Ada bukti bahwa seleksi positif dimediasi oleh TEC yang berperan sebagai APC.

Sel T yang dengan afinitas reseptor yang sangat tinggi atau sangat rendah

untuk self MHC yang mengalami apoptosis dan mati di korteks. Apoptosis adalah

‘bunuh diri’ yang diprogram sebelumnya, yang dicapai dengan mengaktivasi

nuclease endogen yang menyebabkan fragmentasi DNA (Gambar 2.33).

Sel T dengan TCR yang memiliki afinitas intermediet diselamatkan dari

apoptosis, bertahan hidup, dan melanjutkan jalur maturasinya. Kemungkinan

perkecualian dimiliki oleh beberapa sel T yang dilengkapi dengan reseptor γδ,

yang (seperti sel B) mengenali konformasi antigenik asli tanpa memerlukan APC.

Seleksi negatif memastikan bahwa hanya sel T yang gagal mengenali self

antigen yang dapat melanjutkan perkembangannya

Beberapa sel T yang terseleksi positif dapat memiliki TCR yang mengenali

komponen sendiri (self) selain self MHC. Sel-sel ini didelesi melalui proses

‘seleksi negatif’, yang terjadi:

di korteks bagian dalam

pada corticomedullary junction; dan

di medulla

Sel T berinteraksi dengan antigen yang dipresentasikan oleh sel-sel perantara,

makrofag, dan TEC meduler. Peran TEC meduler untuk seleksi negatif telah

ditekankan baru-baru ini oleh penemuan bahwa sel-sel ini mengekspresikan gen-

gen untuk semua antigen jaringan tubuh.

Hanya sel T yang gagal mengenali self antigen yang dapat melanjutkan

perkembangannya. Sisanya mengalami apoptosis dan dihancurkan. Sel-sel T

tersebut, dan semua sel apoptotik lainnya yang dibentuk di thymus, difagositosis

(tingible body) oleh makrofag (lihat Gambar 2.47) di korteks bagian dalam.

Sel-sel T pada stadium maturasi ini (CD4+, CD8+, TCRlo) tetap

mengekspresikan TCR pada densitas tinggi dan kehilangan CD4 atau CD8 untuk

menjadi sel T matur ‘positif tunggal’.

Subset sel-sel CD4+ dan CD8+ yang terpisah memiliki reseptor khusus

(misalnya, CD44), dan keluar ke area sel T di jaringan limfoid sekunder (perifer)

dimana sel-sel T berfungsi sebagai sel T ‘helper’ dan ‘sitotoksik’, secara

berurutan.

Q: Subset sel T mana yang berfungsi sebagai sel TH dan sebagai Tc?

A: Sel T CD4+ terutama berfungsi sebagai sel TH, sedangkan sel T CD8+

terutama merupakan Tc.

Kurang dari 5% dari timosit meninggalkan thymus sebagai sel T matur.

Sisanya mati sebagai akibat dari:

proses seleksi; atau

kegagalan mengalami penyusunan produktif gen-gen reseptor antigen.

Adesi timosit yang mengalami maturasi ke sel epitel dan sel aksesori

penting untuk perkembangan sel T

Adesi timosit yang mengalami maturasi ke sel epitel dan sel-sel aksesori lainnya

dimediasi oleh interaksi molekul-molekul adesi komplementer, seperti:

CD2 dengan LFA-3 (CD58); dan

LFA-1 (CD11a, CD18) dengan ICAM-1 (CD54) (lihat Appendix 2).

Interaksi ini menginduksi produksi sitokin IL-1, IL-3, IL-6, IL-7, dan GM-CSF (lihat

Appendix 3), yang diperlukan untuk proliferasi dan maturasi sel T di thymus.

Timosit-timosit muda juga mengekspresikan reseptor untuk IL-2, yang

bersama dengan IL-7 mempertahankan proliferasi sel.

Seleksi negatif juga dapat trjadi di luar thymus dalam jaringan limfoid

perifer

Tidak semua sel-sel T reaktif dieliminasi selama perkembangan intratimik,

kemungkinan karena tidaksemua self antigen dapat dipresentasikan dalam

thymus. Barrier epithelial thymus yang mengelilingi pembuluh darah juga dapat

membatasi akses beberapa antigen dalam sirkulasi.

Oleh karena beberapa sel T yang bereaksi terhadap self (antigen) tetap

bertahan, diperlukan mekanisme terpisah untuk mencegahnya menyerang tubuh.

Eksperimen-eksperimen pada tikus transgenik telah mengindikasikan bahwa

inaktivasi perifer sel-sel T self-reactive (toleransi perifer, lihat Bab 19) dapat

terjadi melalui beberapa mekanismesebagai berikut:

downregulation TCR dan CD8 (pada sel sitotoksik) sehingga sel-sel tidak

dapat berinteraksi dengan autoantigen target;

anergi, akibat kekurangan sinyal-sinyal co-stimulator penting yang

diberikan oleh sel-sel target, diikuti dengan induksi apoptosis setelah

interaksi dengan autoantigen;

sel T regulator (Treg).

Sel-sel T regulator terlibat dalam toleransi perifer

Treg telah menjadi subyek penelitian intensif selama beberapa taun terakhir,

terutama pada area autoimunitas dan perkembangan vaksin.

Selain sel-sel NKT dan sel-sel T γδ yang meregulasi respon imun, saat ini

ada bukti substansial bahwa subset CD4+ terpisah juga memiliki fungsi ini.

Konsensus umum adalah bahwa ada dua tipe utama Treg – alami dan yang

diinduksi oleh antigen.

Treg alami:

secara konstitutif mengekspresikan CD25 (rantai α dari reseptor

berafinitas rendah untuk IL-2);

meliputi sekitar 5-10% dari sel-sel T CD4+ perifer;

secara konstitutif mengekspresikan marker CTLA4;

tidak berproliferasi sebagai respon terhadap paparan antigenik;

diduga menghasilkan efek supresifnya melalui kontak sel (misalnya,

denga APC, sel-sel TH1 atau TH2)

Treg yang diinduksi oleh antigen:

juga mengekspresikan CD25;

dapat berkembang dari CD25-, sel T CD4+;

dipercaya menghasilkan efek supresifnya melalui sitokin seperti TGFβ

dan IL-10.

Ada beberapa bukti untuk perkembangan sel-sel T ekstratimik

Mayoritas sel T memerlukan fungsi thymus untuk diferensiasi, tetapi sebagian

kecil sel yang membawa marker sel T, yang seringkali oligoklonal telah

ditemukan pada tikus atimik (‘nude’). Meskipun kemungkinan tikus-tikus ini

memiliki sisa thymus tidak dapat dieksklusi, bukti-bukti semakin banyak yang

mengindikasikan bahwa prekursor sumsum tulang dapat berada di epithel

mukosa dan mengalami maturasi tanpa memerlukan thymus membentuk:

sel-sel T fungsional dengan γδ TCR; dan

kemungkinan juga sel T dengan αβ TCR.

Kepentingan perkembangan ekstratimik pada hewan yang eutimik (yaitu,

memiliki thymus normal) masih tidak jelas saat ini.

SEL B BERKEMBANG TERUTAMA DI LIVER DAN SUMSUM TULANG FETUS

Tidak seperti burung, yang memiliki organ tersembunyi untuk pembentukan sel B

(bursa Fabricius), pada mamalia sel B berkembang secara langsung dari sel

stem limfoid di jaringan hematopoietik dari liver fetus (Gambar 2.34). hal ini

terjadi pada usia kehamilan 8-9 minggu pada manusia dan 14 hari pada tikus.

Selanjutnya, lokasi produksi sel B berpindah dari liver ke sumsum tulang, dimana

produksinya berlanjut selama masa dewasa. Migrasi sel stem liver-sumsum

tulang fetus juga berlaku untuk sel-sel dari famili (lineage) hematopoietik lainnya ,

seperti eritrosit, granulosit, monosit, dan platelet.

Sel B progenitor juga ditemukan di jaringan omentum dari fetus tikus dan

manusia dan merupakan prekursor subset sel B yang bereplikasi sendiri, sel-sel

B-1 (lihat di atas).

Produksi sel B di sumsum tulang tidak terjadi di domain yang berbeda

Sel B progenitor di sumsum tulang terlihat melekat pada endosteum dari lamella

tulang (Gambar 2.35). Setiap sel B progenitor pada stadium penyusunan ulang

gen imunoglobulin dapat menghasilkan sampai 64 progeni. Progeni bermigrasi

menuju pusat setiap cavitas dari tulang spongious dan mencapai lumen sinusoid

venosus (Gambar 2.36).

Di sumsum tulang, sel B matur berdekatan dengan sel-sel retikuler

stromal, yang keduanya ditemukan melekat pada endosteum dan berdekatan

dengan sinus sentral, dimana disebut sel-sel retikuler adventisial.

Dimana sel B berdiferensiasi, sel retikuler memiliki ciri fenotipk campuran

dengan beberapa kesamaan dengan fibroblas, sel endothel, dan myofibroblas.

Sel retikuler menghasilkan kolagen tipe IV, laminin, dan otot polos membentuk

actin. Eksperimen in vitro telah menunjukkan bahwa sel retikuler

mempertahankan diferensiasi sel B, kemungkinan dengan memproduksi sitokin

IL-7.

Sel retikuler adventisial penting untuk pelepasan sel B matur ke dalam

sinus sentral.

Sel-sel B merupakan target proses seleksi

Sebagian besar sel B (75%) yang mengalami maturasi di sumsum tulang tidak

mencapai sirkulasi, tetapi (seperti timosit) mengalami proses kematian sel

terprogram (apoptosis) dan difagositosis oleh makrofag sumsum tulang

Q: Dengan analogi perkembangan sel T, jelaskan faktor-faktor yang

menentukan apakah sel B akan mati selama perkembangan di sumsum

tulang.

A: Sel B dengan susunan gen imunoglobulin non-produktif tidak bertahan hidup

dan banyak sel B yang self-reactive juga dieliminasi melalui seleksi negatif.

Interaksi sel B-stromal meningkatkan survival sel B yang sedang

bekembang dan memediasi bentuk seleksi yang menyelamatkan sebagian kecil

sel B dengan penyusunan ulang produktif pada gen-gen imunoglobulinnya dari

kematian sel terprogram.

Banyak sel B self-reactive juga dieliminasi melalui seleksi negatif di

sumsum tulang.

Dari data kinetik, diperkirakan sekitar 5 x 107 sel B tikus diproduksi setiap

hari. Oleh karena limpa tikus mengandung sekitar 7,5 x 107 sel B, banyak sel B

yang harus mati, kemungkinan pada stadium sel pre-B, karena penyusunan

ulang gen reseptor non-produktif atau bila sel mengekspresikan antibodi self-

reactive dan tidak diselamatkan.

Imunoglobulin merupakan marker famili sel B definitif

Sel stem limfoid yang mengekspresikan terminal deoxynucleotidyl transferase

(TdT) berproliferasi, berdiferensiasi, dan mengalami penyusunan ulang gen

imunoglobulin (lihat Bab 3 dan 8) untuk muncul sebagai sel pre-B yang

mengekspresikan μ heavy chains di sitoplasma. Beberapa dari sel pre-B memiliki

sejumlah kecil rantai μ permukaan, yang berhubungan dengan ‘surrogate’ light

chains Vpre B dan λ5 (lihat Gambar 8.2). Eksklusi allelik untukpada gen-gen

imunoglobulin maternal atau paternal telah terjadi pada saat ini. Sel-sel pre-B

yang berproliferasi diduga meningkatkan sel pre-B yang lebih kecil.

Setelah sel B mensintesis llight chains, yang merupakan tipe-κ atau –λ, sel

B berkomitmen pada spesifisitas ikatan-antigen di reseptor antigen permukaan

IgM (sIgM).

Oleh karena itu, satu sel B hanya dapat membuat satu antibodi spesifik –

prinsip utama teori seleksi klonal untuk produksi antibodi.

Molekul permukaan yang berhubungan dengan imunoglobulin, Igα dan Igβ

(CD79a dan b) ditemukan pada stadium sel pre-B.

Sel B yang sedang berkembang memperoleh karakteristik molekul

permukaan

Sekuen susunan gen imunoglobulin dan perubahan fenotipik terjadi selama

ontogeni sel B (lihat Bab 8), sama dengan yang dideskripsikan sebelumnya untuk

sel T.

Penyusunan ulang gen heavy-chain terjadi pada sel B progenitor dan

merepresentasikan indikasi paling awal dari komitmen famili B. hal ini diikuti

dengan penyusunan ulang gen light-chain, yang terjadi pada stadium sel pre-B

selanjutnya.

Sel B bermigrasi ke dan berfungsi di jaringan linfoid sekunder

Imigran sel B muda ke dalam limfonodi fetus (17 minggu pada manusia)

merupakan igM+ permukaan dan sel B-1. Prekursor sel B CD5+ ditemukan di

omentum fetus.

Beberapa sel B CD5+ juga ditemukan di zona marginal dari limpa dan zona

mantel dari folikel sekunder limfonodi dewasa (lihat Gambar 2.44).

Setelah stimulais antigenik, sel B matur dapat berkembang menjadi sel

memori atau antibody-forming cells (AFCs).