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MARIANA ANDOZIA MORINI
IMPACTO DO TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO CIRÚRGICO NOS DESFECHOS PATOLÓGICO E
CLÍNICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE PRÓSTATA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação da Fundação Pio XII – Hospital de
Câncer de Barretos para obtenção do Título de
Mestre
Área de Concentração: Oncologia
Orientador: Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria
Barretos, SP
2016
Esta dissertação foi elaborada e está apresentada de acordo com as normas da Pós-
Graduação do Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, baseando-se no Regimento
do Programa de Pós-Graduação em Oncologia e no Manual de Apresentação de Dissertações
e Teses do Hospital de Câncer de Barretos. Os pesquisadores declaram ainda que este
trabalho foi realizado em concordância com o Código de Boas Práticas Científicas (FAPESP),
não havendo nada em seu conteúdo que possa ser considerado como plágio, fabricação ou
falsificação de dados. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas
neste material são de responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão
da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos.
Embora o Núcleo de Apoio ao Pesquisador do Hospital de Câncer de Barretos tenha
realizado as análises estatísticas e orientado sua interpretação, a descrição da metodologia
estatística, a apresentação dos resultados e suas conclusões são de inteira responsabilidade
dos pesquisadores envolvidos.
Os pesquisadores declaram não ter qualquer conflito de interesse relacionado a este
estudo.
AGRADECIMENTOS
Eu me lembro exatamente o dia em que decidi fazer o meu mestrado. Estava no
laboratório de biologia molecular do Hospital Ac Camargo, conversando com a Dra. Mariana
Petaccia. Uma conversa nada formal, mas que abriu e empolgou a minha mente. Assim, meu
primeiro agradecimento vai a ela, uma das melhores jovens patologistas que já conheci e
que tenho a sorte de ser amiga. Tenho que agradecer também toda equipe de patologistas
do Hospital Ac Camargo (doutores e doutoras Fernando Soares, Isabela Werneck, Cynthia
Osório, Dirlei, Louise, Antonio Nascimento, Vitor Pianna, Clóvis Pinto, Antonio Hugo). Como
já lhes disse, durante meu discurso de despedida da residência médica, sem eles, eu não
estaria exercendo a patologia. À toda equipe, meu muito obrigada!
Agradeço meus pais (Roberto e Silvana Morini) e irmã (Camila Morini), por estarem ao meu
lado todas as horas, mesmo eu estando fora de casa desde a época da faculdade, sempre me
apoiando, com conversas diárias, compreendendo e orientando minhas decisões. Pai, mãe e
irmã: mais uma etapa cumprida! (e que venha o doutorado!). Meu noivo (João Paulo) pela
compreensão dos momentos ausentes e da distância, pelas palavras de incentivo, pelo apoio
constante, pelas longas conversas, pela amizade e parceria. Amo vocês!
Agradeço 2 irmãos que a vida me deu: Luiz Lima e Amaro Duarte, meus amigos,
conselheiros, discutidores de idéias, obrigada por estarem comigo sempre!
À equipe de patologia do Hospital de Câncer de Barretos (doutores e doutoras Cristovam
Scapulatempo Neto, Cristiano Viana, Ligia Kerr, Livia Maia, Lucas Machado, Eduardo
Caetano, Teóclito Sachetto, Rosany Murcha, Gisele Caravina, Marcus e Graziela Matsushita e
por último, mas não menos importante, minha querida tia Sandra Morini), pela amizade,
carinho e por apoiarem a formação dos jovens patologistas do nosso querido departamento.
Agradeço ao meu orientador, Dr. Eliney Ferreira Faria, por me acolher como aluna, pelo
diálogo fácil, pela praticidade, me orientando do começo ao final desses 2 anos. Por toda a
paciência em me atender sempre e pela amizade que criamos! Muito obrigada!
Agradeço o Rafael Souza (enfermeiro da urologia, que me ajudou na burocracia toda da
plataforma Brasil, bem como na confecção das minhas enormes tabelas), Paulo César de
Castro (aluno da Faculdade de Medicina, que me ajudou muito na revisão dos prontuários
médicos), aos integrantes da minha Banca de Acompanhamento (Dra. Isabela Werneck e Dr.
Sérgio Serrano, pelos conselhos, discussões e dicas), aos estatísticos (Clayton, Marcus,
Marcos, Thais e Anderson) que tiveram toda a paciência do “universo” comigo, mas que se
divertiram também. Agradeço à Brenda Honda e Silvana (por darem todo o auxílio a pós
graduação).
Agradeço a oportunidade que tive durante um ano de fazer parte da Comissão de Pós
Graduação, como representante discente, bem como a todos os meus colegas, alunos que
conheci durante o mestrado. Agradeço a todos os professores e equipe em geral.
ÍNDICE
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 1
2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................................................. 3
2.1 Anatomia, embriologia e fisiologia.................................................................................................... 3
2.2 Epidemiologia do câncer de próstata................................................................................................ 3
2.3 Fatores de risco para o câncer de próstata ....................................................................................... 3
2.4 História natural do câncer de próstata ............................................................................................. 4
2.5 Diagnóstico do câncer de próstata .................................................................................................... 4
2.6 Graduação histológica ................................................................................................................... 5
2.7 Estadiamento do câncer de próstata ................................................................................................ 7
2.8 Classificação de risco ....................................................................................................................... 10
2.9 Tratamento do câncer de próstata ................................................................................................. 11
2.10 Recidiva bioquímica ...................................................................................................................... 11
2.11 Fatores prognósticos para o câncer de próstata........................................................................... 12
2.12 Rastreamento do câncer de próstata no Brasil ............................................................................. 12
3 JUSTIFICATIVA .................................................................................................................................. 13
4 OBJETIVOS ...................................................................................................................................... 14
4.1 Objetivo primário ............................................................................................................................ 14
4.2 Objetivos secundários ..................................................................................................................... 14
5 MATERIAL E MÉTODO...................................................................................................................... 15
5.1 Análise estatística ............................................................................................................................ 15
5.2 Questões éticas ............................................................................................................................... 16
5.3 Critérios de inclusão ........................................................................................................................ 16
5.4 Critérios de exclusão ....................................................................................................................... 16
6 FINANCIAMENTO ......................................................................................................................... 17
7 RESULTADOS .................................................................................................................................... 18
8 DISCUSSÃO ................................................................................................................................. 36
9 CONCLUSÃO ..................................................................................................................................... 43
REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 44
ANEXO 2 - CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP .......................................................................................... 58
ANEXO 3 – CARTA DE ACEITE DO MANUSCRITO ................................................................................... 62
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Glândulas bem formadas (Gleason 3) 6
Figura 2 - Glândulas mal formadas/padrão cribriforme/moderadamente
diferenciadas/fusão glandular (Gleason 4)
6
Figura 3 - Padrão sólido/cordões celulares/células isoladas/necrose 7
Figura 4 - Estadiamento do Câncer de próstata 8
Figura 5 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizadas
pelos critérios de D’Amico, para o desfecho recidiva bioquímica.
22
Figura 6 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizadas
pelos critérios de D’Amico, para o desfecho “upgrade”.
22
Figura 7 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizadas
pelos critérios de D’Amico, para o desfecho extensão
extraprostática.
23
Figura 8 - Curva ROC para a categoria de baixo risco de D’Amico, para o
desfecho recidiva bioquímica.
24
Figura 9 - Curva ROC para a categoria de risco intermediário de D’Amico,
para o desfecho recidiva bioquímica.
24
Figura 10 - Curva ROC para a categoria de alto risco de D’Amico, para o
desfecho recidiva bioquímica.
25
Figura 11 - Curva ROC para a categoria de baixo risco de D’Amico, para o
desfecho “upgrade”.
25
Figura 12 - Curva ROC para a categoria de risco intermediário de D’Amico,
para o desfecho “upgrade”.
26
Figura 13 - Curva ROC para a categoria de baixo alto de D’Amico, para o
desfecho “upgrade”.
26
Figura 14 - Curva ROC para a categoria de baixo risco de D’Amico, para o
desfecho extensão extraprostática.
27
Figura 15 - Curva ROC para a categoria de risco intermediário de D’Amico,
para o desfecho extensão extraprostática.
27
Figura 16 - Curva ROC para a categoria de baixo alto de D’Amico, para o 28
desfecho extensão extraprostática.
Figura 17 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva
bioquímica considerando o intervalo de tempo entre a biópsia
diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o grupo
baixo risco de D’Amico.
31
Figura 18 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva
bioquímica considerando o intervalo de tempo entre a biópsia
diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o grupo
de risco intermediário de D’Amico.
32
Figura 19 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva
bioquímica considerando o intervalo de tempo entre a biópsia
diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o grupo
alto risco de D’Amico.
32
LISTA DE TABELAS E ANEXOS
Tabela 1 - Estadiamento do Câncer de próstata – AJCC 2010 8
Tabela 2 - Escore de risco de D’Amico (1998): Possibilidade de recidiva
bioquímica e progressão de doença.
11
Tabela 3 - Variáveis categóricas/qualitativas epidemiológicas. 18
Tabela 4 - Variáveis categóricas/qualitativas clínicas. 19
Tabela 5 - Variáveis categóricas/qualitativas patológicas. 20
Tabela 6 - Dados relacionados com seguimento a longo prazo. 21
Tabela 7 - Variáveis contínuas clínicas e de seguimento oncológico. 21
Tabela 8 - Classificação dos pacientes de acordo com D’Amico. 21
Tabela 9 - Tempo entre diagnóstico e cirurgia categorizado em meses. 28
Tabela 10 - Influência do Escore de Gleason no “upgrade” dos pacientes,
com base no tempo categorizado.
29
Tabela 11 - Influência do PSA no “upgrade” dos pacientes, com base no
tempo categorizado.
29
Tabela 12 - Influência do Escore de Gleason no estadiamento patológico
dos pacientes, com base no tempo categorizado.
30
Tabela 13 - Influência do PSA no estadiamento patológico dos pacientes,
com base no tempo categorizado.
30
Tabela 14 - Influência do Escore de Gleason na recidiva bioquímica dos
pacientes, com base no tempo categorizado.
30
Tabela 15 - Influência do PSA na recidiva bioquímica dos pacientes, com
base no tempo categorizado.
31
Tabela 16 - Relação entre os desfechos oncológicos e o tempo
categorizado.
33
Tabela 17 - Variáveis de desfecho oncológico em relação ao tempo entre a
biópsia diagnóstica e a PR.
35
Tabela 18 - Relação de trabalhos publicados na literatura no que diz
respeito ao tempo ideal para operar os pacientes.
37
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AJCC American Joint Committee for Cancer
CaP Câncer de próstata
CEP
EEP
Comitê de Ética e Pesquisa
Extensão extraprostática
FDA Food and Drug Administration
HCB Hospital de Câncer de Barretos
HPB Hiperplasia prostática benigna
IC Intervalo de confiança
IMC Índice de massa corporal
NHT Terapia hormonal neoadjuvante
OR Odds Ratio
PR Prostatectomia radical
PSA
RBQ
Antígeno prostático específico
Recidiva bioquímica
RNM Ressonância magnética
RTU Ressecção transuretral
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TR Toque retal
USGTR
WW
Ultrassom transrretal
Watchful waiting
LISTA DE SÍMBOLOS
RESUMO
INTRODUÇÃO O câncer de próstata (CaP) localizado geralmente apresenta curso indolente.
Entretanto, se o atraso no tratamento cirúrgico possui impacto negativo nos desfechos
oncológicos dos pacientes, ainda é controverso. O atraso no tratamento varia em relação
aos diferentes tipos de câncer e no caso do CaP talvez a prostatectomia radical precoce ou
tardia não seja uma questão crucial no “timing” da janela de curabilidade. JUSTIFICATIVA:
Avaliar se o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical tem
impacto em alguns desfechos oncológicos (extensão extra-capsular, aumento de escore de
Gleason na peça cirúrgica ou recidiva bioquímica) do paciente com CaP. OBJETIVOS: Avaliar
o impacto do tempo entre o diagnóstico e o tratamento cirúrgico nos desfechos oncológicos
em pacientes com câncer de próstata e avaliar estes achados de acordo com classificação de
D’Amico. MATERIAL E MÉTODO: Coletou-se retrospectivamente, dados dos prontuários de
987 pacientes submetidos à prostatectomia radical no Hospital de Câncer de Barretos (HCB),
entre 2006 e 2012. Foram excluídos 77 pacientes por falta de dados e 2 por terem sido
operados com mais de 5 anos da data do diagnóstico. Os dados foram descritos
considerando a média, desvio padrão, mínimo, máximo e quartis tratando-se de variáveis
quantitativas, e tabelas de frequência para variáveis qualitativas. Classificou-se os pacientes
nos seguintes três grupos: baixo risco, risco intermediário e alto risco seguindo os critérios
D’Amico. Em cada grupo, foi avaliado o tempo decorrido entre o diagnóstico e a cirurgia. Foi
feita a Regressão Logística Múltipla, considerando o tempo categorizado e as variáveis sócio
demográficas, para verificar a influência conjunta das variáveis no desfecho clínico. Realizou-
se uma análise diagnóstica (sensibilidade, especificidade, acurácia, área sob a Curva ROC)
para os três pontos com base no desfecho clínico. Por fim, realizamos a comparação entre o
tempo categorizado e as variáveis de desfechos oncológicos. A associação entre as variáveis
qualitativas foi feita com o teste de Qui-quadrado ou o Teste exato de Fisher. A comparação
entre as categorias de tempo para as variáveis contínuas, com distribuição normal, foi feita
pelo teste T de Student (ou ANOVA simples) e para as variáveis sem distribuição normal,
pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney (ou Teste de Kruskal Wallis). As variáveis com
nível de significância até 20%, nas análises univariadas, entraram na seleção da regressão
logística. Em todo estudo foi utilizada a significância de 0,05 e os dados foram processados
no software SPSS 21. RESULTADOS: Ao total avaliou-se 908 homens. A média da idade dos
homens da nossa população foi de 60,4 anos e o tempo decorrido entre o diagnóstico e a
realização da cirurgia foi em média 191 dias. O PSA total no diagnóstico apresentou média
de 7,88 ng/ml. Este estudo encontrou 546 pacientes (60%) apresentando Escore de Gleason
6 no momento do diagnóstico, 311 (34,2%) apresentando Escore de Gleason 7 e 53 (5,8%)
com Escore de Gleason de 8 a 10. A maioria dos pacientes foram estadiados clinicamente
como T1 e T2, totalizando 881 indivíduos (96,8%). Nessa casuística 37,1% dos indivíduos
apresentaram “upgrade” no escore de Gleason; apenas 187 (20,5%) pacientes apresentaram
recidiva bioquímica, com média de seguimento de 44 meses. Somente 4 (0,43%)
apresentaram metástases no seguimento. Não houve um tempo estatisticamente
significativo para operar os pacientes de uma maneira geral, baseado nos desfechos recidiva
bioquímica (p = 0,215), “upgrade” (p = 0,524) e extensão extra prostática (p = 0,548).
Observou-se que o escore de Gleason e o PSA no momento do diagnóstico até podem ter
impacto nos resultados porém estes não estão correlacionados com o tempo, portanto não
possuem influência nos desfechos oncológicos em pacientes operados com menos de 6
meses, entre 6 e 12 meses ou com mais de 12 meses. Para a análise da sobrevida livre de
recorrência bioquímica foram construídas curvas de Kaplan Meier para as categorias de
D’Amico. Observou-se que o tempo também não influenciou a recidiva de acordo com as
categorias de D’Amico. Avaliou-se importantes variáveis para desfecho oncológico (extensão
extra prostática, “upgrade” e recidiva bioquímica), em relação ao tempo entre a biópsia
diagnóstica e a prostatectomia radical e constatou-se que, independente do atraso na
cirurgia, não há alterações estatisticamente significativas, ou seja, o tempo de realização da
cirurgia não influencia nessas variáveis escolhidas como desfecho. CONCLUSÃO: Após
análise de desfechos oncológicos com relação a variáveis clínicas e anatomopatológicas, não
se observou impacto do tempo entre o diagnóstico e tratamento cirúrgicos desses pacientes.
Independente do grupo de D’Amico, os intervalos de tempo entre o diagnóstico e a cirurgia
não influenciaram negativamente os resultados oncológicos independente da variável clínica
estudada.
PALAVRAS-CHAVE: prostatectomia radical; câncer de próstata; progressão de doença;
diagnóstico do câncer de próstata; patologia; tratamento;
ABSTRACT
INTRODUCTION Localized prostate cancer (CaP) generally presents indolent course.
However, if the delay in surgical treatment has a negative impact on oncological outcomes
of patients is still controversial. The delay in treatment varies in relation to different types of
cancer and in the case of CaP perhaps early or late radical prostatectomy is not a crucial
issue in the timing of curability window. BACKGROUND: To evaluate if the time interval
between diagnostic biopsy and radical prostatectomy has some impact on cancer outcomes
(extra-capsular extension, increase in surgical specimen Gleason score or biochemical
recurrence) of patients with CaP. AIMS: To evaluate the impact of time between diagnosis
and surgery in cancer outcomes in patients with prostate cancer and evaluate these findings
in accordance with the D'Amico classification. MATERIALS AND METHODS: We
retrospectively collected data from medical records of 987 patients who underwent radical
prostatectomy at the Barretos Cancer Hospital, between 2006 and 2012. Of total, 77
patients were excluded for lack of data and 2 for being operated with over 5 years the date
of diagnosis. Data were presented on the average, standard deviation, minimum, maximum
and quartiles in the case of quantitative variables and frequency tables for qualitative
variables. We classified the patients in the following three groups: low risk, intermediate risk
and high risk according to D'Amico risk classification. In each group, we measured the time
between diagnosis and surgery. We did Multiple logistic regression, considering the time and
categorized demographic variables partners to verify the combined influence of the variables
in the clinical outcome. A diagnostic analysis (sensitivity, specificity, accuracy, area under the
ROC curve) for the three points based on the clinical outcome was performed. Finally, we
made a comparison between the categorized variables of time and cancer outcomes. The
association between qualitative variables was performed with Chi-square test or Fisher's
exact test. Comparing the categories of time for continuous variables with normal
distribution was made by T Student's test (or ANOVA simple) and for variables without
normal distribution, the nonparametric Mann-Whitney (or Kruskal Wallis test ). Variables
with significance level of 20% in the univariate analyzes, entered the selection of logistic
regression. In every study we used a significance level of 0.05 and the data were processed
using the SPSS 21 software RESULTS: In total evaluated 908 men. The average age of the
men of our population was 60.4 years and the time between diagnosis and the surgery was
on average 191 days. The total PSA in the diagnostic averaged 7.88 ng / ml. Our study found
546 patients (60%) had Gleason score of 6 at the time of diagnosis, 311 (34.2%) had Gleason
score of 7 and 53 (5.8%) with Gleason score of 8 to 10. Most of our patients were clinically
staged as T1 and T2, totaling 881 individuals (96.8%). In our series 37.1% of the patients had
an upgrade in Gleason score; only 187 (20.5%) had biochemical recurrence, with 44 months
mean follow-up. Only 4 (0.43%) had metastases. There was no statistically significant time to
operate on patients in general, based on biochemical recurence outcomes (p = 0.215),
upgrade (p=0,524) and extraprostatic extension (p = 0,548). We note that the Gleason score
and PSA at diagnosis may even have an impact on results, however these are not correlated
over time, so have no influence on cancer outcomes in patients operated under 6 months, 6
to 12 months or over 12 months. For the analysis of biochemical recurrence-free survival
were built Kaplan Meier curve for the categories of D'Amico. We note that time did not
influence recurrence according to the categories of D'Amico. We evaluate important
variables for oncological outcome (extra-prostatic extension, upgrade and biochemical
recurrence), compared to the time between diagnostic biopsy and radical prostatectomy
and found that, regardless of the delay in surgery, there is no statistically significant changes,
and the time of surgery does not influence these variables chosen as the outcome.
CONCLUSION: After analysis of cancer outcomes in relation to clinicopathological
parameters, we observed no impact of time between diagnosis and surgical treatment of
these patients. Regardless of the D'Amico’s group, our time intervals between diagnosis and
surgery did not negatively influenced the oncological results of independent clinical variable
studied.
KEYWORDS: radical prostatectomy; prostate cancer; disease progression; diagnosis of
prostate cancer; pathology; treatment;
1
1 INTRODUÇÃO
Ultimamente, tanto a literatura médica quanto a literatura leiga na internet trazem
uma infinidade de informações a respeito do câncer de próstata (CaP). Diante do diagnóstico
desta neoplasia, os pacientes deparam-se com decisões complexas a serem tomadas sendo
uma delas, por exemplo, qual a melhor opção terapêutica. Se a opção do tratamento for
cirúrgica, alguns pacientes podem juntamente com seu médico decidir prontamente pela
prostatectomia radical (PR) e ter um curto intervalo de tempo entre o diagnóstico e a
cirurgia. Entretanto, outros fatores logísticos, tais como cobertura de seguros de saúde,
problemas médicos ou pessoais ou disponibilidade de sala cirúrgica e cirurgião também
podem causar atrasos na cirurgia.1, 2
Como o CaP localizado geralmente apresenta um curso indolente, tais atrasos
tendem a ser tolerados por médicos e pacientes; no entanto, saber “se” e “quanto” o atraso
no tratamento possui um impacto negativo nos desfechos clínicos e patológicos dos
pacientes, ainda é controverso. Na literatura oncológica, o atraso no tratamento varia em
relação aos diferentes tipos de câncer. Atrasos no tratamento não parecem afetar a
sobrevida de pacientes com câncer de mama ou de cólon. 3, 4 Porém, em relação ao atraso
no tratamento do CaP, a literatura apresenta opiniões diversas.1-5 Muitos desses tumores
serão indolentes durante a vida do paciente e, talvez o tratamento radical cirúrgico precoce
ou tardio não seja uma questão crucial no “timing” da janela de curabilidade. 10 Em um
estudo da era pré-PSA Nam et al.6, encontraram uma possível relação entre um atraso de
mais de 3 meses e os resultados adversos de 645 PR realizadas entre 1987 e 1997. Notaram
que pacientes que foram operados com mais de 3 meses apresentaram maiores taxas de
recidiva bioquímica e menores taxas de sobrevida livre de doença em 10 anos. Por outro
lado, em outro estudo pacientes que se submeteram à PR até 60 dias após o diagnóstico
tiveram taxas de 5 e 10 anos sobrevida livre de doença (sem recidiva bioquímica)
semelhantes quando em comparação com homens que foram submetidos a PR depois de
61-90, 91-120 e 121 a 150 dias após o diagnóstico. 7
Alguns países de terceiro mundo ainda possuem áreas onde os exames de
rastreamento para câncer de próstata (PSA, toque retal) são de difícil acesso e, portanto,
ainda são encontrados estádios mais avançados da doença. 11. Além de possuírem
2
dificuldade de rastreamento, também possuem dificuldades no acesso ao tratamento pelo
sistema público de saúde. 12
Foi realizado no Hospital de Câncer de Barretos um estudo que compara
características clínicas e patológicas dos CaP de pacientes submetidos aos exames de
rastreamento, que apresentaram menores níveis de PSA e escore de Gleason baixo (tumores
menos agressivos), com pacientes que foram encaminhados do sistema público ao referido
Hospital, e que apresentavam altos níveis de PSA e maiores escores de Gleason (tumores
mais agressivos), mostrando que pacientes que são diagnosticados precocemente através do
rastreamento, apresentam tumores em estádios mais iniciais quando comparados com
pacientes não submetidos aos testes de rastreamento.8 Um desdobramento deste mesmo
estudo de rastreamento do câncer de próstata mostrou que a população brasileira
apresenta dificuldade no acesso aos exames de prevenção dessa neoplasia (PSA, toque
retal), bem como acesso aos serviços de atenção terciária, devido a fatores socioeconômicos
do país, gerando também uma carência de dados com relação à eficácia do rastreamento do
câncer de próstata; 9
Assim, observando-se que muitos pacientes têm atraso entre o diagnóstico e
tratamento, e com base na diferença de opiniões na literatura sobre o tempo ideal para
operar os pacientes, decidiu-se avaliar o impacto do tempo entre o diagnóstico e o
tratamento cirúrgico do CaP nos desfechos patológico e clínico de pacientes com câncer de
próstata tratados nesse serviço.
3
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Anatomia, embriologia e fisiologia A próstata é uma glândula exócrina do sistema reprodutor masculino mais afetada por
neoplasias malignas e benignas. Está localizada na frente do reto e abaixo da bexiga. Seu
tamanho varia de acordo com a idade e, em indivíduos jovens, pesa aproximadamente 20
gramas. Sua função é produzir o fluído alcalino que nutre e protege os espermatozoides no
sêmen, deixando-o mais líquido.
A próstata começa a se desenvolver antes do nascimento. Ela cresce rapidamente
durante a puberdade, graças à liberação dos hormônios masculinos (andrógenos), sendo o
principal a testosterona, produzida nos testículos. A enzima 5-alfa redutase converte a
testosterona em diidrotestosterona, que é o principal hormônio sinalizador do crescimento
prostático.
2.2 Epidemiologia do câncer de próstata O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum entre os homens (excluindo o
câncer de pele não-melanoma) e o sexto tipo mais comum no mundo, representando cerca
de 10% do total de cânceres.10 No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA),
para 2014/2015 estima-se uma incidência de 61.200 casos e uma taxa de mortalidade de
13.77210; Já nos Estados Unidos, segundo dados estima-se 220.800 novos casos e taxa de
mortalidade de 27.540 no ano de 2015.2 Dados do ano de 2012 da International Agency for
Research on Cancer, para a União Européia estima-se incidência e mortalidade de 343.174 e
71.033, respectivamente.
2.3 Fatores de risco para o câncer de próstata Diversos fatores de risco já foram descritos e estabelecidos para o CaP, dentre os
principais, podemos citar:
Idade: a incidência da neoplasia aumenta com o aumento da idade.
Raça: estudos mostram que a incidência e a agressividade dos tumores de
próstata são maiores em indivíduos Afro-Americanos.3, 4
História familiar: há associação com história familiar e o CaP, devido a fatores
genéticos.
4
Dieta, obesidade e síndrome plurimetabólica: o CaP está correlacionado com o
alto consumo de carnes vermelhas, dieta rica em gorduras.5 Índice de massa
corporal (IMC) elevado, dislipidemia, obesidade central, resistência à insulina,
também fazem parte dos fatores de risco para o CaP.11
Fatores ambientais: o aumento no risco de CaP está relacionado com a
exposição ao cádmio, pesticidas, deficiência de vitamina D.
2.4 História natural do câncer de próstata O adenocarcinoma da próstata é uma neoplasia de comportamento variável, já que pode
apresentar-se desde tumores assintomáticos, até aqueles com alta agressividade.12
Historicamente, a incidência do CaP elevou-se em dois momentos: o primeiro, entre os
anos 70 e 80 devido ao uso da ressecção transuretral de próstata (RTU) para tratamento da
hiperplasia prostática benigna (HPB), quando em torno de 10% dos pacientes que realizavam
este procedimento eram também diagnosticados com CaP no exame anatomopatológico. O
segundo e mais importante foi após 1980, quando houve a aprovação e disseminação do uso
do Antígeno Prostático Específico (prostate-specific antigen – PSA), como teste para
detecção e estadiamento desta neoplasia, conhecida como “a era do PSA”.13
2.5 Diagnóstico do câncer de próstata Mundialmente, o CaP vem apresentando uma leve redução na sua taxa de mortalidade,
devido ao diagnóstico precoce e à eficácia dos tratamentos. Até metade dos anos 80, o
rastreamento do CaP raramente era realizado, pois antes desse período o único método
diagnóstico era o toque retal (TR). O índice de mortalidade era elevado e muitos homens
morriam da neoplasia, sem nunca terem sido diagnosticados. 12
Quando o TR era usado como ferramenta de rastreamento isolada, em torno de 30 a
35% dos homens apresentavam metástases ósseas, 40 a 45% com comprometimento
linfonodal e somente um terço tinham tumor confinado ao órgão na prostatectomia radical
(PR).12, 14 O PSA, foi aprovado pelo United States Food and Drug Administration (FDA) em
1986 para monitorizar a doença e rapidamente foi adotado para detecção precoce,
aumentando o diagnóstico da neoplasia. 12
Há uma grande importância na detecção precoce do CaP pois a taxa de sobrevida média
em 5 anos é elevada, sendo aproximadamente de 98%. Indivíduos que apresentam doença
5
metastática, apresentam sobrevida média de 30 meses e quase 10% sobrevivem 10 anos
após o diagnóstico. 15 Atualmente, o diagnóstico é realizado através do exame digital da
próstata (o toque retal), da dosagem do PSA e da biópsia transrretal. O TR é um exame
simples, barato e realizado ambulatorialmente, sendo o primeiro método propedêutico
utilizado. Tem importância no rastreamento e estadiamento da neoplasia, apesar de suas
limitações, uma vez que somente as porções posterior e lateral da próstata podem ser
palpadas, deixando aproximadamente 50% dos tumores fora do seu alcance. Além da
subjetividade do exame, já que há uma grande variabilidade entre os examinadores, a
existência de doenças prostáticas associadas como a HPB, prostatite, biópsias ou cirurgias
prévias tornam o exame mais inespecífico.
A dosagem do PSA (antígeno que não é específico do câncer de próstata, já que pode
estar alterado em outras condições benignas da glândula) é sanguínea, fácil de ser realizada
e com baixo custo, o valor normal geralmente estabelecido de 4ng/ml, com a sensibilidade
variando entre 35 e 71% e a especificidade de 63 a 91%.16 Possui utilidade não somente no
rastreamento como no estadiamento e monitorização do tratamento do CaP. 17
O diagnóstico definitivo é dado através do estudo histopatológico do parênquima
prostático, obtido através da biópsia por agulha fina, realizada com o ultrassom transrretal,
sempre que houver alterações no TR e no PSA. Atualmente recomenda-se esquemas de
biópsias nos quais são retirados de 10 a 14 fragmentos (dependendo do protocolo de cada
serviço) como padrão para a primeira biópsia. Em pacientes com suspeita clínica e biópsia
prévia negativa pode-se fazer mais amostras, até acima de 21 (“biópsia de saturação”). A
biópsia é importante não só pela detecção do CaP como também no manejo clínico
ajudando a predizer prognóstico.10
2.6 Graduação histológica Na biópsia diagnóstica de CaP é realizada a classificação do grau tumoral, graduação
histopatológica de Gleason, que é dada pelos patologistas e atua como fator prognóstico
isolado de extrema importância no CaP. A graduação foi desenvolvida por Donald Gleason
entre 1966 e 1974.18 Nos 40 anos subsequentes diversas mudanças neste escore ocorreram
já que houveram alterações no diagnóstico e tratamento da neoplasia, o que gerou revisões
no Escore em 2005 e mais recentemente em 2014.19, 20
6
Esta graduação é baseada no padrão arquitetural da neoplasia, ou seja, no quão bem
diferenciado é o tumor.19 Neoplasias mais indolentes tendem a se assemelhar ao tecido
prostático normal, enquanto as mais agressivas tendem a ser pouco diferenciadas,
configurando uma maior agressividade.
Os padrões de Gleason (figuras 1, 2 e 3) variam entre 3 e 5. A somatória dos 2 padrões
tumorais mais comuns, ou seja, o Gleason primário somado ao Gleason secundário, gera o
Escore de Gleason (EG), que varia de 6 a 10. 19
Um fator importante de desfecho oncológico dos pacientes é quando o Gleason da peça
cirúrgica é maior do que o da biópsia, o que é denominado “upgrade” 21, onde mostra que o
tumor tem características histológicas mais agressivas na peça, do que foi achado na biópsia.
Figura 1 – Glandulas bem formadas (Gleason 3).22
Figura 2 – Glândulas mal formadas/padrão cribriforme/ moderadamente
diferenciadas/fusão glandular (Gleason 4).22
7
Figura 3 – Padrão sólido/ cordões celulares/ células isoladas/necrose (Gleason 5).22
2.7 Estadiamento do câncer de próstata Após o diagnóstico de CaP a próxima etapa no acompanhamento desses homens é a
realização de seu estadiamento clínico, pois desta forma pode-se predizer a extensão da
doença, para a definição prognóstica e opções terapêuticas. Os parâmetros clássicos para o
estadiamento clínico são o TR, PSA sérico, escore de Gleason, imagem radiológica
(principalmente tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética), medicina
nuclear (cintilografia óssea) e, em algumas situações, o estudo do comprometimento de
linfonodos pélvicos. Estes dados podem predizer inclusive achados patológicos, como
mudança de grau tumoral, margens cirúrgicas, doença extra prostática, invasão de vesículas
seminais e presença de linfonodos pélvicos comprometidos, que na avaliação final podem
indicar o tempo para recorrência bioquímica do PSA (definido como elevação do PSA acima
de 0,2 ng/ml após a prostatectomia radical, em dois exames consecutivos)23 e prognóstico
do tratamento.10
A classificação mais usada é a TNM, adotada em 1975 pela American Joint Committee
for Cancer (AJCC24 – figura 4 e tabela 1). A nova classificação TNM está em vigor desde
janeiro de 2010, e praticamente, não foi modificada em relação àquela de 2002.
8
Figura 4 – Estadiamento do Câncer de próstata.25
Tabela 1 – Estadiamento do Câncer de próstata – AJCC 2010 24
Tumor Primário (T)
Clínico
TX Tumor primário não pode ser acessado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Tumor clinicamente inaparente: nem
palpável, nem visível na imagem
T1a Tumor é um achado histológico incidental
em 5% ou menos do tecido ressecado
T1b Tumor é um achado histológico incidental
em 5% ou mais do tecido ressecado
T1c Tumor identificado pela biópsia por agulha
continua
9
Tabela 1 (continuação)
T2 Tumor confinado à próstata
T2a Tumor compromete uma metade de um
lobo ou menos
T2b Tumor compromete mais de uma metade
de um lobo mas não ambos os lobos
T2c Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor se estende através da próstata
T3a Extensão extracapsular (unilateral ou
bilateral)
T3b Tumor invade a vesícula seminal
T4 Tumor invade estruturas adjacentes, além
das vesículas seminais, tais como esfíncter
externo, reto, bexiga, parede pélvica
Patológico (pT)
pT2 Confinado ao órgão
pT2a Unilateral, uma metade de um lado ou
menos
pT2b Unilateral, envolvendo mais da metade de
um lobo, mas não os 2 lobos
pT2c Doença bilateral
pT3 Extensão extra prostática
pT3a Extensão extra prostática ou invasão
microscópica do colo vesical
pT3b Invasão da vesícula seminal
pT4 Invasão do reto, músculos elevatórios e ou
parede pélvica
continua
10
Tabela 1 (continuação)
Linfonodos regionais (N)
Clínico
NX Linfonodos regionais não foram acessados
N0 Sem metástases para linfonodos regionais
N1 Metástases para linfonodos regionais
Patológico
pNX Linfonodos regionais não amostrados
pN0 Linfonodos negativos
pN1 Metástases para linfonodos regionais
Metástases à distância (M)
M0 Sem metástases à distância
M1 Metástases à distância
M1a Linfonodos não regionais
M1b Ossos
M1c Outros sítios com ou sem doença óssea
2.8 Classificação de risco Clinicamente, os pacientes com CaP são estratificados em grupos com relação à
possibilidade de recidiva bioquímica e progressão de doença (classificação D’Amico e
colaboradores). 26 Essa classificação agrupa os indivíduos em 3 categorias: baixo risco
(Estádio T1c a T2a, PSA 10 ng/ml ou menor, Gleason 6 ou menor), risco intermediário (T2b
ou PSA maior que 10 ng/ml e menor que 20 ng/ml ou Gleason 7) e alto risco (Estádio T2c ou
PSA maior que 20 ng/ml Gleason 8 ou maior). (Tabela 2)
11
Tabela 2 - Classificação de risco de D’Amico (1998): Possibilidade de recidiva bioquímica e
progressão de doença.
CLASSIFICAÇÃO DOS
PACIENTES
PSA, Gleason da Bx e TNM Taxa de sobrevida livre de
recidiva bioquímica (10a) após
PR.
Baixo risco PSA <10 ng/ml e Gleason <=6 e
estádio clínico T1c ou T2a
83%
Risco intermediário PSA >=10 ng/ml mas < 20 ng/ml
ou Gleason 7 ou estádio clínico
T2b
46%
Alto risco PSA >=20 ng/ml ou Gleason ≥ 8 e
estádio clínico ≥ T2c ou T3
29%
Bx = biópsia; PSA = Antígeno prostático específico; Δt = Tempo
A categoria de risco de D’Amico é amplamente utilizada na prática clínica, pois mostrou
que a taxa livre de recidiva bioquímica em 10 anos após prostatectomia radical é
estatisticamente diferente entre estas categorias, sendo 83% para baixo risco, 46% para
risco intermediário e 29% para alto risco.
2.9 Tratamento do câncer de próstata Diversos tratamentos para o câncer de próstata estão disponíveis. A decisão sobre qual
tratamento escolher, baseia-se no prognóstico oncológico, nas comorbidades e expectativa
de vida estimada de cada paciente. Outro fator a ser considerado seria o sistema de saúde
tanto público como privado. Todos esses fatores têm impacto no tempo entre o diagnóstico
da neoplasia e seu tratamento com intenção curativa, seja pela prostatectomia radical ou
pelas modalidades de radioterapia. Os estudos que se referem ao atraso para a cirurgia são
controversos quanto ao tempo ideal para operar esses indivíduos.27
2.10 Recidiva bioquímica
O nível de PSA que define falha no tratamento é diferente entre homens submetidos à
radioterapia associada à terapia hormonal e à prostatectomia radical. Com relação
especificamente ao tratamento cirúrgico, é consenso internacional que recorrência
12
bioquímica deve ser definida com duas dosagens consecutivas de PSA com valores iguais ou
maiores que 0,2 ng/ml.29, 30
2.11 Fatores prognósticos para o câncer de próstata Dentre os fatores prognósticos: níveis de PSA pré-operatórios, estadiamento (TNM), grau
histológico de acordo com o escore de Gleason, tipo histológico, status das margens
cirúrgicas, volume tumoral, invasão perineural e diferenciação neuroendócrina.31
2.12 Rastreamento do câncer de próstata no Brasil Com a expectativa de vida maior e o significativo aumento da mortalidade da população
brasileira por neoplasias, o Ministério da Saúde Brasileiro, em parceria com as Secretarias
Estaduais e Municipais de Saúde, propôs a Política Nacional de Prevenção e Controle do
Câncer, com o objetivo de diminuir a incidência e a mortalidade por câncer no Brasil,
realizando ações contínuas que levassem à conscientização da população quanto aos fatores
de risco de câncer, promovendo a detecção precoce das neoplasias passíveis de
rastreamento e que propiciassem o acesso ao seu tratamento.32
Enquanto ainda não existe consenso se o rastreamento de CaP reduz ou não a mortalidade
recomenda-se:
Sensibilizar a população a adotar um estilo de vida mais saudável (dieta rica em
fibras e frutas e pobre em gordura animal, atividade física e controle de peso),
como prevenção primária contra o CaP;
Orientar homens com idade entre 50 e 70 anos a procurarem os serviços de
saúde de sua região para que possam realizar o TR e a dosagem do PSA total,
informando-os sobre as limitações, benefícios e riscos da detecção precoce do
CaP.
Estabelecer parcerias com instituições universitárias para que ocorra uma
evolução no conhecimento de temas relacionados à prevenção, detecção
precoce, tratamento e cuidados paliativos no CaP.
13
3 JUSTIFICATIVA
Avaliar se o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical
tem impacto em alguns desfechos oncológicos (extensão extra capsular, aumento de escore
de Gleason na peça cirúrgica ou recidiva bioquímica) do paciente com CaP.
14
4 OBJETIVOS
4.1 Objetivo primário Avaliar o impacto do tempo entre o diagnóstico e o tratamento cirúrgico em desfechos
oncológicos sendo estes patológicos e clínicos de pacientes com câncer de próstata.
4.2 Objetivos secundários
Classificar os pacientes em baixo, intermediário e alto risco, com base nos
critérios de D’Amico e correlacionar com os achados anatomopatológicos e
clínicos.
Em cada grupo de D’Amico correlacionar o tempo entre diagnóstico e
tratamento com as variáveis clínico-patológicas (estadiamento (TNM); escore de
Gleason; extensão extra prostática e cinética do PSA pós-operatório).
15
5 MATERIAL E MÉTODO
Foram coletados, retrospectivamente, dados dos prontuários médicos de 987 pacientes
submetidos à prostatectomia radical pela equipe de urologia do Hospital de Câncer de
Barretos (HCB), entre os anos de 2006 a 2012. Esse banco de dados contém as seguintes
variáveis clínicas e patológicas: idade, estadiamento clínico, escore de Gleason da biópsia
diagnóstica, categoria de D’Amico, variáveis anatomopatológicas e cinética do PSA no pós-
operatório, caracterizando amostra por conveniência. Os dados foram coletados conforme
ficha própria confeccionada para o estudo proposto (Anexo 1). O diagnóstico das biópsias,
bem como das peças cirúrgicas, foi dado por oncopatologistas do Hospital de Câncer de
Barretos. Todas as biópsias externas foram revisadas no referido serviço.
5.1 Análise estatística Primeiramente, foram excluídos 77 pacientes devido à falta de dados nos prontuários
médicos e 2 por terem sido operados com mais de 5 anos da data do diagnóstico (outliers).
Os dados foram descritos considerando a média, desvio padrão, mínimo, máximo e quartis
tratando-se de variáveis quantitativas, e tabelas de frequência para variáveis qualitativas.
Posteriormente, classificou-se os pacientes nos seguintes grupos: baixo risco, risco
intermediário e alto risco seguindo os critérios D’Amico (com as informações no momento
do diagnóstico). A partir deste ponto, a análise foi estratificada, ou seja, repetiu-se os
mesmos procedimentos em cada grupo.
Em cada grupo, será avaliado o tempo decorrido entre o diagnóstico e a cirurgia. Este tempo
foi categorizado considerando:
Curva ROC do tempo nas variáveis anatomopatológicas;
Testou-se o “cut off” no tempo com 3, 4, 5, 6 e 9 meses;
Tempo baseado na literatura, ou seja, reprodução dos dados nas unidades de
tempo propostas em artigos prévios.
Em seguida, foi feita a análise de Regressão Logística Múltipla, considerando o tempo
categorizado e as variáveis sociais demográficas, para verificar a influência conjunta das
variáveis no desfecho clínico. Foi realizada uma análise diagnóstica (sensibilidade,
especificidade, acurácia, área sob a Curva ROC) para os três pontos com base no desfecho
clínico. Por fim, realizou-se a comparação entre o tempo categorizado e as variáveis de
16
desfechos oncológicos. A associação entre as variáveis qualitativas foi feita com o teste de
Qui-quadrado ou o Teste exato de Fisher. A comparação entre as categorias de tempo para
as variáveis contínuas, com distribuição normal, foi feita pelo teste T de Student (ou ANOVA
simples) e para as variáveis sem distribuição normal, pelo teste não paramétrico de Mann-
Whitney (ou Teste de Kruskal Wallis). As variáveis com nível de significância até 20%, nas
análises univariadas, entraram na seleção da regressão logística múltipla. Em todo estudo foi
utilizado a significância de 0,05 e os dados foram processados no software SPSS 21.
5.2 Questões éticas Esse estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio
XII - Hospital de Câncer de Barretos, SP, Brasil (CEP) sob número 777/2014. Não foi
necessário o “Termo de Consentimento Livre e Esclarecido” (TCLE) para os pacientes, em
razão desta pesquisa apresentar caráter retrospectivo, por tratar de levantamento de dados
junto à prontuários e não ser possível o contato com os sujeitos de pesquisa selecionados. A
autora compromete-se a preservar a privacidade dos sujeitos de pesquisa, garantindo que os
dados coletados serão utilizados única e exclusivamente para a execução do projeto em
questão, e que as informações divulgadas, de maneira nenhuma identifiquem o sujeito de
pesquisa.
5.3 Critérios de inclusão Pacientes submetidos à prostatectomia radical, que possuam em seus prontuários os
seguintes dados: idade, estadiamento clínico, escore de Gleason da biópsia diagnóstica,
categoria de D’Amico, variáveis anatomopatológicas e cinética do PSA no pós-operatório.
5.4 Critérios de exclusão Pacientes com falta de dados no prontuário e/ou indivíduos menores que 18 anos e
maiores que 90 anos e/ou pacientes submetidos à radioterapia e hormônio terapia prévia à
cirurgia.
17
6 FINANCIAMENTO
Os custos do presente projeto envolveram apenas despesas com materiais de
escritório.
18
7 RESULTADOS
A amostra final para a avaliação estatística consistiu em 908 homens. Como perfil
epidemiológico do referido estudo, encontrou-se 269 (70%) pacientes da cor branca e 58
(6,5%) analfabetos, conforme descrito na tabela 3.
Tabela 3 - Variáveis categóricas/qualitativas epidemiológicas.
Variáveis Categóricas/Qualitativas N (%)
Cor
Não branco 269 (30,0)
Branco 627 (70,0)
Estado civil Casado 736 (81,4)
Não casado 169 (18,6)
Escolaridade
Não analfabeto 834 (93,5)
Analfabeto 58 (6,5)
Biópsia diagnóstica HCB Não 719 (79,0)
Sim 191 (21,0)
Com relação às variáveis clínicas, este estudo encontrou 546 pacientes (60%)
apresentando Escore de Gleason 6 no momento do diagnóstico, 311 (34,2%) apresentando
Escore de Gleason 7 e 53 (5,8%) com Escore de Gleason de 8 a 10. A maioria dos pacientes
foram estadiados clinicamente como T1 e T2, totalizando 881 indivíduos (96,8%), como
descrito da tabela 4.
19
Tabela 4 - Variáveis categóricas/qualitativas clínicas.
Variáveis Categóricas/Qualitativas N (%)
Paciente tem RM/TC ou ambos?
Não 531 (58,4)
Sim 379 (41,6)
Escore de Gleason da biópsia
diagnóstica
6 546 (60,0)
7 311 (34,2)
8-10 53 (5,8)
Toque retal Normal 497 (54,6)
Suspeito 413 (45,4)
Estadiamento clínico
T1 596 (65,5)
T2 285 (31.3)
T3 29 (3.2)
RM = Ressonância magnética; TC = Tomografia computadorizada;
Verificando-se as variáveis patológicas (tabela 5), observou-se que a cirurgia mais
realizada foi a prostatectomia radical sem linfadenectomia em 665 pacientes (73,1%). Nessa
casuística 37,1% dos indivíduos apresentaram mudança no escore de Gleason.
A maioria dos pacientes não apresentou margens de ressecção cirúrgica
comprometidas (66,3%), doença extra prostática (89,1%) e comprometimento de vesículas
seminais (95,1%). Infiltração vascular, não foi observada em 878 pacientes (96,7%).
A maior parte dos pacientes foi estadiada patologicamente como pT2c, de acordo com a
tabela 5.
20
Tabela 5 - Variáveis categóricas/qualitativas patológicas.
Variáveis Categóricas/Qualitativas N (%)
Cirurgia realizada
PTR 665 (73,1)
PTR+LND 245 (26,9)
Modificação entre Gleason da biópsia e peça
cirúrgica
“Upgrade” 337 (37,1)
“Downgrade” 79 (8,7)
Igual 492 (54,2)
Margem positiva
Não 603 (66,3)
Sim 306 (33,7)
Doença extra prostática
Não 809 (89,1)
Sim 99 (10,9)
Vesículas Seminais
Livres 865 (95,1)
Acometida (s) 45 (4,9)
Infiltração perineural
Não 453 (49,9)
Sim 455 (50,1)
Infiltração vascular (linfoide e sanguínea) Não 878 (96,7)
Sim 30 (3,3)
Estadiamento pT T2a 60 (6,5)
T2b 138 (15,2)
T2c 472 (51,9)
T3a 189 (20,8)
T3b 47 (5,2)
T4 4 (0,4)
Estadiamento pN N0 905 (99,6)
N1 3 (0,4)
Estadiamento pM M0 907 (99,6)
M1 4 (0,4)
PTR = prostatectomia radical; PTR+LND = prostatectomia radical com linfadenectomia;
No referido estudo apenas 187 (20,5%) pacientes apresentaram recidiva bioquímica,
com média de seguimento de 44 meses. Do total de pacientes, apenas 224 (24,7%)
realizaram radioterapia adjuvante/de resgate e somente quatro (0,43%) sofreram
metástases, conforme a tabela 6.
21
Tabela 6 - Dados relacionados com seguimento a longo prazo.
Variáveis Categóricas/Qualitativas N (%)
Metástases
Não 904 (99,6)
Sim 4 (0,4)
Realização de radioterapia
Não 684 (75,3)
Sim 224 (24,7)
Recidiva Bioquímica (PSA > 0,2ng/ml) *
Não 723 (79,5)
Sim 187 (20,5)
PSA = Antígeno prostático específico. *Recidiva bioquímica PSA>0,2 baseada no Guideline
da European Association Urology 29
A média da idade dos homens estudada foi de 60,4 anos e o tempo decorrido entre o
diagnóstico e a realização da cirurgia foi em média 191 dias. O PSA total no diagnóstico
apresentou média de 7,88 ng/ml, como mostra a tabela 7.
Tabela 7 – Variáveis contínuas clínicas e de seguimento oncológico.
Variáveis Contínuas/Quantitativas Média ± dp (mín – máx)
Idade média na cirurgia 60,4 ± 6,5 (26,0 – 79,0)
PSA total ao diagnóstico 7,88 ± 6,09 (0,02 – 53,55)
Tempo entre diagnóstico e cirurgia (dias) 191,0 ± 95,0 (30,0 – 941,0)
Tempo de seguimento (meses) 44 ± 21 (3 – 132)
PSA = Antígeno prostático específico;
Na tabela 8, classificou-se os pacientes de acordo com as categorias de risco de D’Amico:
Tabela 8 – Classificação dos pacientes de acordo com D’Amico.
Pacientes categorizados segundo D’Amico N (%)
Categorias de risco de D'Amico
Baixo Risco 431 (47,4)
Risco Intermediário 371 (40,8)
Alto Risco 108 (11,9)
22
Analisou-se o tempo entre o diagnóstico e a cirurgia e seu impacto nos 3 desfechos
oncológicos escolhidos (recidiva bioquímica, extensão extra prostática e “upgrade” de
Gleason) para todos os pacientes, sem classificá-los de acordo com D’Amico (Figuras 5, 6 e 7)
e para cada grupo de risco de D’Amico, como vemos nas figuras 8 a 16, com o objetivo de
encontrar o tempo ideal para operar os pacientes.
Figura 5 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizados pelos critérios de
D’Amico, para o desfecho recidiva bioquímica (p=0,215).
Figura 6 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizados pelos critérios de
D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p=0,524).
23
Figura 7 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizados pelos critérios de
D’Amico, para o desfecho extensão extra prostática (p=0,548).
Como visto nas figuras 5,6 e 7 não houve um tempo estatisticamente significativo (ou
seja, não encontramos um ponto de corte significativamente estatístico) para operar os
pacientes de uma maneira geral, baseado nos desfechos recidiva bioquímica (p = 0,215),
“upgrade” (p = 0,524) e extensão extra prostática (p = 0,548). O ponto de corte encontrado
na Curva ROC para os pacientes D’Amico de baixo risco para o desfecho clínico recidiva
bioquímica (figura 8), provavelmente é um viés estatístico, já que quando se calcula um
tempo maior ou menor, não se encontra significância estatística.
24
Figura 8 - Curva ROC para a categoria de baixo risco de D’Amico, para o desfecho recidiva
bioquímica (p = 0,011).
Figura 9 - Curva ROC para a categoria de risco intermediário de D’Amico, para o desfecho
recidiva bioquímica (p = 0,262).
25
Figura 10 - Curva ROC para a categoria de alto risco de D’Amico, para o desfecho recidiva
bioquímica (p = 0,109).
Figura 11 - Curva ROC para a categoria baixo risco de D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p = 0,266).
26
Figura 12 - Curva ROC para a categoria risco intermediário de D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p = 0,283).
Figura 13 - Curva ROC para a categoria alto risco de D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p = 0,952).
27
Figura 14 - Curva ROC para a categoria baixo risco de D’Amico, para o desfecho extensão extraprostática (p = 0,986).
Figura 15 - Curva ROC para a categoria risco intermediário de D’Amico, para o desfecho extensão extra prostática (p = 0,054)
28
Figura 16 - Curva ROC para a categoria alto risco de D’Amico, para o desfecho extensão extra prostática (p = 0,747)
Conclui-se que a curva ROC não encontrou um tempo ideal para operar os pacientes
estatisticamente significativo. Assim, optou-se por categorizar o tempo de acordo com a
literatura, como nos artigos publicados previamente por O’Brien et.al27, Vickers et.al33 e
Freedland et. al34, conforme a tabela 9:
Tabela 9 - Tempo entre diagnóstico e cirurgia categorizado
em meses.
MESES N (%)
< 6 meses 514 (56,5)
6 a 12 meses 350 (38,5)
>12 meses 46 (5,1)
As variáveis Gleason no diagnóstico e PSA possuem grande impacto prognóstico e são
bastante utilizadas na prática clínica. Correlacionou-se cada uma delas, com 3 desfechos
29
oncológicos: “upgrade” de Escore de Gleason da peça cirúrgica, estadiamento patológico T3
e recidiva bioquímica e observou-se que o escore de Gleason e o PSA no momento do
diagnóstico até podem ter impacto nos resultados porém estes não estão correlacionados
com o tempo, portanto não possuem influência nos desfechos oncológicos em pacientes
operados com menos de 6 meses, entre 6 e 12 meses e com mais de 12 meses, conforme as
tabelas 10, 11, 12, 13, 14 e 15.
Tabela 10 – Influência do Escore de Gleason no “upgrade” dos
pacientes, com base no tempo categorizado.
“Upgrade”
Gleason ≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses
N (%) N (%) N (%)
6 157 (86,7) 120 (86,3) 16 (94,1)
7 19 (10,5) 19 (1) 1 (5,9)
8-10 5 (2,8) 0 (0) 0 (0)
p = 0.211
Tabela 11 – Influência do PSA no “upgrade” dos pacientes, com
base no tempo categorizado.
“Upgrade”
≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses
PSA ng/ml N (%) N (%) N (%)
≤10 137 (77,0) 103 (74,1) 11 (64,7)
10 – 20 32 (18,0) 32 (23,0) 4 (23,5)
> 20 9 (5,1) 4 (2,9) 2 (11,8)
p = 0.361
30
Tabela 12 – Influência do Escore de Gleason no estadiamento
patológico dos pacientes, com base no tempo categorizado.
pT3a/b
Gleason ≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses
N (%) N (%) N (%)
6 24 (35.3) 14 (30.4) 1 (20.0)
7 32 (47.1) 26 (56.5) 44 (80.0)
8-10 12 (17.6) 6 (13.0) 0 (0)
p = 0.798
Tabela 13 – Influência do PSA no estadiamento patológico dos
pacientes, com base no tempo categorizado.
pT3a/b
≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses
PSAng/ml N (%) N (%) N %
≤10 39 (57,4) 25 (52,2) 1 (20,0)
10 - 20 21 (30,9) 15 (32,6) 2 (40,0)
> 20 8 (11,8) 7 (15,2) 2 (40,0)
p = 0.413
Tabela 14 – Influência do Escore de Gleason na recidiva bioquímica dos
pacientes, com base no tempo categorizado.
Recidiva bioquímica (PSA≥ 0.2 ng/ml)
Gleason ≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses
N (%) N (%) N (%)
6 49 (43,4) 24 (36,9) 2 (22,2)
7 46 (40,7) 35 (53,8) 7 (77,8)
8-10 18 (15,9) 6 (9,2) 0 (0)
p = 0.275
31
Tabela 15 – Influência do PSA na recidiva bioquímica dos pacientes,
com base no tempo categorizado.
Recidiva bioquímica (PSA≥ 0.2 ng/ml)
≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses
PSA ng/ml N (%) N (%) N (%)
≤10 75 (56,2) 36 (56,2) 3 (33,3)
10 – 20 25 (32,8) 21 (32,8) 5 (55,6)
> 20 11 (10,9) 7 (10,9) 1 (11,1)
p = 0.173
Para a análise da sobrevida livre de recorrência bioquímica, foram construídas curvas
de Kaplan Meier para as categorias de D’Amico, dividindo o tempo em 3 categorias
(operados com menos de 6 meses; operados entre 6 e 12 meses do diagnóstico e operados
com mais de 12 meses). Considerando a sobrevida livre de recidiva bioquímica, observou-se
que o tempo não influenciou a recidiva de acordo com as categorias de D’Amico, como
pode-se perceber nas figuras 17, 18 e 19:
32
Figura 17 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva bioquímica considerando
o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o
grupo de baixo risco de D’Amico (p=0,536).
Figura 18 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva bioquímica considerando
o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o
grupo de risco intermediário de D’Amico (p=0,053).
33
Figura 19 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva bioquímica considerando
o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o
grupo de alto risco de D’Amico (p=0,716).
Avaliando 3 importantes variáveis para desfecho oncológico (extensão extra
prostática, “upgrade” e recidiva bioquímica), em relação ao tempo entre a biópsia
diagnóstica e a prostatectomia radical, vê-se que independente do atraso na cirurgia, não há
alterações estatisticamente significativas, ou seja, o tempo de realização da cirurgia não
influencia nessas variáveis escolhidas como desfecho, conforme observamos na tabela 16.
Tabela 16 - Relação entre os desfechos oncológicos e o tempo categorizado.
DESFECHO
ONCOLÓGICO
≤6 MESES
N(%)
6–12 MESES
N(%)
≥12 MESES
N(%)
TOTAL
N(%)
p valor
“UPGRADE” DE
GLEASON
NÃO 333(64,8) 207(59,8) 31 (64,6) 571(62,9) 0,326
SIM 181 (35,2) 139(40,2) 17 (35,4) 337(37,1)
EEP NÃO 462(90,1) 304(87,9) 42(89,4) 808(89,2) 0,594
SIM 51 (9,9) 42 (12,1) 5 (10,6) 98 (10,8)
RECIDIVA
BIOQUÍMICA
NÃO 401 (78) 281(81,2) 39(81,2) 721(79,4) 0,497
SIM 113(22,0) 65 (18,8) 9 (18,8) 187(20,6)
PSA = Antígeno prostático específico; EEP = extensão extra-prostática
Realizou-se o cálculo da velocidade do PSA (calculou-se a subtração do valor do PSA
da data do diagnóstico do valor do PSA da data da cirurgia dividido pelo tempo em meses
para operar o paciente), cuja média foi de 0.51 mg/ml/ano e calculou-se a média de
diferença de densidade do PSA na época do diagnóstico e no momento do tratamento, que
foi de 0.012 ng/cm³. A densidade média ao diagnóstico foi de 0.141 ng/cm³. Ambos os
cálculos não tiveram relação na predição de desfechos desfavoráveis (“upgrade”, EEP e RBQ)
Fez-se a correlação com o número de fragmentos positivos da biópsia e os desfechos
oncológicos de “upgrade”, extensão extra capsular e recidiva bioquímica. Os dados
mostraram não haver impacto desta variável na relação do tempo de espera para a cirurgia.
Na realização da regressão logística univariada, analisou-se as variáveis anatomo-
clínicas com relação aos desfechos oncológicos. As variáveis que foram estatisticamente
significativas foram avaliadas na regressão logística multivariada para os desfechos
34
oncológicos (EEP, “upgrade” e RBQ), na qual analisou-se que não houve diferença de odds
ratio, independente do período de tempo categorizado no referido estudo. Avaliando 3
importantes variáveis para desfecho oncológico (EEP, “upgrade” e RBQ), em relação ao
tempo entre a biópsia diagnóstica e a PR, viu-se que independente do atraso na cirurgia, não
há alterações estatisticamente significativas, ou seja, o tempo de realização da cirurgia não
influencia nessas variáveis escolhidas como desfecho, como mostra a tabela 17.
35
Tabela 17 – Variáveis de desfecho oncológico em relação ao tempo entre a biópsia diagnóstica e a
PR.
PSA
(m
éd
ia
± d
p)
8,1
± 5
,8
7,8
± 6
,3
1,0
18
0,9
91
-1,0
46
0,1
93
11
,4 ±
9,0
7,4
± 5
,4
1,0
30
1,0
00
-1,0
60
0,0
50
10
,2 ±
8,0
7,3
± 5
,3
1,0
42
1,0
16
-1,0
69
0,0
01
GLE
ASO
N
DA
BIÓ
PSI
A
8-1
0
5 (
11
,1)
48
(8
8,9
)
0,0
56
0,0
19
-
0,1
68
<0,0
01
18
(3
4,0
)
35
(6
6)
4,1
33
1,8
02
-
9,4
78
0,0
01
24
(4
5,3
)
29
(5
4,7
)
4,0
23
2,1
03
-
7,6
97
<0,0
01
7
39
(12
,6)
27
1
(87
,4)
0,1
03
0,0
67
-
0,1
57
<0,0
01
62
(20
,0)
24
8
(80
)
3,1
64
1,8
81
-
5,3
25
<0,0
01
88
(28
,4)
22
2
(71
,6)
2,1
96
1,5
10
-
3,1
93
<0,0
01
6
29
3 (
53
,8)
25
2 (
46
,2)
1,0
00
refe
rên
cia
<0,0
01
39
(7
,2)
50
6 (
92
,8)
1,0
00
refe
rên
cia
0,0
00
75
(1
3,8
)
47
0 (
86
,2)
1,0
00
refe
rên
cia
<0,0
01
ESTÁ
DIO
CLÍ
NIC
O
INIC
IAL
T3
11
(3
7,9
)
18
(6
2,1
)
2,8
40
1,0
75
-
7,5
03
0,0
35
14
(4
8,3
)
15
(5
1,7
)
4,5
70
1,8
30
-
11
,41
5
0,0
01
9 (
31
,0)
20
(6
9,0
)
1,1
72
0,4
97
-
3,2
55
0,6
16
T2
10
4
(36
,6)
18
0
(63
,4)
1,2
39
0,8
74
-
1,7
56
0,2
29
39
(13
,7)
24
5
(86
,3)
0,9
87
0,5
86
-
1,6
62
0,9
61
69
(24
,3)
21
5
(75
,7)
1,2
25
0,8
42
-
1,7
83
0,2
88
T1
22
2 (
37
,3)
37
3 (
62
,7)
1,0
00
Ref
erên
cia
0,0
72
66
(1
1,1
)
52
9 (
88
,9)
1,0
0
refe
rên
cia
0,0
04
10
9 (
18
,3)
48
6 (
81
,7)
1,0
00
refe
rên
cia
0,5
38
TEM
PO
EN
TRE
BIÓ
PSI
A E
CIR
UR
GIA
≥ 3
61
17
(3
5,4
)
31
(6
4,6
)
0,9
90
0,4
89
-
2,0
05
0,9
78
5 (
10
,4)
43
(8
9,6
)
0,8
32
0,2
37
-
2,9
17
0,7
74
9 (
18
,8)
39
(8
1,2
)
0,5
10
0,1
91
-
1,3
63
0,1
80
18
1-3
60
13
9
(40
,2)
20
7
(59
,8)
1,2
98
0,9
31
-
1,8
10
0,1
24
46
(1
3,3
)
30
0
(86
,7)
1,1
44
0,6
98
-
1,8
75
0,5
94
65
(1
8,8
)
28
1
(81
,2)
0,7
46
0,5
12
-
1,0
87
0,1
27
<18
0
18
1 (
35
,2)
33
3 (
64
,8)
1,0
00
refe
rên
cia
0,2
91
68
(1
3,2
)
44
6 (
86
,8)
1,0
00
refe
rên
cia
0,8
06
11
3 (
22
,0)
40
1 (
78
,0)
1,0
00
refe
rên
cia
0,1
63
S (%
)
N (
%)
OR
IC
P
S(%
)
N(%
)
OR
IC
P
S(%
)
N(%
)
OR
IC
p
Up
grad
e
ECE
RB
Q
36
PSA = antígeno prostático específico; dp = desvio padrão; EEP = extensão extra-prostática;
RBQ = recidiva bioquímica; S = sim; N = não; OR = Odds Ratio; IC = intervalo de confiança
8 DISCUSSÃO
No presente estudo, não foram encontradas diferenças significativas entre os
achados patológicos e desfechos oncológicos intermediários ou a longo prazo, após a
prostatectomia radical entre homens de baixo risco, de risco intermediário ou de alto risco
que operaram após um período de espera para cirurgia, ou seja, o tempo entre o diagnóstico
e a prostatectomia radical não se correlacionou com nenhum dos parâmetros de resultados
deste estudo.
O atraso na cirurgia pode ocorrer por diversas razões, desde problemas sócio-
econômicos e de saúde pública, ou por escolha do próprio paciente que pode não estar
seguro da forma de tratamento que mais lhe agrada. A literatura mostra há muito tempo
divergência de informações se o período aumentado entre o diagnóstico e tratamento pode
ter ou não impacto no prognóstico oncológico. Em um estudo da era pré-PSA Nam et al.6,
encontraram uma possível relação entre um atraso de mais de 3 meses e os resultados
adversos de 645 PR realizadas entre 1987 e 1997. Notaram que pacientes que foram
operados com mais de 3 meses apresentaram maiores taxas de recidiva bioquímica e
menores taxas de sobrevida livre de doença em 10 anos. Por outro lado, em outro estudo
pacientes que se submeteram à PR até 60 dias após o diagnóstico tiveram taxas de 5 e 10
anos sobrevida livre de doença (sem recidiva bioquímica) semelhantes quando em
comparação com homens que foram submetidos a PR depois de 61-90, 91-120 e 121 a 150
dias após o diagnóstico. 7 Conforme observa-se na tabela 18, que apresenta uma relação dos
trabalhos publicados na literatura, analisa-se que não há um consenso no que diz respeito ao
tempo ideal para operar os pacientes. Os trabalhos que referem que os pacientes devem ser
operados (dados em amarelo), não apresentam um tempo em comum, assim como uma
população em comum.
37
Tabela 18 – Relação de trabalhos publicados na literatura no que diz respeito ao tempo ideal
para operar os pacientes.
ESTUDO ANO N CONCLUSÃO
O’Brien et
al27
2010 1111 Baixo risco PR >6 meses = upgrade RBQ
Albern et al 2013 895 Intermediário > 9 m = RBQ margens +; Baixo risco
atrasos não possuem relação com RBQ, EEP, up e
margens +.
Nam et al6 2003 645 Atraso > 3 meses = RBQ
Khan et al7 2004 926 RBQ dos operados até 60 dias = operados > 60d
Freedland et
al34
2006 895 Tempo entre bx e PR não ha relação com EEP, upgrade
Albern et al 2012 1561 Baixo risco não altera o desfecho; Intermediário que
opera com mais de 9 meses = > RBQ
Klotz35 2010 450 >T2 e Gleason > 7 = não aumentava morte pelo CAP
Vickers et al36 2006 3149 Tempo não possui efeito na recidiva CAP
Filipou et al37 2015 157 Sem diferença na sobrevida livre RBQ ou TTO adicional
em 3 anos nos PR imediata ou naquele com atraso
cirúrgico
Morini et al* 2016 908 Tempo não influencia na RBQ, EEP e Upgrade
*Dados não publicados; Em amarelo: estudos que analisaram que os pacientes devem ser
operados num determinado tempo; em verde: estudos que analisaram que pacientes não
devem ser operados de imediato.
38
Com relação à velocidade do PSA, em um estudo espanhol, Rodriguez-Alonso et al.
mostraram que a velocidade do PSA foi capaz de alterar as chances de recidiva bioquímica
dos pacientes com CaP. 38 Krane et al, não mostraram relação da velocidade do PSA com o
“upgrade” em pacientes com Gleason 6. 39 O presente estudo calculou a velocidade do PSA
em ng/ml/ano e não observou impacto desta variável nos resultados oncológicos durante o
período de espera para a cirurgia.
Cada tipo histológico tem sua história natural. O CaP possui na maioria das vezes
comportamento lento. Provavelmente, a prova mais direta da história natural longa do
câncer de próstata vem de dois estudos randomizados recentes que investigaram a CaP
acidade curativa da prostatectomia radical. Em 2012, Wilt e col.40 publicaram os resultados
da terapia cirúrgica para CaP em comparação com a conduta expectante. Este estudo
envolveu 731 homens diagnosticados com CaP localizado que foram aleatoriamente
submetidos à prostatectomia radical ou watchfull waiting (WW). Durante o período de
acompanhamento médio de 10 anos, 171 dos 364 homens (47%) submetidos à
prostatectomia radical morreram em comparação com 183 de 367 (50%) dos homens
submetidos à WW. Mortalidade câncer específica foi maior no grupo de WW em relação ao
grupo submetido a PR em tumores alto risco (9.1% vs. 17.5%, p = 0.04) e quando o PSA era
maior que 10 ng/mL (5.6% vs. 12.8%, p = 0.02). Entretanto, não houve diferença em relação
a mortalidade câncer específica quando PSA era inferior a 10 ng/mL (p = 0.82), em tumores
de baixo risco (p = 0.54) ou de risco intermediário (p = 0.12). O mesmo aconteceu com a
sobrevida livre de metástases nesses últimos grupos. O presente estudo teve média de PSA
de 7.8 ng/ml, e é muito similar a outros estudos de atraso de tratamento cirúrgico, aqueles
randomizados para cirurgia ou WW, e aqueles que tiveram este atraso por conta de período
de vigilância ativa. 27, 34-36, 40-42
Um questionamento possível é se os pacientes mais jovens poderiam estar expostos
a maior risco de progressão da doença. O estudo de O´Brien e col 27 com média de idade
ao redor de 60 anos mostrou risco maior de desfecho patológico desfavorável e recorrência
bioquímica quando há atraso no tratamento mesmo em pacientes de baixo risco. Porém,
esse estudo, não mostrou essa diferença nos desfechos patológicos e de recorrência
bioquímica mesmo em pacientes mais jovens (média de idade 60.4 meses) independente do
risco de D´Amico. Corroborando com esse estudo, outros autores também não mostraram
diferença de resultados oncológicos devido ao atraso cirúrgico para pacientes com média
39
por volta de 60 anos. 34, 36
Uma revisão recente mostrou que tanto em análise retrospectiva de base
populacional ou estudos prospectivos randomizados, os homens que possuem baixo volume
tumoral e cânceres de próstata de baixo grau, têm menos de 6% de risco de progressão da
doença dentro de uma década após o diagnóstico, e que para os homens que estão em
vigilância ativa, o risco de morte pelo CaP permanece abaixo de 1%, depois de um período
de acompanhamento médio de 6,8 anos.43
O número de fragmentos positivos na biópsia prostática reflete de maneira indireta o
volume tumoral. No presente estudo, observamos que o número de fragmentos positivos,
ou seja, o volume tumoral não influenciou nos desfechos oncológicos analisados
independente do período de espera para a cirurgia.
Uma forma de saber o tempo limite em que a demora na prostatectomia teria
impacto nos resultados patológicos, recorrência bioquímica, progressão de doença ou
mesmo sobrevida ao câncer específica seria avaliar as séries de vigilância ativa que foram
submetidos a PR após tempo de seguimento. Atualmente, a vigilância ativa para CaP é uma
conduta bastante utilizada para evitar os efeitos colaterais da prostatectomia radical e da
radioterapia. Esta conduta pode gerar um estresse psicológico nos pacientes, diante da
vontade de serem operados o mais rápido possível. Observa-se que o tempo entre o
diagnóstico e o tratamento cirúrgico não influencia no desfecho clínico dos pacientes de
uma maneira geral e nem quando divididos em baixo, intermediário e alto risco de D’Amico.
O que também foi mostrado por Holmström no “National Prostate Cancer Register of
Sweden”. Estes autores concluíram que o grupo de pacientes que foram submetidos a PR
após período de vigilância ativa apresentaram maior “upgrade” quando comparados com
pacientes operados de imediato após o diagnóstico (38% vs 25%, p <0,001). Mas, dos 105
casos de PR realizadas com um tempo de cirurgia menor do que a média de 19 meses a taxa
de “upgrade” foi ao redor de 30% não mostrando assim diferença estatística. E ainda não
houve diferença significativa no status de margens cirúrgicas positivas (33% vs 24%),
extensão extra prostática (27% vs 25%). Após um acompanhamento médio de 8 anos, eles
encontraram mortalidade do câncer especifica de 0,7% para homens do grupo de
prostatectomia radical imediata e 0,9% para aqueles submetidos à cirurgia após período de
VA. 44 Klotz e col.35 relataram que tanto o estágio clínico superior a T2a, quanto biópsia com
Gleason maior que 7 estavam, de forma independente, associados com a evolução para o
40
tratamento cirúrgico, mas não estavam associados com a morte pelo câncer de próstata. Em
uma coorte retrospectiva de 69 homens com uma média de vigilância ativa de 29 meses, van
den Bergh e col 42 também não encontraram nenhuma diferença na frequência de
características patológicas adversas entre os grupos de PR imediatas e tardias.
Entretanto, a segurança para operar pacientes com alto risco não está bem
estabelecida. Khan e col. não encontraram nenhum impacto sobre o controle do câncer após
avaliar 55 homens com riscos intermediários e alto risco como um subconjunto de sua
coorte de PR e não encontraram nenhuma associação entre atrasos maiores que 150 dias e
recidiva bioquímica.7
Filippou e col. não encontraram diferença na sobrevida livre de recidiva bioquímica
ou tratamento adicional em 3 anos (93% vs 96%) no grupo PR imediata ou naquele com
atraso cirúrgico.37 Similarmente, o presente estudo também não encontrou diferença
estatisticamente significativa entre a recorrência bioquímica para pacientes em risco baixo,
intermediário e alto que tiveram atraso cirúrgico independente do tempo.
Freedland e col 34 estudaram a associação do tempo entre o diagnóstico e a cirurgia
entre 1988 e 2004 em uma população na base de dados SEARCH de 895 homens com um
PSA 180 dias. Não foi referido se esta coorte diz respeito a pacientes detectados no
rastreamento ou clinicamente, ou se o atraso era proposital, como em uma estratégia de
vigilância do tipo ativo. Não foram encontradas diferenças significativas na doença de alto
grau, margens cirúrgicas positivas, ou extensão extra prostática. Homens com mais de 180
dias de atraso na cirurgia, no entanto, mostram um aumento do risco de progressão
bioquímica (P = 0,002). Similarmente a esse estudo, eles estratificaram o intervalo entre o
diagnóstico e a PR (<3, 3-6, 6-9, ou> 9 meses) e o risco usando a classificação de D'Amico.
Encontraram que para homens de baixo risco, atrasos na PR não foram relacionados com
recidiva bioquímica, extensão extra-prostática, margens cirúrgicas positivas ou “upgrade”
(todos P> 0,05). No entanto, para os homens com risco intermediário, atrasos maiores que 9
meses foram significativamente relacionados com recidiva bioquímica e margens cirúrgicas
positivas.
Em outro estudo grande de 1.568 homens com CaP tratados com PR, Korets não
encontrou associação entre PR tardia e risco de recidiva bioquímica ou desfecho patológico
desfavorável. Os autores sugeriram que os homens com câncer de próstata localizado
podem ser orientados de que os atrasos razoáveis no tratamento não vão influenciar na
41
evolução da doença em ≤ 60, 61 - 90, ≥ 91 dias. 41 Vickers e col. 36, publicaram um artigo no
qual avaliaram 3.149 pacientes submetidos à PR logo que diagnosticados com CaP e
observaram que não há influência do tempo entre o diagnóstico e o tratamento sobre a
sobrevida livre de recidiva bioquímica. Por outro lado, em 2011, O’Brien e col 27 mostraram
que pacientes de baixo risco que foram operados com mais de 6 meses, apresentaram
“upgrade” de Gleason, recorrência bioquímica e, com consequente queda na sobrevida livre
de doença em 5 anos. Esta coorte de pacientes de risco baixo e risco intermediário é grande
o suficiente (n=910) para análise multivariada importante, e os homens com diferentes
tempos de atraso foram bem agrupados em relação à maioria das características clínicas
pré-operatórias. Já os presentes dados sugerem que, no geral, homens de baixo risco ou de
risco intermediário não apresentam desfecho clínico e patológico desfavorável se a PR for
realizada com mais de 15 meses. Observou-se que, independentemente do Escore de
Gleason, PSA ou estágio clínico o desfecho oncológico é favorável. Este estudo sugere que
uma janela para a cura provavelmente não foi perdida durante o tempo de espera para a
cirurgia, mesmo em pacientes de alto risco. No entanto, devido ao número baixo de
pacientes avaliados neste estudo, não foi possível mostrar os resultados para pacientes com
alto risco.
O tempo de seguimento não foi longo o suficiente para ter acesso aos casos de morte
e metástases pelo CaP. Utilizou-se a recidiva bioquímica como desfecho oncológico a longo
prazo. Pacientes que tiveram o tempo para a BCR mais curto após RP, tiveram maior
mortalidade de câncer especifica e mortalidade global. 45-47
No presente banco de dados existiram dois pacientes que foram operados com mais
de 5 anos após o diagnóstico e foram excluídos da análise. Ambos tinham biópsia mostrando
escore de Gleason 6, e nenhum deles teve “upgrade” na peça cirúrgica nem recorrência
bioquímica durante seguimento mesmo com este tempo aumentado entre o diagnóstico e a
cirurgia.
Enfim, estes resultados devem ser vistos como geradores de hipóteses e necessitam
de validação em outros cenários, de preferência com estudos prospectivos e randomizados
de vigilância ativa ou atraso de tratamento em homens com doença de risco intermediário e
alto risco, principalmente em pacientes mais jovens. Mas nessa perspectiva diversos fatores
poderiam levar ao atraso na conduta a ser tomada. Por exemplo, 1) no sistema de saúde do
país há uma demora para a realização do diagnóstico e tratamento das neoplasias pelo
42
sistema de saúde pública, devido a inúmeros fatores sócioeconômicos, o que nos leva a
questionar se a demora para o tratamento desses pacientes possuiria ou não influências no
desfecho das doenças. Este atraso no diagnóstico do sistema de saúde pública foi visto nas
diferenças de estadiamento dos casos novos mostrados por Faria el al.48 que, nessa análise
também poderia se traduzir em atraso no tratamento. 2) Outro aspecto que poderia atrasar
o tratamento seria que os pacientes podem ficar indecisos com relação ao tratamento
proposto e, por sua vez, pode demorar para tomar decisões, fazendo com que também haja
um atraso na cirurgia49 3) Fatores logísticos, tais como cobertura de seguros de saúde,
problemas médicos ou pessoais e cirurgião ou disponibilidade de sala cirúrgica 41, 42, 50 4)
Indivíduos jovens, que não possuem prole constituída, devem postergar a cirurgia, ou ter
tempo para realizar a criopreservação do sêmen diante de infertilidade obstrutiva que a
prostatectomia causa.51
O presente estudo apresentou limitações, apesar de ser um estudo com amostra
grande, foi um estudo retrospectivo, e com seguimento de 4 anos. Seguimento adicional é
necessário para avaliar se estes achados manter-se-ão ao longo do tempo.
43
9 CONCLUSÃO
Após análise de desfechos oncológicos com relação a variáveis clínicas e
anatomopatológicas, não se observou impacto do tempo entre o diagnóstico e tratamento
cirúrgico desses pacientes. Independente do grupo de D’Amico, intervalos de tempo entre o
diagnóstico e a cirurgia não influenciaram negativamente os resultados oncológicos
independente da variável clinica estudada.
44
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50
ANEXO 1 – FORMULÁRIO DE COLETA DE DADOS
Projeto de Pesquisa: Rastreamento Câncer de Próstata - Pesquisador Principal: Mariana
Andozia Morini
1 Identificação
1
2 Nome
2
3 Prontuário
3
4 Data de nascimento
DD/MM/AAAA 4
___/___/______
5 Cidade de procedência
5
6 Estado de procedência
6
7 Cor
1- Branco; 2- Negro; 3- Pardo; 99- ignorado 7
8 Estado Civil
1- Solteiro; 2- Casado; 3- Divorciado; 4- Viúvo; 99- Ignorado 8
9
Escolaridade
0- Analfabeto; 1- Ensino fundamental incompleto; 2- Ensino
Fundamental completo; 3- Ensino Médio incompleto;
4- Ensino Médio Completo; 5- Ensino Superior incompleto; 6-
Ensino Superior completo; 7- Pós-graduação; 99- Ignorado
9
10 Profissão
DESCREVER 10
RASTREAMENTO
11 Data do exame inicial
DD/MM/AAAA 11
___/___/______
12 Origem do exame inicial 12
51
1- Unidade móvel; 2- Outra origem
13 PSA
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 13
14 PSA total
ng/ml ; 1 – Não se aplica 14
15 PSA livre
ng/ml ; 1 – Não se aplica 15
16 Toque retal
1- Normal; 2- Suspeito; 3- Assintomático 16
17 Antecedente de câncer familiar
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 17
18 Antecedente de câncer PROSTÁTA familiar
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 18
19 História clínica (Sintomas urinários)
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 19
HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS
20 Data da 1º consulta Urologia
DD/MM/AAAA 20
___/___/______
21 Data do PSA
DD/MM/AAAA 21
___/___/______
22 PSA total
ng/ml 22
23 PSA livre
ng/ml 23
24 Toque retal
1- Normal; 2- Suspeito; 3- Assintomático 24
25 RNM
0- Não; 1- Sim 25
26 TC
0- Não; 1- Sim 26
27 Ecografia trans-retal 27
52
0- Não; 1- Sim
28 Ultrassonografia trans-retal
0- Não; 1- Sim; 28
29 Ultrassonografia trans-retal - Volume prostático
cm3; 1 – Não se aplica 29
30 Cintilografia óssea
0- Negativo; 1- Positivo; 2- Não realizada 30
31
Necessidade de estudo imuno-histoquímico para diagnóstico
do tumor
0- Não; 1- Sim
31
32 Biopsia externa
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 32
33 Data da biópsia externa
DD/MM/AAAA 33
___/___/______
34 Revisão de biopsia
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 34
35 Data da revisão da biópsia
DD/MM/AAAA 35
___/___/______
36 Biopsia no hospital
0- Não; 1- Sim 36
37 Data da biópsia no hospital
DD/MM/AAAA 37
___/___/______
38
Achado principal da biópsia
0- Não realizado; 1- Hiperplasia; 2- Prostatite crônica; 3- PIN;
4- Atrofia;
5- Hiperplasia Atípica de pequenos ácinos / Asap; 6-
Adenocarcinoma; 7- Outro: __________; 99- Ignorado
38
39 Necessidade de biópsia de zona transicional
0- Não; 1- Sim 39
40 Zona transicional positiva
0- Não; 1- Sim 40
53
ACOMPANHAMENTO
41 Data da primeira biópsia
DD/MM/AAAA 41
___/___/______
42 Número total de fragmentos da primeira biópsia
42
43 Número de fragmentos positivos da primeira biópsia
43
44 Data da segunda biópsia
DD/MM/AAAA 44
___/___/______
45
Número total de fragmentos da segunda biópsia
1 – Não se aplica
45
46 Número de fragmentos positivos da segunda biópsia
46
47 Data da terceira biópsia
DD/MM/AAAA; 1 – Não se aplica 47
___/___/______
48 Número total de fragmentos da terceira biópsia
48
49 Número de fragmentos positivos da terceira biópsia
49
50 Data da quarta biópsia
DD/MM/AAAA; 1 – Não se aplica 50
___/___/______
51 Número total de fragmentos da quarta biópsia
51
52 Número de fragmentos positivos da quarta biópsia
52
53 Data da quinta biópsia
DD/MM/AAAA; 1 – Não se aplica 53
___/___/______
54 Número total de fragmentos da quinta biópsia
54
55 Número de fragmentos positivos da quinta biópsia 55
54
56 Biópsia diagnóstica (HC)
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 56
57 Data da última biópsia positiva
DD/MM/AAAA 57
___/___/______
58 Número total de fragmentos na última biópsia positiva
58
59
Número total de fragmentos positivos na última biópsia
positiva
59
60 Percentagem fragmento positivo
% 60
61 Número de biopsias necessárias para o diagnóstico
61
62
Gleason total
0- <gleason 6; 1- 6= 3+3; 2- 7=3+4; 3- 7=4+3; 4- 8=4+4; 5-
8=3+5; 6- 8=5+3; 7- 9=4+5; 8- 9=5+4; 10- 10= 5+5
62
63 Valor do PSA total ao diagnóstico
ng/ml 63
64 Valor do PSA livre ao diagnóstico
ng/ml 64
65 Estadiamento cT
1- T1; 2- T2a; 3- T2b; 4- T2c; 5- T3a; 6- T3b; 7- T4 65
66 Estadiameno cN
0- N0; 1- N1; 2- Nx (linfonodos não avaliados); 66
67 Estadiamento cM
0- M0; 1- M1; 2- Mx; 99- Ignorado 67
PÓS CIRURGICO
68 Data da cirurgia
DD/MM/AAAA 68
___/___/______
69 Margens (status) 69
55
0- Livres; 1- Comprometimento focal; 2- Comprometimento
difuso; 3- Sim, mas não especifica
70
Margens (local)
1- Base (vesical); 2- Terço médio; 3- Ápice; 88- Não se aplica
(margem livre)
70
71 Doença extra-prostatica
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 71
72 VVSS
0- Livres; 1- Acometida 72
73 Infiltração perineural
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 73
74 ILV
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 74
75 PSA Total
ng/ml 75
76 PSA Livre
ng/ml 76
77
Gleason
0- <gleason 6; 1- 6= 3+3; 2- 7=3+4; 3- 7=4+3; 4- 8=4+4; 5-
8=3+5; 6- 8=5+3; 7- 9=4+5; 8- 9=5+4; 10- 10= 5+5
77
78 Número de linfonodos acometidos
78
79 Número de linfonodos total
79
80 Tamanho próstata (AP) GRS
80
81
Estadiamento pT
1- T1; 2- T2a; 3- T2b; 4- T2c; 5- T3a; 6- T3b; 7- T4; 99-
Ignorado
81
82 Estadiameno pN
0- N0; 1- N1; 2- N2; 99- Ignorado 82
56
83 Estadiamento pM
0- M0; 1- M1; 99- Ignorado 83
84 Continência (última consulta)
0- Não; 1- Sim, total; 2- Sim, parcial; 99- Ignorado 84
85 SVD
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 85
86 Número de pads/dia
86
87
Potência (última consulta)
0- Não; 1- Sim, espontaneamente; 2- Sim, com iPDE5; 3- Sim,
com injeção intra-cavernosa; 4- Prótese; 99- Ignorado
87
TRATAMENTO ADJUVANTE
88 Radioterapia
0- Adjuvante; 1- Resgate (psa_______); 2- Não; 99- Ignorado 88
89 Data do inicio da radioterapia
DD/MM/AAAA 89
___/___/______
90 Data do término da radioterapia
DD/MM/AAAA 90
___/___/______
91 Dose da radioterapia
cGy; 1 – Não se aplica 91
92 Hormonioterapia
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 92
93 Data do inicio da hormonioterapia
DD/MM/AAAA 93
___/___/______
94 Data do término da hormonioterapia
DD/MM/AAAA 94
___/___/______
SEGUIMENTO
95 Recidiva Bioquímica
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 95
96 Data da recidiva bioquímica
DD/MM/AAAA 96
___/___/______
57
97 Hormonioterapia salvamento
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 97
98 Radioterapia
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 98
99 Orquiequitomia
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 99
100 Metástases
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 100
101 Zometa
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 101
102 Cirurgias pós PRR
0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 102
103
Qual cirurgia?
1- Sling.; 2- Esfíncter artificial; 3- Uretrotomia; 4- Prótese
peniana; 5- Outras _____________; 99- Ignorado; 1 – Não se
aplica
103
104 Quantas cirurgias
104
105
Status
0- Óbito por câncer; 1- Óbito Intra-operatório; 2- Óbito Pós-
operatório; 3- Óbito por outras causas; 4- Vivo com doença;
5- Vivo sem doença
105
106 Data da última consulta ou óbito
DD/MM/AAAA 106
___/___/______
SEGUIMENTO PSA
107 PSA pós 45 dias
ng/ml 107
108 PSA pós 03 meses
ng/ml 108
109 PSA pós 06 meses
ng/ml 109
58
110 PSA pós 09 meses
ng/ml 110
111 PSA pós 12 meses
ng/ml 111
112 PSA pós 18 meses
ng/ml 112
113 PSA pós 24 meses
ng/ml 113
114 PSA pós 30 meses
ng/ml 114
115 PSA pós 36meses
ng/ml 115
116 PSA pós 05 anos
ng/ml 116
117 PSA pós 06 anos
ng/ml 117
118 PSA pós 08 anos
ng/ml 118
119 PSA pós 8,5 anos
ng/ml 119
120 PSA pós 10 anos
ng/ml 120
ANEXO 2 - CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
59
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: IMPACTO DO TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO
CIRÚRGICO NOS DESFECHOS PATOLÓGICO E CLÍNICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE
PRÓSTATA Pesquisador: MARIANA ANDOZIA MORINI Área Temática:
Versão: 4
CAAE: 27944014.3.0000.5437
Instituição Proponente: Fundação Pio XII
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer:
2.293
Data da Relatoria:
23/05/2014
Apresentação do Projeto:
Novamente não foi acatada a sugestão de melhor organização da introdução do projeto,
como sugerida.
Objetivo da Pesquisa:
Adequados
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Adequados
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
As sugestões feitas pelo CEP, embora não sejam obrigatórias, são com a intenção educativa,
na tentativa de tornar o projeto melhor elaborado e também colaborar com a
aprendizagem da pesquisadora (e também aluna da pós-graduação)
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Adequados
60
Recomendações:
* Sugere-se descrever de forma mais clara a parte da análise estatística,
principalmente os métodos de determinação das curvas ROC. NOVAMENTE NÃO FOI
REALIZADA. SUGERE-SE
Página 01 de
Continuação do Parecer: 662.293
PROCURAR A EQUIPE DE ESTATÍSTICA DO NAP PARA MELHOR DESCRIÇÃO DAS ANÁLISES
* Referências: "Baseado nessa premissa realizaremos um estudo relacionando tempo
entre diagnóstico e tratamento com resultados oncológicos. (8-17)" - sugere-se ajustar -
NOVAMENTE NÃO FOI REALIZADA.
NÃO ESTÁ CORRETO ESSE TIPO DE CITAÇÃO. MANTÉM-SE A SUGESTÃO DE CORRIGIR. A NÃO
CORREÇÃO NÃO COMPROMETE A APROVAÇÃO PELO CEP, MAS ESSE TIPO DE CITAÇÃO ESTÁ
ERRADA E PODE SER CRITICADO EM UM ENVIO PARA PUBLICAÇÃO OU EM UMA
SOLICITAÇÃO PARA FOMENTO.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Pendência: Adequar a justificativa de dispensa no TCLE na plataforma brasil e no projeto.
Resposta: Foi modificado na Plataforma Brasil e no projeto conforme indicado.
Análise: Pendência Atendida.
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
Considerações Finais a critério do CEP:
O Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII – Hospital do Câncer de Barretos
ANALISOU as pendências do referido projeto e decidindo que o mesmo encontra-se
APROVADO.
Solicitamos que sejam encaminhados ao CEP:
61
1. Relatórios semestrais, sendo o primeiro previsto para 27/11/2014.
2. Para projetos que utilizam amostras criopreservadas, procurar o Biobanco para inicio do
processamento.
3. Os dados individuais de todas as etapas da pesquisa devem ser mantidos em local seguro
por 5 anos,após conclusão da pesquisa, para possível auditoria dos órgãos competentes.
4. Este projeto está cadastrado no CEP-HCB sob o número 777/2014.
Página 02 de
Continuação do Parecer: 662.293
BARRETOS, 27 de Maio de 2014
Assinado por: Ednise Woyciechowski (Coordenador)