imunidade e inflamaÇÃo noÇÕes bÁsicas sérgio henrique loss
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IMUNIDADE E INFLAMAÇÃO
NOÇÕES BÁSICAS
Sérgio Henrique Loss
O Sistema Imunológico
• O estudo da imunologia começou com a observação de que quem se recuperava de uma infecção ficava imune a essa infecção para a vida– Edward Jenner (1796)
• Descoberta da imunidade
– Cock• Descoberta dos microorganismos
– Louis Pasteur (década de 1880)• Perda de virulência permite que as vacinas funcionem
– Behring & Kitasato• Imunidade transferida por substâncias do soro a que chamaram
anticorpos
História e impacto da imunologia na saúde humana
200 yearsafter Jenner
WHO announcesmallpox eradicated
1965 1970 1975 1980
Countries withmore than onesmallpox case
per month
30
15
0
1700 19001800 2000
Jenner Vaccination
1600
JansenMicroscope
Müller Bacteria
Koch’sPostulatesMetchnikoff
Phagocytosis
WrightAntisera
Kohler & MilsteinMonoclonal Abs
1955
MillerT cells
Anatomia geral do sistema
imune
Tecido linfóide no intestino
Características da resposta Imunológica
• Capacidade de reconhecimento muito abrangente– Capacidade de reconhecer mais de 1,000,000,000 de
estruturas• Resposta muito destrutiva
– O S.I. desenvolveu formas de distinguir o próprio do estranho
– Resposta específica• antígenos (agente capaz de desencadear uma resposta
imunológica)• Sítios para ligação de anticorpos (epítopes)• Haptenos
– Moléculas demasiado pequenas para serem bons antígenos– Podem ser bons antígenos se ligados a uma molécula transportadora– Penicilina e outras drogas podem comportar-se como haptenos
Características da resposta Imunológica
bacteria
+Anti-bacterialAntibodies
Opsonization
Efficientphagocytosis
Inefficientphagocytosis
OPSONIZATION AND PHAGOCYTOSIS
FcR
Características da resposta Imunológica
– Características de antígenos capazes de provocar uma resposta imunológica forte
• Estranhos ao organismo• Grandes• Compostos de proteínas, açucares, lipídios ou ácidos
nucléicos• Organismos vivos dão respostas mais fortes que
organismos mortos• Com múltiplos epítopes• Estruturas da superfície celular
Características da resposta Imunológica
• Memória– Na 2ª exposição e posteriores a resposta é mais intensa e
rápida
• Resposta auto-limitada– A resposta pára com a eliminação do agente causador– As células imunológicas ficam num estado de
“alerta/dormente”– A resposta imunológica tem mecanismos de “feedback”
activo
Características da resposta Imunológica
Características da resposta Imunológica
• Resposta auto-limitada– A resposta pára com a eliminação do agente
causador– As células imunológicas ficam num estado de
“alerta / dormente”– A resposta imunológica tem mecanismos de
“feedback” ativo
Ativação do sistema imune
• Rápida / Fugaz– Liberação de histamina por mastócitos– Aumento da permeabilidade vascular– Curta duração
• Tardia / Duradoura– Aumento de fluxo e aporte de leucócitos para
a área lesada– Envolvimento de PGI2 e NO em resposta a
citocinas (FNT, interferons e interleucinas)
Ativação tardia
• TNF• IFN• IL• Quimoquinas• Prostaglandinas• Leucotrienos• Complemento• Cininas
Resposta inflamatória
• Ac -linolênico (C18:3 n-3)• Ac eicosapentaenóico (C20:5 n-3)• Ac docosahexaenóico (C22:6 n-3)
Ácidos graxos de cadeia longa -3
Ácidos graxos de cadeia longa -6
• Ac araquidônico (C20:4 n-6)• Ac linoléico (C18:2 n-6)
Lipídios e resposta inflamatória
AA EPA
ciclooxigenase
PGH2 PGH3
PGI2 PGE2 TXA2 TXA3 PGE3 PGI3
lipooxigenase
5 HPETE 5 HPETELT-sintetase
LTs - 4 LTs - 5
Lipídios e resposta inflamatória
Membrana celular• PUFAs alteram
• fluidez• permeabilidade
• PUFAs -3 geram• PGs série 3• LTs série 5
Cells of the Immune System
Pluripotenthaemopoietic
stem cell
Lymphocyte Adaptive immunity
MacrophageMonocyte
NeutrophilPMN
Eosinophil
Basophil
Mast cell
Phagocytosis Ag presentation
PhagocyticAnti-bacterial
Anti-parasiteimmunity
?Protection ofmucosal surfaces?
Protection ofmucosal surfaces
Commonlymphoidprogenitor
Myeloidprogenitor
Tipos de leucócitos
• Monócitos– Defesa através da fagocitose– Produção de citocinas
• IFN• FNT• IL-1• IL-6• IL-12• Quimoquinas• Etc.
• Linfócitos– Células B
• Imunidade humoral
– Células T• Imunidade celular• Formados por sub-populações estimulados por
diferentes antígenos• Diferentes linfócitos proporcionam diferentes
respostas
Tipos de leucócitos
• Linfócitos– Sub-população CD8
• Estimulado por invasores intracelulares• Infecções virais
– Sub-população CD4• Estimulado por invasores extracelulares• Infecções bacterianas
– Secreção de citocinas• Ativam / atraem outros leucócitos• Agem em linfócitos B estimulando a síntese de anticorpos
específicos
Tipos de leucócitos
O Sistema Imune Adaptativo
• Possui dois sistemas:– 1. O Sistema Imune Humoral - É formado
pelos Linfócitos B, originados na Medula Óssea, e que atuam através da síntese e secreção dos ANTICORPOS.
– 2. O Sistema Imune Celular - É formado pelos Linfócitos T, originados do Timo, e que atuam diretamente no microrganismo ou pela secreção de CITOCINAS.
• Humoral– Transferível por anticorpos (linfócitos B)
• Complemento• Fagocitose
• Celular– Transferível por células (linfócitos T)
• Citotoxidade e inflamação• Efeitos regulatórios
O Sistema Imune Adaptativo
Activate B cellsand macrophagesT HELPER CELLS
Th
Kill virus-infected cells
CYTOTOXIC TLYMPHOCYTES
CTL
Produce antibodiesPLASMA CELLS
PC
T B
T CELLS B CELLSCLP
Commonlymphoidprecursor
Subtipos de linfócitos
Linfócito citotóxico
Linfócito citotóxico
Linfócito T supressor
Tipos de leucócitos
• Macrófagos – Fagocitose– Ativação de mecanismos bactericidas– Exposição de antígenos
• Células dentríticas– Captura antígenos em sítios periféricos– Apresentação de antígenos nos nódulos linfáticos
• Macrófagos– Fagocitose– Ativação de mecanismos bactericidas
• Eosinófilos– Eliminação de parasitas recobertos de
anticorpos– Participação de processos imuno-alérgicos
• Mastócitos– Liberação de grânulos contendo substâncias
vasoativas
• Basófilos– desconhecido
Tipos de leucócitos
De Desnutrição à Imunossupressão
Desnutrição e imunossupressão
• Disfunção da imunidade celular
• Diminuição da cicatrização
• Portas de entrada cutâneas
• Infecções nosocomiais
• Internações mais longas e complexas
• Atrofia de diferentes tecidos linfóides– GALT– BALT– MALT
• Redução em sub-população leucocitária– CD4– CD8
Desnutrição e imunossupressão
• Menor afinidade de anticorpos• Menor produção de anticorpos• Preservação de fagocitose, mas sem
eliminação de microorganismos fagocitados
• Deficiência de folato• Deficiência de anti-oxidantes
– Vit C– Vit E
Desnutrição e imunossupressão
↓ nutrientes
Má absorção
Alterações metabólicas
InadequadaIngestão
Perda de peso
↓ de crescimento
↓ imunidade
Lesão de mucosas
Infecção
Desnutrição e imunossupressão
Desnutrição
Má nutrição Má imunidade
Deficiências específicas
• Aminoácidos isolados– Redução da imunidade humoral
• Triptofano• Metionina• Cistina• Valina• Treonina• Tirosina• fenilalanina
• Deficiência de Vit A e B6– ↓ resposta a antígenos e mitógenos– ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea
tardia
• Deficiência de Vit B12– ↓ proliferação– ↓ fagocitose– ↓ bactericida de polimorfosnucleares
Deficiências específicas
Deficiências específicas
• Redução de ácido fólico– ↓ proliferação– ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea tardia
• Redução de ferro– ↓ imunidade específica– ↓ IgA– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade tardia– ↓ fagocitose de PMN– ↓ resposta inflamatória
Deficiências específicas
• Redução de zinco– ↓ imunidade específica– Atrofia de timo– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade
tardia– ↓ fagocitose de PMN– ↓ função de monócitos
Deficiências específicas
• Redução de tiamina– ↓ imunidade específica– ↓ proliferação– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade
tardia
• Redução de Vit C– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade
tardia
Nutrientes com potenciais ações imunomoduladoras
• Glutamina
• Arginina
• Nucleotídeos
• Ômega-3
• Taurina
• Cisteína
• Ornitina
Glutamina
• AA mais abundante no organismo
• Primariamente sintetizado no músculo esquelético e pulmões
• Contribui para a manutenção do equilíbrio ácido-básico
• Combustível energético para leucócitos e enterócitos
• Precursor da síntese de nucleotídeos
• Precursor da síntese de glutationa (anti-oxidante)
• Eficiente transporte sistêmico de carbono e nitrogênio
• Fator inibitório na degradação protéica
• Dose 0,4 g/Kg/dia
Glutamina
Arginina
• Estimula a síntese de GH
• Estimula a liberação de insulina
• Precursor da síntese de NO
• Proporciona retenção nitrogenada
• Participa da síntese de poliaminas
• Transcrição do DNA
• Translação do RNA
Arginina
massa do timo
• Melhor cicatrização
• Melhora dos testes imunológicos
• Dose ~ 5% VET
Arginina
arginina citrulina
NOS-1 NOS-2
iNOS
NOS-3
nNOS
NO
NEUROTRANSMISSOR
eNOS
NO
VASODILATAÇÃO
NO
BACTERICIDA
Arginina
cNOS
iNOS
eNOS
SEPSE
cNOS eNOSiNOS
Arginina
VASODILATAÇÃO DESTRUIÇÃO CELULAR
CRESCIMENTO
Nucleotídeos
• Unidades estruturais para a síntese de DNA,
RNA, ATP e AMPc
• Unidades estruturais para a síntese de NAD,
NADP, FAD
• Sua oferta síntese “de novo”, poupando
etapas metabólicas e precursores
• Dose ??
Ômega-3
• Ácido graxo essencial
• Participa da preservação estrutural e funcional das membranas celulares
• Gera eicosanóides menos potentes (modulação da resposta inflamatória)
• Dose -3 / -6 de 1:2 a 1:4
Taurina
• Pode ser condicionalmente essencial– Intenso catabolismo– Perda de função renal
• Melhora o desempenho cardíaco
• Neutralização de radicais livres do oxigênio
Cisteína
• Precursor da síntese de glutationa, proporcionando efeito anti-oxidante
• Sua suplementação livre parenteral não é recomendada (nem em excesso) pois gera metabólitos tóxicos
Outros nutrientes relacionados a imunidade
• Fibras alimentares– Solúveis– insolúveis
• Prebióticos– FOS– Inulina
• Nutracêuticos
Aplicabilidade Clínica
Pacientes em risco
Pacientes em risco
Imunonutrição – ensaios clínicos
• Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade
– Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition 7:193, 19917:193, 1991
– Bower RH et al. Early enteral administration of a formula Bower RH et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 23:436, 1995trial. Crit Care Med 23:436, 1995
– Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994
Imunonutrição – ensaios clínicos
• Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade
– Kudsk K et al. A randomized trial of isonitrogenous Kudsk K et al. A randomized trial of isonitrogenous enteral diets after severe trauma: an immune-enteral diets after severe trauma: an immune-enhancing diet reduces septic complications. Ann enhancing diet reduces septic complications. Ann Surg 224:531, 1996Surg 224:531, 1996
– Daly JM et al. Enteral nutrition during multimodality Daly JM et al. Enteral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann Surg 221:327, 1995Surg 221:327, 1995
Imunonutrição – problemas com estudos
• Ausência de grandes estudos com o uso isolado de “imunoestimulantes”
• Estudos com pequeno número de pacientes
• Estudos não randomizados
• Estudos que comparam grupos que não receberam oferta isonitrogenada e/ou isocalórica
Imunonutrição – novos estudos
• Correlação com melhor cicatrização– Níveis mais elevados de hidroxiprolina– Significante redução nas complicações de
suturas
Farreras N, et al. Effect of early postoperative enteral immunonutrition on wound healing in
patients undergoing surgery for gastric cancerClinical Nutrition 2005 24:55-65
Imunonutrição – novos estudos
• Estudo prospectivo randomizado, cego, controlado, bicêntrico
• Dieta do estudo: hiperprotéica rica em fibras + glutamina + arginina + W-3 + anti-oxidantes
• Dieta controle: standard• Não se notou diferenças entre os grupos
Kieft H, et al. Clinical outcome of immunonutritionin a heterogeneous intensive care population
Intensive Care Med 2005 31:524-532
Imunonutrição
• META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS– Heyland DK. Nutritional support in the critically ill
patient: a critical review of the evidence. Critical Care Clinics 14:423, 1998
• Sem evidência para uso rotineiro
– Beale RJ et al. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Crit Care Med 27:2799, 1999
• Redução de morbidades, especialmente em pac. Cirúrgicos (↓ $)
• Sem redução em mortalidade
Imunonutrição
• META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS– Heyland DK et al. Should immunonutrition
become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001 286:944-953
• Redução de morbidades sem redução em mortalidade
– Sacks GS et al. Controversy of immunotrition for surgical critical-illness patients. Current Opin Crit Care 2003 9:300-305
• Redução de morbidades sem redução em mortalidade• Benefícios somente evidente se alimentação pré-op
Imunonutrição
Redução de morbidades sem
significativa redução na mortalidade
Imunonutrição
• Resolução da 26 conferência ASPEN em fevereiro 2002, San Diego, Califórnia, EUA:– Trauma com índice de escore de gravidade 18– Trauma abdominal com escore 20
Proceedings from summit on immune-enhancingenteral therapy. JPEN 2001 25:S1-S63
Imunonutrição
....e se alimentássemos antes do insulto???
....imunonutrição é tudoa mesma coisa???
....efeitos da imunonutriçãoindependem da via???
....imunonutrição é segura???
Imunonutrição – pré-operatório
Imunonutrição – pré-operatório
• Dieta oferecida por 5 dias antes da cirurgia
(neoplasia TGI alto)
• Dieta mantida por 10 dias no pós-operatório
(início precoce)
• Dieta: arginina, nucleotídeos e W-3
• Redução da incidência de infecção no pós-op
• Redução nos custos da hospitalização
Heslin MJ, Brennan MF.Heslin MJ, Brennan MF. Advances inAdvances inperioperative nutrition: cancer.perioperative nutrition: cancer. World J SurgWorld J Surg24:1977, 200024:1977, 2000
Imunonutrição – pré-operatório
• Avaliação da adição de arginina, glutamina, W-3 e nucleotídeos e impacto no estado imunológico
• Sem evidências de melhorar desfecho
Imunonutrição – pré-operatório
Imunonutrição – pré-operatório
• Estudo prospectivo e aleatório envolvendo 49 pacientes divididos em 3 grupos– Alimentação no pós-op– Alimentação pré e pós-op sem arginina– Anterior com arginina
• Nutrição pré-op: 9 dias
• Não houve alteração no estado nutricional, imunológico ou desfecho
Imunonutrição – pré-operatório
• 200 pacientes com CA cólon divididos em 4 grupos– 50 pac com arginina e W-3 pré-op por 5 dias
e também no pós-op– 50 pac conforme acima, exceto pós-op– 50 pac controles (pré-op)– 50 pac convencionais
• Grupo 1 com melhor teste cutâneo, menos IL-6 e melhor perfusão intestinal
Imunonutrição – pré-operatório
Imunonutrição – pré-operatório
• 40 pacientes divididos em 2 grupos– Controle: dieta padrão– Estudo: dieta com glutamina, arginina e W-3
• Dietas iniciadas no segundo dia• Grupo de estudo com aumento de IGs, relação
CD4/CD8 e menos interleucinas
Chen DW, et al. Role of enteral immunonutrition in patients with gastric carcinoma
undergoing major surgery. Asian J Surg 2005, 28:121-124
Imunonutrição – pré-operatório
• Não há evidências para uso rotineiro
• Imunoestimulantes combinados melhor ou pior que isolados???
• Melhores resultados em pacientes com câncer (severamente desnutridos)
Imunonutrição – dietas iguais?
• PROVAVELMENTE NÃO– Estudos anteriores– Doses dos imunomoduladores– Rota parenteral e enteral– Diagnóstico do paciente
Glutamina (parenteral X enteral)
Glutamina (parenteral X enteral)
Glutamina (parenteral X enteral)
• GLUTAMINA– Melhora morbidade sem interferir em
mortalidade em paciente cirúrgicos graves
– Melhora morbidade e mortalidade em pacientes clínicos graves
– Administração parenteral eleva nível sérico mais rapidamente
– Administração enteral gera maior extração intestinal e hepática
Glutamina (parenteral X enteral)
Imunonutrição – segura?
• Segura– Timing– Doses
• CARGA DE LIPÍDIOS
– Vias de administração
Imunonutrição - segurança
INFLAMACAO ANTI-INFLAMACAO
COEXISTEM….
Imunonutrição - segurança
inflamação
......................................................................
......................................................................
Variação normal
Indução dasepse
Protetor ?(sepse precoce) (sepse tardia)
Mediadoresinflamatórios
PUFA 3
• Imunossupressão com W-3– Origem animal > origem vegetal– Rota parenteral > rota enteral– Oferta tardia > oferta precoce
• Toxicidade do W-3– Redução de citocinas inflamatórias– Alterações sensibilidade cutânea tardia– Redução da imunidade celular– Infecções de repetição
Imunonutrição - segurança
Mayer K et al. Clinical use of lipids to control inflammatory disease. Curr Opin Nutr Met Care 1998; 1:179-184
Imunonutrição – visão geral
• Mais efetivo em pacientes com desnutrição importante – redução de morbidades
• TN peri-op é mais efetiva que a TN pós-op• Uso de antioxidantes parece benéfico e
seguro em pacientes com câncer• Lipídios IV (W-6): pró-inflamatório• Lipídios IV: associação de W-6, W-3, W-9
e TCM parece mais adequado
Imunonutrição – visão geral
Imunonutrição – visão geral
Imunonutrição – visão geral
Imunomodulação – paciente grave
• Ressuscitação efetiva• TN enteral precoce e hiperprotéica• Controle da glicemia• Associação de oligoelementos e vitaminas• Imunonutrição em situações específica
• Cuidar bem do paciente (globalmente)
OBRIGADO