immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires cd4 +...
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Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et
entraînant la survenue d’infections, de cancers
opportunistes et de troubles neurologiques
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VIH
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Le génome de VIH
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Le génome de VIH
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VIH « budding »
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Corécepteurs du VIH
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Les corécepteurs du VIH
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Evolution de la lymphocytose CD4
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Manifestations cliniques
• A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies
• B : signes « mineurs » (type ARC)• C : SIDA
– infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)
– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
– atteinte neurologique (AIDS related dementia)
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Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C
• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)• candidose oesophagienne, trachéale ou
bronchique (16%)• HIV-associated wasting syndrome (18%)
– perte de plus de 10% du poids corporel– diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant
un mois)– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois
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HIV et lymphomes
• Incidence constante malgré HAART
• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome
• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B
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Cancers
• Sarcome de Kaposi et virus HHV-8
• Cancer du col utérin et virus HPV
• Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV
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Manifestations neurologiques
• Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale
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Diagnostic de l’infection par le VIH• ELISA
– Test de première ligne– Détection d’anticorps (parfois couplée à la détection d’antigènes viraux
dans certains cas)– Limitations
• Fenêtre silencieuse après la contamination (de 2 semaines à 2 ou 3 mois selon les cas)• Faux positifs fréquents (surtout dans les populations où la séroprévalence est faible)
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Diagnostic de l’infection par le VIH
• Westernblot– Test de confirmation– Détection d’anticorps dirigés contre plusieurs
protéines virales différentes : beaucoup moins de faux positifs qu’avec l’ELISA.
– Limitations• Fenêtre silencieuse (comme l’ELISA)
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Diagnostic de l’infection par le VIH
• PCR– Détection des acides nucléiques du virus
• Raccourcissement de la fenêtre silencieuse (jusqu’à 15 jours après l’exposition au virus)
• Deux modalités– DNA : idéale pour le diagnostic
– RNA : n’est pas interprétable si le sujet a été exposé à des traitements antirétroviraux (en prophylaxie) car la synthèse du RNA viral est inhibée.
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Evaluation biologique du patient infecté par le VIH
• Lymphocytose CD4
• « Charge virale »
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Lymphocytose CD4
• Cytofluorimétrie de flux• Intérêt respectif des valeurs absolues et des
valeurs relatives– Valeurs absolues : pratiques pour quantifier le risque
d’infection opportunistes (paramètre de référence dans la littérature internationale), mais problème quand grandes variations de la lymphocytose (indépendantes du VIH lui-même) telles que splénectomie, corticoïdes, stress, infection virale etc.
– Valeurs relatives : fluctuations plus spécifiques du VIH mais normes assez variables d’un patient à l’autre
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Lymhocytose CD4
• Valeurs normales de la lymphocytose absolue : 700-1100/mm3
• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)
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Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le
VIH• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience
– Modérée : <400 CD4– Sévère : <200 CD4– Très sévère, menaçante à court terme : <50
CD4
• Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral
• Suivre l’efficacité du traitement
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Charge virale
• « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »– On présume que cette valeur est directement
liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme
– Technique de référence dans la plupart des laboratoires : rt-PCR RNA semi-quantitative
– En évaluation : rt-PCR temps réel plus quantitatives
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Utilité de la mesure de charge virale
• Evaluer l’indication de débuter un traitement
• Evaluer l’efficacité thérapeutique– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure
au seuil de détection <50 copies/ml
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Limitations de la mesure de la charge virale
• Compartiment analysé
• Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)
• Technique semi-quantitative
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HAART• Highly active antiretroviral therapy
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HAART
• Les différentes classes de produits– NRTI : inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase reverse (ex. Rétrovir)– NNRTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase reverse (ex. Viramune, Stocrin)– PI : inhibiteurs de la protéase (ex. Norvir,
Kaletra)– FI : inhibiteurs de la fusion de gp41 avec la
membrane cellulaire (Fuzéon)
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HAART
• Les associations classiques– 2NRTI + 1PI– 2 NRTI + 1 NNRTI– On évite 3 NRTI en première ligne
• En cas d’échec, introduction de FI et de plusieurs PI si nécessaire… à voir en fonction du génotype (voir plus bas)
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PI et cytochrome P3A4
• Les PI (inhibiteurs de la protéase) sont métabolisées par le CYP3A4 mais sont également dans certains cas des inhibiteurs de ce cytochrome : c’est surtout le cas du RITONAVIR
• Le ritonavir n’est plus utilisé pour ses propriétés antirétrovirales mais uniquement pour son action inhibitrice du CYP3A4
• Le ritonavir à faible dose permet ainsi d’améliorer la biodisponibilité d’autres antiprotéases telles que l’indinavir ou le lopinavir (lopinavir + Rt low dose = KALETRA)
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Différents réservoirs
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Eradiquer le dernier compartiment
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Deux types de latence et réservoirs
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Causes des échecs thérapeutiques
• Infection par souche résistante aux traitements
• Sélection de mutants résistants– Mauvaise observance (90% des cas d’échec)– Mauvaise biodisponibilité– Schémas thérapeutiques suboptimaux
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Résistances au traitement
• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment
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Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un
traitement ou avant de changer de traitement
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Evaluation des résistances
• Deux types de tests– Génotypiques
• Séquençage total
• Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)
– Phénotypiques• Souches du patient
• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)
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Génotype
• Résistance au rétrovir (exemple)
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Syndrome métabolique lié aux antirétroviraux
• Anomalies de répartition du tissu graisseux : lypodystrophie (lipoatrophie/lipoaccumulation)
• Hyperlipidémie
• Intolérance au glucose
• Maladies cardiovasculaires
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Lipodystrophie
• Observable après 1-2 ans de trithérapie chez 20-30% des patients
• Lipoatrophie– Visage, membres
• Lipoaccumulation– Tronc (abdomen, seins, bosse de bison, cou)– Viscéral
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Lipodystrophie
• Facteurs favorisants– Stavudine (d4T) surtout en association avec
didanosine (ddI)• Toxicité mitochondriale
– Faible nadir des CD4 avant traitement– Âge avancé– Faible poids avant le début du traitement– Tabac
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Lipodystrophie
• Prévention et traitement– ?– Éviter la stavudine ou changer de traitement– Solutions cosmétiques
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Immunodéficiences acquises
• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,
rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,
parasitaires)
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Immunodéficiences acquises
• Etats néoplasiques– Myélome, Waldenström– Leucémies chroniques et aiguës– Hodgkin– Certaines tumeurs solides : glioblastomes
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Immunodéficiences acquises
• Iatrogènes– cytostatiques– immunosuppresseurs– corticostéroïdes– phénytoïne, pénicillamine– greffe de moelle ( surtout si GVHD)
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Immunodéficiences acquises
• Métaboliques– Diabète– Malnutrition– Perte de protéines (syndrome néphrotique,
entéropathie exsdudative)
• Splénectomie
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Immunodéficiences acquises
• Maladies autoimmunitaires– lupus érythémateux– polyarthrite rhumatoïde– hépatite chronique active