imatinib
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Imatinib
Nombre (IUPAC) sistemático
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-
ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide
Identificadores
Número CAS 152459-95-5
Código ATC L01XE01
PubChem 5291
Datos químicos
Fórmula C29H31N7O
Peso mol. 493.603 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad 98%
Unión proteica 95%
Metabolismo Hepático
Vida media 18 horas
Excreción Fecal (68%) y renal (13%)
Datos clínicos
Cat. embarazo D
Estado legal Solo Rx
Vías de adm. Oral / Endovenosa
Aviso médico
ImatinibDe Wikipedia, la enciclopedia libre
El imatinib es un medicamento usado para tratarciertos tipos de cáncer. Es actualmente comercializadopor Novartis como Gleevec (EE. UU.) o Glivec(Europa/Australia) como su sal mesilato, imatinibmesilato (INN) (formalmente llamado STI-571). Esusado en el tratamiento de leucemia mieloide crónica(LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs)y otros tipos de cáncer.
Es el primer miembro de una nueva clase demedicamentos, que actúan por medio de la inhibiciónespecífica de la enzima tirosina kinasa, denominadosinhibidores de la tirosina quinasa, que se presentacomo característica particular de un tipo de célulacancerosa. En la LMC existe una mutación a nivel delcromosoma 9 en el gen bcr/abl (una traslocación. Estegen codifica una clase de tirosina quinasa que seencuentra activada en forma permanente siendo causade múltiples síntomas, entre ellos mieloproliferación. ElImatinib se une a los sitios activos de la tirosina kinasay previene de esta forma su actividad enzimática ycorrige los síntomas de la enfermedad.
Índice
1 Historia2 Usos
3 Tolerancia y efectos adversos4 Farmacología
4.1 Farmacocinetica
4.2 Mecanismo de acción
5 Aspectos económicos y patentes
6 Véase también
7 Referencias
8 Enlaces externos
Historia
El imatinib fue desarrollado a finales de la década de los noventa por el químico Nicholas B. Lydon, el oncólogoBrian J. Druker de Oregon Health and Science University y Charles L. Sawyers de Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center.,1 los cuales iniciaron los ensayos clínicos confirmando su eficacia en LMC.
Su desarrollo puede ser tomado como un modelo moderno para el diseño racional de medicamentos. Poco
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bcr-abl kinase, la cual causa LMC,
inhibida por imatinib (molécula
pequeña).
después de la identificación del bcr-abl como blanco de tratamiento farmacológico, se inició la búsqueda de uninhibidor. Los químicos usaron un método de screening de alto volumen de datos de archivos de compuestosquímicos (en inglés "High-throughput screening"), hasta identificar la molécula 2-phenylaminopyrimidine. Este fueel compuesto inicial que fue probado y modificado con la introducción de los grupos metil y benzamida para
proporcionarle un incremento a su capacidad de adherencia al imatinib.2
Gleevec recibió aprobación de la FDA en mayo de 2001. En el mismo mes se publicitó en la Revista TIMEcomo la «bala mágica» para curar el cáncer.
Usos
El imatinib es usado en la leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs),sindromes mieloproliferativos, leucemia linfoblástica aguda Ph+, sindrome hipereosinofílico o leucemiaeosinofílica crónica y otras patologías malignas. Un estudio demostró que el mesilato de imatinib era efectivo enpacientes con mastocitosis sistémica, excepto aquellas que tenían la mutación D816V en c-Kit, pero los
enfermos con la referida mutación constituyen cerca del 90% de los casos de mastocitosis. .3 Estudios clínicosiniciales también mostraron su potencial para el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans.
En el laboratorio, el imatinib está siendo usado como un agente experimental para supresión del factor decrecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por medio de la inhibición de su receptor (PDGF-Rβ). Uno de sus
efectos es la demora en la aparición de aterosclerosis en ratones con diabetes.4
Estudios animales recientes en ratones en la Universidad de Emory en Atlanta han sugerido que el Imatinib ylos medicamentos relacionados podrían ser usados en el tratamiento de la viruela, en caso que una epidemia
ocurriera,5 mientras que otros estudios intentan descubrir si el imatinib puede tener un efecto beneficioso en el
tratamiento de la fibrosis pulmonar.6
Tolerancia y efectos adversos
En Estados Unidos, la FDA aprobó el imatinib como tratamiento de
primera línea para LMC Ph+.7 El Imatinib ha superado la fase III enestudios para la LMC, y ha demostrado ser más efectivo que eltratamiento estándar anterior con α-interferon y citarabina. Sinembargo los efectos colaterales a largo plazo (dado que lamedicación debe tomarse en forma crónica), aun permanecen enestudio. Los investigadores sugieren que es habitualmente bientolerado; se dispone de escasa información en niños, niñas, mujeresembarazadas y efectos sobre la gestación y el feto. En general,efectos adversos tales como edema, naúsea, y dolor músculoesquelético son comunes pero leves.
La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un efecto adverso pococomún pero reconocido del imatinib; los ratones tratados con dosis
elevada muestran daño por toxicidad en el miocardio.8
Farmacología
Farmacocinetica
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El Imatinib es rápidamente absorbido al ser administrado por vía oral, y posee una muy elevadabiodisponibilidad: el 98% de una dosis oral alcanza el torrente sanguíneo. El Metabolismo del imatinib ocurre enel hígado y es mediado por algunas isozimas del sistema citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menorcantidad, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, y CYP2C19. El principal metabolito derivado, N-demetil piperazina,es también activo. La principal vía de eliminación es biliar y fecal; solo una pequeña fracción de la droga esexcretada en la orina. La mayor parte del imatinib es eliminado como metabolitos, solo el 25% es eliminado sincambios. La vida media del imatinib y su principal metabolito es de 18 y 40 horas, respectivamente...
Mecanismo de acción
El Imatinib es un derivado de2-Fenilaminopirimidina que funcionacomo un inhibidor específico de unacantidad de enzimas tirosina kinasa.Esta ocupa el sitio activo TK,iniciando una disminución en suactividad.
Existe un gran número de enzimasTK en el cuerpo, incluyendo losreceptores de insulina. El Imatinibes específico para el dominio TK enel cromosoma filadelfia abl (delinglés the Abelson proto-oncogene), c-kit y el receptor(FCDP-R) (factor de crecimientoderivado de plaquetas).
En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia produce una fusión proteica de abl con bcr(breakpoint cluster region), llamada bcr-abl. Con ello se altera la síntesis proteica y se produce una tirosinakinasa activa continuamente. El imatinib es usado para disminuir la actividad de la tirosina kinasa producida porla traslocación bcr-abl.
Cada uno de los sitios activos de la tirosina kinasa tienen un sitio de unión para el ATP. La actividad enzimáticacatalizada por una tirosina kinasa es la transferencia del terminal fosfato desde el ATP a los residuos de tirosinaen sus substratos, un proceso conocido como fosforilación proteica de la tirosina. El imatinib actúa mediante launión al mismo sitio que el ATP de la tirosina kinasa alterada e inhibiendo la actividad enzimática de la proteína
en forma competitiva.9
El imatinib es completamente selectivo para bcr-abl –esto hace que también inhiba otros blancos mencionadopreviamente (c-kit and PDGF-R), pero no otras tirosina kinasas conocidas. El imatinib también inhibe laproteína abl de células no cancerígenas pero estas células normalmente tienen tirosina kinasas redundantesadicionales las cuales permiten continuar la función aun si la tirosina kinasa abl es inhibida. Algunas células
tumorales, sin embargo tienen una dependencia de bcr-abl.7 La inhibición de la tirosina kinasa bcr-abl tambiénestimula su entrada dentro de núcleo, donde es incapaz de llevar a cabo cualquiera de sus funciones normales
como anti-apoptotico.10
Aspectos económicos y patentes
En junio de 2009 cada tableta de Gleevec tenía un costo que oscilaba entre 110 a 130 dólares; lo cualcorresponde a un costo anual cercano a los 44.000 dólares al año con una dosis diaria de 400 mg; hay que
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Una caja de 400 mg de tabletas de
Gleevec, como es vendido en
Alemania.
tener en cuenta que muchos pacientes tienen dosis diarias de 600 y 800 mg. Este medicamento es a menudocitado como un ejemplo de innovación de la industria farmacéutica,que justifica el alto costo de los medicamentos.
En 2007, imatinib inició un caso de prueba a través del cual Novartisdesafió las leyes de patentes de la India. Un triunfo de Novartispodría hacer más difícil para las compañías indias producirmedicamentos genéricos, todavía manufacturados bajo patentes en lamayor parte del mundo. Médicos sin fronteras y otras ONG aleganque un cambio en la legislación podría hacer imposible para lascompañías indias producir medicamentos antirretrovirales genéricosbaratos, haciendo imposible para los países del tercer mundo adquirir
estos medicamentos esenciales.11 El 6 de agosto de 2007 la altacorte de Madras, India, desestimó la demanda judicial emprendidapor Novartis, alegando la constitucionalidad de la Sección 3(d) de laLey de Patentes India y difirió el caso al foro de la organización mundial del Comercio (OMC) para resolver lacuestión.
El 1 de Abril de 2013 el Tribunal Supremo de India dictó sentencia sobre la reclamación que mantiene laempresa Novartis desde 2006 por la patente de Glivec o Gleevec, rechazando dicha patente. De esta manera,los fabricantes de medicamentos genéricos de ese país puden fabricar legalmente el principio activo y
comercializarlo en todo el mundo. 12
Véase también
Historia de la Quimioterapia
Referencias
1. ↑ A Conversation With Brian J. Druker, M.D., Researcher Behind the Drug Gleevec,(http://www.nytimes.com/2009/11/03/science/03conv.html) By CLAUDIA DREIFUS, New York Times,November 2, 2009
2. ↑ Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronicmyelogenous leukemia. J Clin Invest 2000;105:3-7 (http://www.jci.org/cgi/content/full/105/1/3) . PMID10619854
3. ↑ Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, van Doormaal JJ, Oranje AP, van de Loosdrecht AA, van Daele PL.Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis: a phase II trial. Cancer. 2006 Jul 15;107(2):345-51. PMID 16779792
4. ↑ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, Cooper ME. Imatinib attenuatesdiabetes-associated atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:935-42. PMID 14988091
5. ↑ Reeves P, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, Chahroudi A, Chavan R, FeinbergM, Veach D, Bornmann W, Sherman M, Kalman D (2005). Disabling poxvirus pathogenesis by inhibition ofAbl-family tyrosine kinases. Nat Med 11 (7): 731-9. PMID 15980865
6. ↑ Rondón, Carlos (19 de diciembre de 2011). «Efectos del Imatinib en la fibrosis pulmonar(http://fibrosispulmonaridiopatica.blogspot.com/2011/12/efectos-del-imatinib-en-la-fibrosis.html) » (en español).Consultado el 20 de diciembre de 2011.
7. ↑ a b Deininger M, Druker BJ. Specific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib.Pharmacol Rev 2003;55:401-423. PMID 12869662.
8. ↑ Risto Kerkelä, Luanda Grazette, Rinat Yacobi, et al.. «Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib
mesylate». Nature Med 12: pp. 908–16.9. ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" (http://www.cancernetwork.com/cancer-
management-11/chapter03/article/10165/1402628) in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ
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(Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (http://www.cancernetwork.com/cancer-management-11/) . 11 ed. 2008.
10. ↑ Vigneri P, Wang JY. Induction of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells through nuclearentrapment of BCR-ABL tyrosine kinase. Nat Med 2001:7:228-234. PMID 11175855
11. ↑ Médecins Sans Frontières. "As Novartis Challenges India's Patent Law, MSF Warns Access to Medicines IsUnder Threat" (http://www.doctorswithoutborders.org/pr/2006/09-26-2006_1.cfm) , 26 de septiembre de 2006.Consultado el 10 de febrero de 2006.
12. ↑ India deniega la patente del Glivec a Novartis (http://www.europapress.es/economia/noticia-india-deniega-patente-anticancerigeno-glivec-novartis-20130401100031.html) publicado por Europa Press el 1 de Abril de2013. Comprobado el 1 de Abril de 2013.
Enlaces externos
NCI Drug Information Summary for Patients
(http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/imatinibmesylate)
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