immunoterapia specifica nelle allergie respiratorie in eta’ pediatrica

Immunoterapia specifica nelle allergie respiratorie

in eta’ pediatricaParleremo di terapia Sublinguale

Franco Frati

Clinica Pediatrica Università di PerugiaScuola di Perfezionamento in Immuno Allergologia

PediatricaScuola di Perfezionamento in immunoterapia Specifica

&

Direzione Medica & Scientifica Stallergenes Italia

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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro

Parleremo di ……..

Efficacia Sicurezza Meccanismo d’azione Effetto a distanza Il futuro

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CRONOLOGIA DELL’APPROCCIO ITS

1910 1960 1980 1985 1990 2000 2007

INIETTIVA

SUBLINGUALE

NASALE

ORALE

BRONCHIALE

GW Canonica & G Passalacqua JACI 2003 Modificata

4


L’interesse scientifico

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008sett

MED

LINE

SLIT

SCIT

5


L’interesse scientifico

0

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1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008SET

MED

LINE

OMS 98

L’approccio pragmatico EBMha modificato la storia della

terapia desensibilizzante

L’approccio pragmatico EBMha modificato la storia della

terapia desensibilizzante SLIT

SCIT

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AllergeneAllergene

Linfocita Th2Linfocita Th2

IL-5

IL-4IL-13

IgE

PREVENZIONE AMBIENTALE

PREVENZIONE AMBIENTALE

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA

Farmacoterapia •antistaminici•anti leucotrienici, •corticosteroidi locali

Farmacoterapia •antistaminici•anti leucotrienici, •corticosteroidi locali

Liberazione di mediatori SINTOMILiberazione di mediatori SINTOMI

Anti-IgEAnti-IgE

ReferenceDouglass and O’Hehir. Med J Aust 2006; 185: 228-233.

Linfocita B

EosinofiloEosinofilo

Mastocito

RAZIONALE SCIENTIFICO DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO ALLE ALLERGIE RESPIRATORIE

APPROCCIO

APPROCCIO

ATTORI

ATTORI

MA I VACCINI ?

LA SLIT

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Efficacia e medicina basata sulle evidenze

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Giovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,bGiovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,b in cooperation with theGlobal Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN) Genoa, Italy, and London,United Kingdom in JACI 2007

EBM oggi

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EBM & Asma & SCIT

• ITS Iniettiva• 75 studi Randomizzati e

controllati• L’ITS iniettiva è significativa

nei score dei sintomi nel< consumo dei farmaci e nella iperreattività aspecifica

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EBM & Asma & SLIT

Effect SizeEffect Size

SymptomsSymptoms

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Effect SizeEffect Size

MedicationsMedications

EBM & Asma & SLIT

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SicurezzaThe safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of published studies

G. B. Gidaro, F. Marcucci, L. Sensi, C. Incorvaia, F. Frati,

and G. Ciprandi in CEA 2005

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Sicurezza nei bambini

Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5 years

V. Di Rienzo*, M. Minelli , A. Musarra , R. Sambugaro§, S. Pecora¶, W. G. Canonica and G. Passalacqua

Safety of Sublingual immunotherapy in children aged 3-7 years

A.Fiocchi, GB Pajno, S.La Grutta, F.Pezzuto, C.Incorvaia,L.Sensi, F.Marcucci and F. Frati

Falagiani

….da pediatri ci

interessa la terapia

Sublinguale, ma come funziona ?

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La mucosa orale un organo La mucosa orale un organo immunocompetente ?immunocompetente ?

Frati F et al 2007Frati F et al 2007

Moingeon P. et al 2006Moingeon P. et al 2006

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Allergen From

SLIT or SCIT

Th1Th1

NKNK

CD 8CD 8

Th2 Th2

B cellB cell

Th3Th3 TR1TR1 TregTreg

TGF

IL 10

IL 12 – IL 18

Mastcell Eosinophil Basophil

IL 3 IL 4 IL 5

IL 5 – IL 13

IL 4 – IL 13IgE

IL 10

B cellB cell

IgG4 IgA

IMMUNODEVIATION IMMUNOTOLERANCE

Allergic diseases

IL 4 IL 13

AllergenAllergen

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Giovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,bGiovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,b in cooperation with theGlobal Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN) Genoa, Italy, and London,United Kingdom in JACI 2007

Aspetti peculiari della ITS (SLIT)

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Effetto Long lasting

0

20

40

60

80

100

% p

azie

nti

SLIT control SLIT control SLIT controlfine SLITbasale 10 anni

GINA 3

GINA 2

GINA 1

no asthma

Di Rienzo et al 2003

20


Effetto Long Lasting

Long-lasting effects of sublingual immunotherapy for house dust mites in allergic rhinitis with bronchial hyperreactivity: A long-term (13-year) retrospective study in real life.

CONCLUSIONS:

SLIT shorter than 4 years yields proportionally less impressive results.

Marogna et al 2007

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Prevenzione Rinite vs AsmaNovembre 2004

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SLIT e prevenzione primaria Gli adiuvanti Th1 TregSLIT con allergeni ricombinanti Le formulazioni in compresse

Il FuturoIl Futuro

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….SLIT and Primary prevention

Aetiology and pathogenesis of atopy and asthma Immunoprophylaxis of asthma and atopy

PG Holt

The trial will test a radical approach to prophylaxis of these diseases in “high risk” children, employing a vaccine-like approach which is conceptually similar to that used for prevention of infectious disease. This process has involved exhaustive protocol development negotiations with NIH and the US Food and Drug Administration, with final approval being granted in March 2006.. In the trial we will seek to intensify the tolerance process in children at risk of allergy, by repeated exposure of the oral mucosa for a one year period, to a mixture of the three most important aeroallergens………

Before IgE production

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T celT cel

25


2006

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Terapia NPP

Specialità

27


Tipo di Studio Obiettivo dello studio Esempio

Fase 1Farmacologia nell’uomo

• Farmacodinamica• Farmacocinetica• Metabilisma• Interazioni• Prima stima attività

• Dose Tollerabilità• Studi di farmacocinetica / dinamica

Fase 2Studi terapeutici esplorativi

• Attività farmacologica sulla principale indicazione• Dose ranging• Approcci metodologici per studi successivi

• studi su pochi pazienti ben selezionati • Cicli terapeutici brevi• Uso markers surrogati• Studi dose risposta

Fase 3Studi confirmatori

• Efficacia clinica (conferma)• Sicurezza• Rapporto rischio benefici a fini regolatori• Conferma su ampi numeri del rapporto dose / effetto

• Efficacia su grandi numeri•Sicurezza su grandi numeri• DBPCs / Randomizzazione• Studi di mortalità / morbilità

Fase 4Fase terapeutica

• valutazioni rischio / beneficio su particolari popolazioni• Ampi profili sicurezza• Studio delle rare reazioni avverse

• Efficacia a confronto• Ricerca altri end points• Studi su larga scala• Studi Mortalità Morbilità • Farmacoeconomia

!!La conferma definitiva per la SLIT = gli studi registrativi

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Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficacia dose dipendente

Fase II dose ranging

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0

5

10

15

20

25

30

100 IR 300 IR 500 IR

Mig

liora

men

to r

ispe

tto

al p

lace

bo %

4.3

27.424.1

p 0.0001p 0.0001

Fase II – III dose ranging and efficacy

Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficacia dose dipendente

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Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficace anche nei bambini

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Sneezing Runny Nose Itchy Nose NasalCongestion

Itchy Eyes Watery Eyes

0%

20%

40%

60%

80%

100%

RTSS

Placebo

300 IR

24 %20 %

40 %

55 % 55 %

92 %

39 %

Individual Symptom ScoresRTSS

*** ns ********* ns

Comparisons vs

Placebo*p<0.05

**p<0.01***p<0.001

N = 135

N = 131

Phase III Pediatric (VO52)RTSS & Individual Symptom Scores

Median values

31


Riflettendoci bene

• L’immenoterapia specifica è un approccio terapeutico internazionale, validato da risultati EBM indiscutibili, SCIT e SLIT hanno efficacia documentata di tipo A

• La sicurezza della SLIT è stata ampiamente dimostrata sia attraverso gli studi clinici sia attraverso rilevamenti di Farmacovigilanza, la sicurezza della SCIT e’ buona solo in mani esperte

• Allergeni Ricombinanti e Adiuvanti , ormai validati da studi pilota, ne amplificheranno efficacia e sicurezza

• Un futuro innovativo (compressecompresse) ci attende, ove l’ ITS avra’ la stessa dignità dei farmaci e occuperà definitivamente lo spazio terapeutico che l’OMS da tempo le ha riservato

immunoterapia specifica nelle allergie respiratorie in eta’ pediatrica

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