imunost in delovanje cepiv...inovativna cepiva – ţelje so velike • v skupino okuţb brez...
TRANSCRIPT
Imunost in delovanje
cepiv A. Ihan
Cepljenje in cepiva
• Cepljenje ali imunizacija je postopek, s katerim v telo
vnesemo cepivo - antigen, ki povzroči nastanek
specifičnega imunskega odziva – nastanek protiteles in
spominskih limfocitov.
• Spominski limfociti preţivijo v telesu več let in omogočajo
hitro re-aktivacijo (1-2 dni) imunskega odziva, ki ustavi
okuţbo ţe v predklinični fazi.
• S cepivi na kontroliran način posnemamo naravno
okužbo – brez njenih patogenih posledic - in izrabimo
naravno zmoţnost človeškega imunskega sistema, ki ob
vdoru tujka v organizem spodbudi imunske celice, da v
tednu ali dveh izdelajo zaščitna.
• Cepljenje • Protitelesni odziv
Zaščitni nivoji protiteles
• Cepivo Zaščitni nivo IgG
• Difterija 0.1 IU/mL11
• Haemophilus influenzae B 0.15 g/mL29
• Hepatitis A 10 mIU/mL30
• Hepatitis B s –Ab 10 mIU/mL31
• Ošpice (rubeola) 120 mIU/mL
• Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 1:8
• Steklina 0.5 IU/mL
• Rubella 10 IU/mL
• Tetanus 0.1 IU/mL
• Rumena mrzlica 0.7 IU/mL
IU – mednarodna enota; mIU – mili-mednarodna enota
TCR
HLADR
Ig G
CD4
CD28
B7
APC
TH B
TH2
TH
TH
TH
BB
B
B
APCCepljenje Bezgavka
CD27+
B
Cepivo – antigenski pripravek +
pomočne snovi
• Adjuvansi povečajo imunski odgovor na dano cepivo. Z dodatkom
adjuvansov lahko zmanjšamo vsebovano koncentracijo antigena, pri
čemer doseţemo enak zaščitni učinek. Kot adjuvanse uporabljajo
aluminijeve spojine (aluminijev hidroksid, aluminijev fosfat in TLRa).
• Konzervansi zmanjšujejo moţnost onesnaţenosti, kar je posebej
pomembno pri pakiranjih več odmerkov cepiv. Za konzervanse
uporabljajo 2-fenoksietanol, tiomersal in druge.
• Stabilizatorji (na primer magnezijev klorid, sladkorji, aminokisline,
albumini, ţelatina ...) ohranjajo učinkovitost cepiva.
• Tenzidi preprečujejo agregacijo (Tween, polisorbat ...)
• Antioksidanti (askorbinska kislina ...).
• Soli za uravnavanje pH (fosfatni pufri ...).
• Voda za injekcije
Konvencionalni adjuvans
napr. kovinski oksidi (Al, Si, Sn, Fe)
-Protitelesni odziv sorazmeren s površino delcev
in z vnetjem, ki ga sprožijo delci
-Adsorbcija antigena, počasno sproščanje, prenos v bezgavke
-naposredna predstavitev limfocitom B na površini folik. dendr. celic
Predvsem protitelesni odziv (zlasti IgG2, IgG4), malo spominskih celic
Racionalno cepivo
TLR adjuvans
Stimulacija antigenske predstavitve celicam CD4,
kompleten imunski odziv, veliko spominskih celic
Ag-specifičen odziv
Pretiran vnetni odziv
Nespecifičen imunski odziv
Avtoimunski odziv
Ag-specifičen odziv Minimalni vnetni odiv
Velik in dolgotrajen spominski odziv
Sestavljanje cepiva – kombinacija antigena in stimulatorjev
TLR
Naravna omejitev cepljenja – infekcijske bolezni
z enkratnim zbolevanjem
• S cepivi na kontroliran način posnemamo okuţbo – brez
njenih patogenih posledic.
• Cepljenje uporabi zmoţnost človeškega imunskega
sistema, ki ob vdoru tujka v organizem spodbudi imunske
celice, da v tednu ali dveh izdelajo protitelesa, ki potem
zamejijo okuţbo.
• Na ţalost je število infekcijskih bolezni z naravnim
pojavom enkratnega zbolevanja in posledične trajne
odpornosti omejeno. Pri mnogih boleznih prva okuţba ne
zaščiti pred ponovnimi, zato pri njih poskusi izdelave
cepiva nimajo dobrih obetov – razen če študije
patogeneze ne odkrijejo uporabnih „podrobnosti“...
Inovativna cepiva – ţelje so velike
• V skupino okuţb brez „naravnega pojava zaščite“ spada
vrsta obremenjujočih bolezni (malarija, resp. viroze,
aids). Zato so ţelje po izdelavi 'inovativnih' cepiv
številne, v zadnjih letih je zares uspelo le proizvajalcem
cepiva proti humanemu virusu papiloma (HPV)
• Odločilna „podrobnost“: HPV ne zna
okuţiti vrhnjih plasti epitelija, ampak
le bazalne celice – do njih potuje
skozi sluz in potovanje se mora
končati pred nastankom protiteles.
• Pri cepljenih ţenskah – s protitelesi
razvitimi pred prvo okuţbo –
potovanje ni mogoče.
Patogenetske „podrobnosti“, ki
pomagajo načrtovati nova cepiva
• Identifikacija raznolikih povzročiteljev pri navidez
enaki klinični okuţbi (antigenski sevi)
• Študij specifičnega imunskega odziva
posameznikov, odpornih na okuţbo; identifikacija
njihovih zaščitnih protiteles in ugotavljanje
antigenov (epitopov), proti katerim so protitelesa
nastala
• Kombiniranje šibko imunogenih antigenov z
adjuvansi (TLR), ki povzročajo dobro imunogenost
TCR
HLADR
Ig G
CD4
CD28
B7
APC
TH B
TH2
TH
TH
TH
BB
B
B
APCCepljenje Bezgavka
CD27+
B
Specifični imunski odziv na Ag
Obsežen vnetni odziv
Nespecifični imunski odziv
Cepivo = antigen + adjuvans
TLR9
CpG DNA
dsRNA
TLR3 TLR7
ssRNA
TLR4 TLR2 TLR6 TLR1 TLR5
Lipoproteini
Lipoarabinomanan
Lipoteihoična k.
Cimosan (kvasovke) LPS Flagelin
CD14
MD2
TLR11
T.gondi
Profilin
Bakterije
Prepoznava mikrobov s TLR
TLR4 TLR2 TLR6 TLR1 TLR5 TLR9
Peptidoglikan
Lipoproteini
Lipoarabinomanan
LPS (Leptospira)
LPS (Porphyromonas)
GPI (T.Cruzi)
Zymosan (kvasovke)
LPS
Lipoteihoična k. Flagelin
CpG DNA dsRNA
CD14
TLR3 TLR7
ssRNA
MD2
TLR11
Virusno prepoznavanje
T.gondi
Profilin
Prepoznava mikrobov s TLR
Konvencionalni adjuvans
napr. kovinski oksidi (Al, Si, Sn, Fe)
-Protitelesni odziv sorazmeren s površino delcev
in z vnetjem, ki ga sprožijo delci
-Adsorbcija antigena, počasno sproščanje, prenos v bezgavke
-naposredna predstavitev limfocitom B na površini folik. dendr. celic
Predvsem protitelesni odziv (zlasti IgG2, IgG4), malo spominskih celic
Racionalno cepivo
TLR adjuvans
Stimulacija antigenske predstavitve celicam CD4,
kompleten imunski odziv, veliko spominskih celic
Ag-specifičen odziv
Pretiran vnetni odziv
Nespecifičen imunski odziv
Avtoimunski odziv
Ag-specifičen odziv Minimalni vnetni odiv
Velik in dolgotrajen spominski odziv
Sestavljanje cepiva – kombinacija antigena in stimulatorjev
TLR
Vakcina A
Imunost tipa A
(antivirusna, mukozna, CD4)
Vakcina B
Vakcina C
Imunost tipa B
(antibakterijska, sistemska)
Imunost tipa C
(antivirusna, CD8; ali
or antitumorska, CD8)
Oblikovanje imunskega odziva s
ciljanjem na ustrezne TLR
Adjuvansi za cepiva
Protitelesni odziv na proteinske
antigene • Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM. Ko se med kroţenjem po telesu
na njihov IgM veţe ustrezen antigen, izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7, ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov. Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami. Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke, ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa – proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv. Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM, spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1. Protitelesa se pojavijo ţe v nekaj dneh od imunizacije (1-3), vendar zaradi apoptoze plazmatk, ki tudi ţivijo le nekaj dni, nivo protiteles hitro upade. Zato protitelesa zunajfolikularnega odziva verjetno nimajo velikega pomena pri učinkovanju cepiva na potek okuţbe.
• Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov, da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle, kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) – folikularni odziv.
• Limfociti B, ki se aktivirajo na FDC, postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoţevanje. Hkrati z razmnoţevanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B. To omogoči razmnoţevanje tistih klonov limfocitov B, ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija), medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo.
• Cepljenje • Protitelesni odziv
• Bakterijski polisaharidni antigeni (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae, S. typhi)
• Po cepljenju difundirajo v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v marginalni coni vranice ali bezgavk. Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni, ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG.
• Pridobivanje afinitete po cepljenju s polisaharidnimi antigeni verjetno nastane zaradi recirkulacije spominskih limfocitov B (IgM+,IgD+.CD27+) v kri in v marginalno cono vranice, kjer poteka določena stopnja hipermutacije in selekcije spominskih limfocitov B.
• Zato so polisaharidna cepiva slabo imunogena pri otrocih, ki imajo še nerazvito vranično marginalno cono (in tudi pri splenektomiziranih ljudeh). Po nastanku plazmatk se slednje preselijo iz marginalne cone v rdečo pulpo vranice in v nekaj tednih odmrejo. Temu ustrezno po nekaj mesecih ugasne protitelesni odziv.
• Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih, ne nastane spominski odziv, zato ponovno cepljenje z enakim polisaharidnim antigenom povzroči ponoven primarni odziv – z enako kinetiko pojavljanja protiteles.
Protitelesni odziv na polisaharidne
antigene
Praktične posebnosti - ţiva
atenuirana cepiva • Ţiva atenuirana cepiva – uporabimo mikroorganizem, katerega
patogenost je oslabljena ( mumps, rdečke, ospiče, tudi tuberkuloza-BCG). Prednost- dober in naraven imunski odziv, dobro cepivo za zdrave ljudi.
• Ker gre za ţive mikrobe, vsebujejo poleg antigenskih molekul tudi molekule, ki se veţejo na makrofagne receptorje PRR (napr virusna RNA). Zlasti cepljenje z ţivimi virusi izredno učinkovito aktivira imunski odziv, zato ni potrebe po adjuvansih.
• Injiciranju sledi razsoj virusa po krvi, ki je podoben drugi fazi naravne virusne okuţbe, ko virus po razmnoţevanju na mestu okuţbe (sluznica) vdre v kri. Z raznosom cepljenega ţivega virusa po telesu pride virus v stik z makrofagi in dendritičnimi celicami, ki prepoznajo virusne delce z receptorji PRR. Ker se to zgodi hkrati v številnih področjih organizma, je imunski odziv na ţivo virusno cepivo zelo močan, zato so tudi nivoji zaščitnih protiteles IgG navadno dovolj veliki, da transudirajo iz krvi tudi v sluz (prebavil, dihal) in preprečujejo naselitev patogena (sterilizacijska imunost). Zaradi razsoja ţivega virusnega cepiva po organizmu tudi mesto injiciranja cepiva ni pomembno – intramuskularno cepljenje je enako učinkovito kot podkoţno.
Praktične posebnosti - mrtva
cepiva • Uporabimo mrtve mikroorganizme, ki smo jih uničili z vročino ali
kemikalijami – v telo vnesemo mrtev organizem, bolj varno cepivo zaradi moţnih okuţb, slabša imunogenost ( influenca, hepatitis A)
• V nasprotju z ţivimi ostanejo na mestu injiciranja, in tudi kratek čas. Zato je mesto aplikacije cepiva važno za učinke. Ker je v koži veliko dendritičnih celic, je pri intradermalnem cepljenju za aktivacijo imunskega odziva potrebno manj antigena (tudi do 10-krat manj) kot pri podkoţnem cepljenju. Slabost intradermalnega cepljenja je, da koţne dendritične celice vzbudijo predvsem celični (Th1) imunski odziv, manj pa nastanek protiteles (Th2 odziv).
• Dendritičnih celic je tudi razmeroma veliko v mišicah, pri čemer njihovo usmerjanje imunskega odziva ni vnaprej določeno v smeri citotoksične (Th1) imunosti. Ker je z ustreznim adjuvansom (alum) imunski odziv pri intramuskularnem cepljenju mogoče zanesljivo usmeriti v nastajanje protiteles, se pri večini mrtvih cepiv uporablja cepljenje v mišico.
• V maščevju je dendritičnih celic malo, zato pri slabo imunogenih cepivih ni priporočljiva podkoţna aplikacija, oziroma je pri manj odzivnih ljudeh priporočljivo s podkoţne aplikacije preiti na mišično (napr pri cepljenju proti hepatitisu B pri dializnih bolnikih ali neodzivnikih na cepljenje).
Mrtva cepiva – zakaj in kdaj
večkratna aplikacija • Mrtva cepiva praviloma zahtevajo večkratno aplikacijo
cepiva za dosego zaščitnih nivojev protiteles. Folikularno dozorevanje protiteles traja 3 – 6 tednov, zato mora biti med ponovitvami primarnega cepljenja vsaj 4 tedne premora, da propadejo folikli, nastali pri prejšnji aplikaciji cepiva.
• S tem doseţemo polne naslednje folikularne cikluse protitelesnega odziva, s tem pa tudi maksimalno razmnoţevanje limfocitov B in visoke titre , ki omogočijo maksimalne nivoje zaščitnih protiteles.
• Afinitetno dozorevanje protitelesnega odziva nato traja nekaj mesecev, zato je potrebno izvajati revakcinacijo (booster) vsaj po preteku 4 mesecev od primarnega cepljenja, če ţelimo s cepivom spodbuditi nastanek dolgotrajnega, visokoafinitetnega in visokozaščitnega protitelesnega odziva.
Mrtva cepiva in kolonizacija
• Mrtva cepiva izzovejo nastanek dovolj velikih
koncentracij protiteles v krvi in medceličnih prostorih, da
je preprečena širitev mikrobov po organizmu in klinična
bolezen praviloma ne nastane. Pač pa mrtva cepiva v
nasprotju z ţivimi navadno ne uspejo izzvati tako velike
koncentracije protiteles, da bi nastale tudi zaščitne
koncentracije IgG v sluzi in preprečile sluznično
kolonizacijo s patogeni. V tem primeru cepljen človek
lahko prenaša okužbo (vektor), čeprav sam ne zboli.
Seveda pa je kljub temu prenašalec v mnogo manjši
stopnji kot bi bil v primeru sistemske okuţbe in bolezni.
Izbor optimalnega odmerka
antigena • Izbor optimalnega odmerka antigena je pomemben zlasti pri
mrtvih cepivih. Večji odmerek praviloma izzove večji odziv (titer), kar je zlasti pomembno pri cepljenju imunokompromitiranih ljudi, npr. dializnih bolnikov pri cepljenju proti hepatitisu B.
• Po drugi strani manjši odmerek proteinskega cepiva poveča tekmovanje in selekcijo med kloni pri folikularnem dozorevanju protiteles, posledica je nastanek bolj afinitetnih in odzivnih klonov (t.j. bolj imunogenih) pri manjših dozah cepiva. Tudi posamezni adjuvansi različno vplivajo na dozorevanje protiteles, zaenkrat pa o tem še ni dovolj sistematiziranega znanja, da bi to učinkovito sluţilo jasnim napotilom pri načrtovanju cepiv.
• Med adjuvansi še vedno ohranjajo trdno pozicijo aluminijeve soli, ker stimulirajo nastanek protitelesnega odziva; po eni strani zaradi absorbcije antigena in njegove koncentracije na mestu cepljenja; po drugi strani aluminij vpliva na makrofage v smislu spodujanja Th2 imunskega odziva.
Glikokonjugirana cepiva
• Cepiva proti sladkornim antigenom (napr. Haemophilus influenzae) so slabo imunogena in ne ustvarijo spominskega odziva. Zato jih veţemo na protein-toksoid, kar aktivira delovanje specifičnih spominskih limfocitov T.
• Pri glikokonjugiranih cepivih se zaradi slabše zmoţnosti izzvanja spominskega odziva posebej kaţe pomen ustreznega časa cepljenja in revakcinacije. Prezgodnje cepljenje (napr. otrok pred 1 letom) lahko zaradi nezrelosti imunskega sistema znatno zmanjša proces folikularnega zorenja in produkcije spominskih limfocitov. Po drugi strani je boljše revakcinirati ţe v enem letu po primarnem cepljenju kot kasneje, ker imunski spomin pri teh cepivih ni tako trdno vzpostavljen, zato lahko kasna revakcinacija (npr. po 3 letih) ne deluje več kot »booster« ampak kot ponovno primarno cepljenje.
Izboljšanje sedanjih cepiv
varnost (nadomestitev cepiva za oslovski kašelj s
proteinskim cepivom)
• udobnost (cepivo proti gripi v obliki nosnega
spreja)
• učinkovitost in imunogenost (gripa, TBC, kolera,
steklina)
• kombinirane vakcine (mnogovalentne)
• rekombinantne vakcine za hitro ukrepanje
(gripa)
Klasična in inovativna cepiva
• Klasična cepiva so uspešna le proti okuţbam, pri katerih je ţe naravno opaţen pojav, da enkrat prebolela bolezen človeka zaščiti pred ponovitvami iste bolezni. Vsa obvezna cepiva spadajo v to skupino. S takim cepivom samo izkoristimo naravno zmoţnost človeškega imunskega sistema, da ob vdoru mikrobov v tkivo imunske celice v tednu ali dveh izdelajo posebne »bojne« molekule – protitelesa, ki potem uničijo tujke.
• Inovativna cepiva - s posebno sestavo ali aplikacijo omogočajo nastanek zaščitne imunosti tudi v primeru takih okuţb, ki v naravi sicer pri enkrat ţe okuţenem človeku ne povzročijo klasičen nastanek varovalne imunosti, ki bi ga zaščitila pred ponovno okuţbo.
Cepiva - ţelje
• Aids, borelioza, gastritis (H. pylori),
tumorska cepiva, malarija, avtoimunske
bolezni, karies
TLR in razvoj cepiv - oblikovanje rekombinantnih
antigenov, povezanih s PAMP (ligandi TLR)
Antigen PAMP
PAMP (TLR ligand):
•Cilja na APC
•internalizacija
•Indukcija kostimulacije
Antigen:
•T- in B- epitopi
•Spec. imunost
•Spec. imunski spomin
• Stimulacija TLR je bistvena za indukcijo specifične
imunosti, zlasti preko limfocitov T
• Cepiva, ki ciljajo TLR lahko izzovejo imunost brez
uporabe provnetnih in toksičnih adjuvansov
iGEM 2008 – konstruiranje cepiva
proti H. pylori (rak ţelodca)
HPV in cepljenje
Imunski odziv na
cepivo
anti HPV L1 protitelesa
preprečijo okuţbo
Aktivacija spominskih
limfocitov B s citokini, ki
jih izločajo Th po
aktivaciji APC prek
TLR4
.• .
• .• . ••
••
.
.• •
• •. ••
• •
••
•
•• • •
Spremembe ploščatega epitelija cervikalne
sluznice zaradi okuţbe s HPV
t
Normalna
sluznica
HPV okužba/
CIN* 1
CIN 2 / CIN 3 /
Rak cerviksa
*CIN = cervikalna intraepitelijska neoplazija
AS04 in protitelesa – klinična študija
• V5 epitop ciljajo HPV-16 nevtralizirajoča protitelesa
• J4 epitop ciljajo HPV-18 nevtralizirajoča protitelesa
0 8 16 24 32 40 48
0
100
200
300
400
1000
0 8 16 24 32 40 48
0
100
200
300
400
1000
**
**
**
**
**
**
**
****** ** **
anti-V5 HPV-16 anti-J4 HPV-18
Al(OH)3
AS04
Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937–49
cepljenje cepljenje
Čas(meseci)
* Wilcoxonov test (p <0.05)
GM
T t
iter
pro
tite
les
0
4000
8000
12000
16000 HPV16
0
1000
2000
3000 HPV18
=Al(OH)3
=AS04
Median
Median
Q3
Q1
Q3
Q1
3.6 x*
2.2 x
AS04 proti Al(OH) : spominski limfociti B
Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937–49
AS04 poveča frekvenco specifičnih spominskih celic B
* (p<0.05, Wilcoxonov test)
Fre
kven
ca s
pecif
ičn
ih s
po
min
skih
celic B
3
pre Day 60 Day 210 pre Day 60 Day 210
vaccination vaccination
Cepljenje v Sloveniji • Zgodovina cepljenja v Sloveniji je ţe zelo
dolga, prvo cepljenje so uvedli ţe
davnega leta 1800
• V Sloveniji področje cepljenja ureja Zakon
o nalezljivih boleznih, Pravilnik o
cepljenju, zaščiti z zdravili in varstvu pred
vnosom in razširjanjem nalezljivih bolezni
ter Program imuno in kemoprofilakse za
tekoče leto
• Predlog letnega programa za cepljenje
pripravi Inštitut za Varovanje Zdravja
Republike Slovenije
Obvezno cepljenje v Sloveniji • Nalezljive bolezni, proti katerim se obvezno cepijo predšolski in šolski otroci
v Sloveniji:
– Davica
– Tetanus
– Oslovski kašelj
– Otroška paraliza
– Okuţbe, povzročene z bakterijo Haemophilus Influenzae B
– Ošpice
– Mumps
– Rdečke
– Hepatitis B
• Krije obvezno zdravstveno zavarovanje
• Novost je obnovitveni odmerek cepiva proti davici, tetanusu in oslovskemu
kašlju, katerega bodo otroci dobili pri 8.letu starosti
Prostovoljno samoplačniško
cepljenje v Sloveniji • V Sloveniji se je moţno cepiti tudi proti:
– Rotavirusnim okuţbam,
– Meningokoknemu meningitisu,
– Noricam,
– Pnevmokoknim okuţbam,
– Tuberkulozi,
– Hepatitisu A,
– Rumeni mrzlici,
– Okuţbi z respiratornim sincicijskim virusom,
– Tifusu in
– Raku materničnega vratu.
• Stroški teh cepljenj se v skladu z indikacijami krijejo iz sredstev
obveznega zdravstvenega zavarovanja ozirom so cepljenja
samoplačniška.
Cepljenja za popotnike
RUMENA MRZLICA OBVEZNO CEPLJENJE NA ENDEMSKIH OBMOČJIH
Cepljenje je obvezno za vse potnike, ki potujejo na endemska območja.
Nekatere drţave, v katerih je prisoten komar, ki prenaša virus rumene
mrzlice, ni pa obolenj, zahtevajo cepljenje proti rumeni mrzlice tudi za vse
potnike, ki prihajajo iz endemskih območij, ker se bojijo vnosa obolenja v
drţavo. Cepivo proti rumeni mrzlici je ţivo, oslabljeno, za zaščito je
potrebna ena doza cepiva vsaj 14 dni pred potovanjem. Potrdilo o
opravljenem cepljenju začne veljati 10 dan. Zaščita po cepljenju traja 10 let.
Endemska območja za rumeno mrzlico:
• AFRIKA: Angola, Benin, Burundi, Burkina Fasso, Centralna Afriška
republika, Čad, Kongo, Slonokoščena obala, Demokratska republika Kongo,
Ekvatorialna Gvineja, Etiopija, Gabon, Gambija, Gana, Gvineja, Gvineja-
Bissaua, Kamerun, Kapverdski otoki, Kenija, Liberija, Mali, Mavretanija,
Nigerija, Niger, Ruanda, Sao Tome in Principe, Senegal, Sierra Leone,
Somalija, Sudan, Togo, Uganda, Tanzanija.
• JUŢNA IN SREDNJA AMERIKA: Bolivija, Brazilija, Francoska Gvajana,
Gvajana, Kolumbija, Ekvador, Panama, Peru, Surinam, Trinidad in Tobago,
Venezuela.
Cepljenje po presaditvi KMC
• Po presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC), tako avtologni kot alogenični, pride v 1. letu do naglega padca koncentracije zaščitnih protiteles (30-70%)
• Kasneje se padec še nadaljuje, še posebej izrazito pri bolnikih s kronično reakcijo presadka proti gostitelju (kGVHD).
• Zato je potrebno po smernicah EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), vse bolnike po presaditvi ponovno cepiti.
• Protitelesa nastanejo iz presajenih krvotvornih matičnih celic
Smernice EBMT 2009
• Enaka shema za vse po presaditvi ne glede na to, ali
gre za avtologno ali alogenično PKMC.
Cepljenje proti pnevmokokom
• Pnevmokoki so pomembni povzročitelji okuţb po PKMC, tudi smrtnih. 20 % okuţb nastane v prvem letu po PKMC. Stare smernice so priporočale cepljenje s 23-valentnim polisaharidnim cepivom, ki pa je bilo le malo učinkovito. Bistveno boljši odziv so potrdili v študiji z zgodnjim cepljenjem s konjugiranim 7-valentnim cepivom.7 Nove smernice zato priporočajo cepljenje s konjugiranim cepivom s čim več serotipi, in sicer prvi odmerek cepiva 3 do 6 mesecev po presaditvi, zatem pa še 2 odmerka z istim cepivom v dvomesečnih intervalih. Pri bolnikih, ki niso imunsko oslabljeni (avtologna PKMC ali so ţe brez imunosupresivnega zdravlje nja), je priporočen 12 mesecev po PKMC poţivitveni odmerek s polisaharidnim cepivom, ki ima širši spekter. Pri bolnikih, ki so še na imunosupresivnem zdravljenju, pa se priporoča poţivitveni odmerek s konju-giranim cepivom. Poleg tega je pri bolnikih s kronično reakcijo presadka proti gostitelju ali z nizko koncentracijo IgG na mestu profilaksa s penicilinom.
Cepljenje proti hemofilusu influence b
(Hib)
• Hemofilus influence lahko povzroča resne okuţbe po PKMC. Praviloma povzroča teţke invazivne okuţbe le kapsularni serotip b, proti kateremu obstaja učinkovito konjugirano cepivo. Bolnike cepimo 6 do 12 mesecev po presaditvi, poţivitveni odmerek prejmejo enkrat letno, in sicer dve leti zapored.
• Pri bolnikih s kGVHD je smiselna dodatna antibiotična profilaksa z rifampicinom, prav tako tudi pri bolnikih po PKMC, ki so bili v stiku z bolnikom s to invazivno okuţbo.
Cepljenje proti tetanusu,
davici in oslovskemu kašlju
• Zaradi občasnih ponovnih epidemij davice v svetu in pogostih, sicer klinično neprepoznanih okuţb s povzročiteljem Bordetello pertussis je smiselno bolnike zaščititi s kombiniranim acelularnim cepivom proti tetanusu, davici in oslovskemu kašlju. Bolnike začnemo cepiti 6 do 12 mesecev po presaditvi. Za osnovno cepljenje so potrebni trije odmerki. Ker so se kombinirana acelularna cepiva, namenjena cepljenju večjih otrok in odraslih, pri bolnikih po PKMC izkazala kot slabo imunogena, se za osnovno cepljenje priporoča cepivo, ki je sicer namenjeno dojenčkom. Cepivo za odrasle se priporoča kasneje za poţivitvene odmerke
Cepljenje proti meningokoku
• Meningokoki le redko povzročijo okuţbe
pri bolnikih po presaditvi. Bolnike
zaščitimo tako kot veljajo epidemiološka
priporočila za splošno populacijo. Cepimo
jih v obdobju 6 do 12 mesecev po
resaditvi. Ponovno cepljenje ni potrebno.
Cepljenje proti hepatitisu B
• Priporočeno je cepljenje bolnikov, ki so
nosilci antigena HBs ali imajo prisotna
protitelesa anti-HBc. Za ostale veljajo
enaka priporočila kot za splošno
populacijo. Bolnike cepimo 6 do 12
mesecev po presaditvi. Za osnovno
cepljenje so potrebni trije odmerki.
Cepljenje proti otroški paralizi
• Bolnike cepimo z mrtvim cepivom (IPV) 6
do 12 mesecev po presaditvi. Za osnovno
cepljenje so potrebni trije odmerki. Bolniki
ne smejo v nobenem primeru prejeti
ţivega cepiva. Prav tako ne smejo biti z
ţivim cepivom cepljeni oţji druţinski člani!
Cepljenje proti hemofilusu
influence b (Hib)
• Hemofilus influence lahko povzroča resne
okuţbe po PKMC. Praviloma povzroča
teţke invazivne okuţbe le kapsularni
serotip b, proti kateremu obstaja
učinkovito konjugirano cepivo. Bolnike
cepimo 6 do 12 mesecev po presaditvi,
poţivitveni odmerek prejmejo enkrat let
Cepljenje proti gripi
• Bolnike po presaditvi cepimo z inaktiviranim
cepivom proti gripi 4 do 6 mesecev po
presaditvi, v primeru epidemiološke indikacije pa
še prej. Prav tako je priporočljivo cepljenje
bolnikov, ki se na PKMC pripravljajo.Bolniki, ki
niso bili cepljeni, prejmejo dva odmerka v
enomesečnem presledku, kar velja tudi za
otroke do 9. leta starosti. Potrebno je vsakoletno
cepljenje. Uporabljamo samo mrtva cepiva!
Cepljenje proti ošpicam, rdečkam
in mumpsu
• Ker je cepivo proti ošpicam, rdečkam in mumpsu
ţivo oslabljeno, cepljenje ni dovoljeno pri vseh
bolnikih v okviru dveh let po presaditvi in pri
tistih, ki imajo aktivno kGVHD ali prejemajo
imunosupresivna zdravila. Cepimo lahko več kot
dve leti po presaditvi in še to le bolnike, ki nimajo
aktivne kGVHD in ne prejemajo
imunosupresivnih zdravil. Potrebna sta dva
odmerka.
Ostala cepljenja
• Za druga Za druga cepljenja, kot so na primer cepljenje proti
hepatisu A, humanemu papiloma virusu, klopnemu meningoenecefalitisu in steklini, ni zanesljivih podatkov o učinkovitosti in tudi optimalnem času cepljenja pri bolnikih po PKMC. Kontraindicirana pa so na splošno vsa cepljenja z ţivimi cepivi, poleg BCG in oralnega (ţivega) cepiva proti poliomielitisu tudi cepivo proti koleri, tifusu in rotavirusu. Za cepljenje proti noricam z ţivim cepivom (Varivax) velja enako kot za cepljenje proti ošpicam, rdečkam in mumpsu. Cepljenje z ţivim cepivom proti herpesu zostru (Zostavax) pa ni dovoljeno, ker ima to cepivo bistveno višji virusni titer. Cepljenje proti rumeni mrzlici prihaja v poštev le pri bolnikih, ki ţivijo v endemskih področjih ali morajo tja potovati, vendar le v primeru, če sta od PKMC pretekli več kot 2 leti, so brez kGVHD in ne prejemajo nobenih imunosupresivnih zdravil.
Endemsko območje za rumeno mrzlico -
Afrika
Hepatitis A - priporočeno •
Tveganje za infekcijo je pri vseh potnikih, ki bolezni še niso preboleli
in potujejo na območja z nizkim higienskim standardom. Cepljenje
se tako priporoča za vse potnike razen za tiste, ki potujejo v
zahodno Evropo, ZDA in Kanado.
Cepi se z dvemi dozami cepiva v razmaku 6-12 mesecev. Prvo
cepljenje moramo opraviti vsaj 14 dni pred potovanjem, da se
zaščita pravočasno pojavi. Po drugem cepljenju zaščita traja vsaj 20
let. Lahko se cepimo tudi s kombiniranim cepivom (hepatitis A in
hepatitis B).
Tifus, kolera - priporočeno
• TIFUS
Nevarnost okuţbe je največja v nekaterih predelih severne in
zahodne Afrike, juţne Azije in v Peruju. Cepljenje se priporoča
predvsem potnikom, ki bodo potovali v ruralne predele, izven
glavnih turističnih poti, kjer je moţnost vzdrţevanja higienskega
standarda manjša. Obstajata dve vrsti cepiva: oralno ţivo cepivo v
obliki kapsul, ki jih popotnik jemlje vsak drugi dan 3 ali 4 odmerke,
ter polisaharidno cepivo v obliki injekcije . Potrebna je ena doza
cepiva vsaj 14 dni pred potovanjem. V kolikor ţelimo imunost
vzdrţevati so potrebne poţivitvene doze vsake 3 leta.
• KOLERA
Številne drţave Afrike in Azije se še vedno spopadajo s kolero, v
manjši meri tudi nekatere drţave centralne in juţne Amerike. Zaradi
majhne učinkovitosti cepiva cepljenja potnikom ne priporočamo. Bolj
kot cepljenje so pri preprečevanju kolere pomembni higienski ukrepi.
Steklina, KME, Gripa - priporočeno
• STEKLINA
Obolenje se pojavlja povsod po svetu, z izjemo Avstralije in
Antarktike. Okuţba se prenaša preko ugrizov psov, ponekod tudi
netopirjev. Cepljenje priporočamo predvsem potnikov, ki potujejo za
daljše obdobje v predele, kjer nimajo na voljo sodobnih cepiv proti
steklini. Cepi se s tremi odmerki v razmaku treh tednov.
• KLOPNI MENINGOENCEFALITIS
Cepljenje priporočamo potnikov, ki potujejo v vzhodno Evropo in
Skandinavijo, kjer so okuţeni klopi. Cepi se s tremi dozami cepiva,
za primerno zaščito moramo pred potovanjem prejeti vsaj 2 dozi.
• GRIPA
Epidemije gripe se pojavljajo na severni polobli pozimi in spomladi, v
tropskih predelih pa predvsem med aprilom in septembrom.
Cepljenje proti gripi pred potovanjem priporočamo predvsem
starejšim potnikom, ter potnikom s kroničnimi obolenji srca, pljuč ter
presnovnimi obolenji.
Malarija • Malarija je najpogostejša tropska bolezen. Infekcijo prenašajo komarji s piki,
cepiva proti malariji ni. V predelih podsaharske Afrike, na Haitiju, v
Dominikanski republiki, v področju Amazonke, ter jugovzhodne Azije in
Oceanije je najpogostejši povzročitelj P. falciparum, ki povzroča malarijo
tropiko, ki je nevarna in pogosto smrtna bolezen.
V Indiji, severni Afriki, Srednjem vzhodu ter Latinski Ameriki je najpogostejši
povzročitelj P. vivax, P. ovale pa se pojavlja izključno v zahodni Afriki. Oba
povzročata manj nevarne oblike malarije.
• individualna zaščita pred piki komarjev (primerna oblačila, uporaba
različnih krem, lotionov, sprejev s katerimi se namaţemo po odkritih delih
koţe in impregniramo oblačila);
• kemoprofilaksa (uporaba zdravil-antimalarikov, glede na vrsto in
občutljivost povzročiteljev). Pri jemanju antimalarikov je zelo pomembno, da
natančno upoštevamo navodila glede sheme in trajanja jemanja.
• Nobeno sredstvo ne daje popolne zaščite, zato je potrebno ob prvih znakih
malarije poiskati takojšno zdravniško pomoč. Pravočasna potrditev in
zdravljenje pomembno vplivata na končni izid obolenja. Zelo pomembno je,
da v primeru pojava vročinskega obolenja, ki se pojavi v času vrnitve s
potovanja, lečečega zdravnika opozorimo na moţnost okuţbe z malarijo.
Endemska območja malarije
Cepljenje zmanjša obolevnost! Smrtnost pa je
odvisna od kvalitete zdravljenja!
Vir: Thomas McKeown, The Modern Rise of Population (Academic Press, San
Francisco, 1976), pp. 93, 96.
Smrtnost zaradi ošpic pri otrocih pod 15 let, Anglija in Wales, 1850-1970
Death rate for Tuberculosis, 1860-1960, United States, Source: US Bureau of the Census, Historical Statistics
of the United States; Colonial Times to 1970 (Washington, D.C: Government Printing Office, 1975), Part 1
pp58,63. Note: Data between 1860 and 1900 for Massachusetts only.