ima leka portal -tumor markeri stručno predavanje mr.sci.ph drine topalov

Tumor Markeri

mr.sci.ph Drina TopalovSpecijalista medicinske biohemijeZavod za laboratorijsku dijagnostiku Konzilijum

27. STRUČNI SASTANAKSPAS-Udruženje privatnih apotekara Srbije

27. oktobar. oktobar. oktobar. oktobar 2012....Hotel Zira, BeogradHotel Zira, BeogradHotel Zira, BeogradHotel Zira, Beograd

ŠTA JE TUMOR?

Svaka nenormalna proliferacija ćelija u organizmu.

Kako nastaju tumorske ćelije?

Akumuliranjem

mutacija (6 do 10)

Bilo koja ćelija u organizmu može podleći proliferaciji

KARAKTERISTIKE TUMORSKIH ĆELIJA

� Automan rast

� Nediferenciranost i primitivna građa

� Infiltrativni rast

� Promenjen metabolizam

� Sposobnost metastaziranja

Kako nastaje kancer?� Kada se poremeti precizna regulacija proliferacije, diferencijacije i

preživljavanja ćelije višećelijskog organizma

� Kada dođe do sloma regulacionih mehanizama kojiupravljaju ponašanjem normalne ćelije

� Kada se poremete aktivnosti proteina koji imaju ključnuulogu u ćelijskoj signalizaciji, regulaciji ćelijskog ciklusa ikontroli programirane ćelijske smrti (apoptoze)

Sve to dovodi do: � nekontrolisane proliferacije karakteristične za ćelije

kancera i

� Njihovog nekontrolisanog širenja po čitavomorganizmu i ometanja normalne funkcije zdravih ćelija

� Prirodne molekule koje se određuju u krvi i drugim telesnim tečnostima, ekstraktima tkiva i tkivima u parafinskim kalupima sa ciljem :� da se detektuje prisustvo kancera;

� predvidi ishod bolesti;

� prati efikasnost terapije;

a sve u cilju poboljšanja kliničkog menadžmenta pacijenta

Šta su tumor markeri ?

Šta su tumor markeri?U kliničkoj praksi termin “tumor marker” obično se odnosi na molekule

koje mogu biti detektovane u plazmi ili ostalim telesnim tečnostima.

U širem smislu tumor markeri su:

1. Supstance koje su prisutne ili produkovane od strane samog tumora, ili su produkovane od strane “domaćina” kao odgovor na prisustvo tumora, a koje se mogu iskoristiti za:

a) Diferencijaciju tumora od normalnog tkiva;b) Posrednu detekciju prisustva tumora određivanjem markera u krvi ili

sekretima

2. Molekule ili procesi koji se kvalitativno ili kvantitativno menjaju u prekancerogenim i kancerogenim stanjima a da te promene mogu biti kvalitativno ili kvantitativno detektabilne nekom metodom ili reagensom.

3. Biohemijski indikatori prisustva tumora.

Istorijat tumor markera (TM)

� Prvi tumor marker, Bence-Jones-ove proteine, otkrio je Bence Jones 1848. godine

� 1928. godine Ascheim and Zondek otkrili su HCG (human chorionic gonadotrophin) i njegovu povezanost sa trofoblasnim tumorima

� Od tada do danas otkriveno je mnogo biohemijskih i endokrinoloških markera koji su povezani sa malignim bolestima , ali samo mali broj je opravdao značaj u proznozi i praćenju malignih bolesti

� Novi pristup u identifikaciji TM znatno su doprinele tehnike molekularne genetike, ali nema pouzdanih dokaza da su novootkriveni TM specifičniji i senzitivniji od ranije otkrivenih

Circulating tumour markersGordon J. S. Rustin (77 referenci)

� Onaj koji se sekretuje u krvi u detektabilnim

količinama samo kada ćelije koje ga sekretuju podlegnu malignim transformacijama

� Da je njegova koncentracija u korelaciji sa veličinom tumorske mase koja ga sekretuje

Šta bi bio idealan tumor marker?

Karakteristike idealnog tumor markera

Karakteristika Što znači:Visoka specifičnost Detektabilan SAMO kod jedne vrste tumora

Detekcija u ranoj fazi Da se stekne prednost u odnosu na razvoj bolesti

Visoka senzitivnost Nedetektabilan u fiziološkim ili benignim stanjima

Dobra korelacija nivoa markera sa veličinom tumorske mase

Kako bi mogao da se koristiti za prognozu i predikciju bolesti

Kratko vreme poluraspada Da se obezbedi često, serijsko nadziranje nivoa markera (posle 5-6 perioda poluraspada).

Jednostavan i jeftin test Koji se može koristiti kao skrining test

Lako dolaženje do uzoraka Prihvatljivo za ciljnu grupu

� NEMA

� Nijedan danas poznati TM nije 100% specifičan (jer se detektuje i kod zdravih osoba i kod osoba sa benignim oboljenjima)

� Niti je 100% osetljiv (jer se ne može detektovati u svim stadijumima bolesti, posebno u početnom)

Ima li takvih tumor markera?

� DAa) Kao deo skrininga u ranom otkrivanju malignih

bolesti ????b) Kao pomoć pri postavljanju dijagnoze i proceni

stadijuma bolesti

c) U predviđanju toka bolesti

d) U planiranju i praćenju terapije, predviđanju odgovora na terapiju i rezistenciju

e) U praćenju toka bolesti i ranom otkrivanju recidiva

Da li i kada određivati TM?

Šta je opravdanje za predhodni stav?

Billary ducts

Bladder

Breast

C-Cell

Cervix

Chorion

Colon

ENT (ear. nose, throat)

Esophagus

Germ Cell

Liver

Lung (SCLC)

Lung (NSCLC)

Lymphoma

Malignant Melanoma

Ovary

Pancreas

Prostate

Stomach

Thyroid

Tumor related Anemias

AFP CA 125

, HE4

CA 15-

3/M

CACA 1

9-9

CA 72-

4CEA

CYFRA 2

1-1

Ferit

in

HCG

ß2 M

icrog

lobu

linNSE Fr

ee P

SATo

tal P

SAS 1

00TG

/<TG

>

Primary Markers – gives significant guidance in the decision making process

Secondary Markers – adds to decision making in combination with a primary method

Tertiary Markers - adds to decision making in combination with more than one other diagnostic procedure

Preporuke National Academy of Clinical Biochemistry ( NACB,USA) i European Group on Tumor Markers

(EGTM)

�Koji su markeri od značaja i kako ih koristiti kod različitih

karcinoma ?

CEA

� Deo je plazma membrana tumorskih ćelija

� Prvi onkofetalni antigen uveden u kliničku upotrebu

� Ima ga u mnogim ćelijama, značajan kod tumora i fetusa u razvoju

Tumor marker Maligna stanja Ne maligna stanja

CEA � Kolorektalni adenokarcinomi� Karcinomi dojke� Karcinomi cerviksa� Karcinomi pluća� Karcinomi ezofagusa� Karcinomi tireoideje� Karcinomi šeludca� Ostala maligna oboljenja

� Ciroza� Hronični hepatitis� Pankreatitis� Ulcerozni kolitis� Crohn-ova bolest� Emfizem (Retko preko 10 ng/ml)� Trauma� Infarkt� Bolesti kolagena� Bolesti bubrega� Pušenje

CEAU MALIGNIM I NEMALIGNIM STANJIMA

CEA-ZNAČAJ� Ne može da se koristi kao skrining marker ni za karcinom

kolona ni za ostale karcinome

� Pokazuje nisku pozitivnu prediktivnu vrednost i visoku lažnu pozitivnost

� Procenat povećanih vrednosti raste sa stadijumima bolesti, od 5% u stadijumu A do 65% kod stanja sa udaljenim metastazama

� Važan je prognostički indikator kod kolorektalnog karcinoma

� Povećane vrednosti kod uznapredovale bolesti gube značaj jer je veoma često nizak u fazi kada je lečenje moguće

CEA-ZNAČAJ

� Koristan u praćenju toka bolesti. Ukazuje na recidiv nekoliko meseci (4-6 meseci) pre kliničkih znakova : u 58% slučajeva svih pacijenata i u 80% sa metastazama u jetri.

� Iz tih razloga je dobar indikator za „second look surgery“

� U takvim situacijama određivati ga često, minimum jednom u tri meseca, a dobro bi bilo, ako je moguće, mesečno ili jednom u 2 meseca.

� Može se koristiti za praćenje terapije-nije test izbora za praćenje hemio i radioterapije, ali ima značaja za tumore koji su izvan polja radijacije i koje nije moguće meriti


CA-15-3 •Karcinomi dojke

•Karcinomi ovarijuma

•Karcinomi pluća

•Karcinom prostate

•Benigni tumori dojke

•Endometrioza

•Inflamatorni procesi u pelvisu

•Hepatitis

•Trudnoća

•Laktacija

CA 15-3U MALIGNIM I NEMALIGNIM STANJIMA

Kako koristiti tumor markere kod karcinoma dojke?Preporuka National Academy of Clinical Biochemistry ( NACB,USA) i European Group on Tumor Markers (EGTM)

� Nespecifičnost CA 15-3 za karcinome dojke, isključuje njegov značaj za skrining, postavljanje dijagnoze i “staging”

� CA 15-3 ili CA 72.29 za ranu detekciju recidiva kod izlečenih, predhodno tretiranih karcinoma u stadijumu II ili III .

� Pad koncentracije Ca 15-3 znak su dobrog terapijskog odgovora

� Visoke vrednosti CA 15-3 gotovo sigurno su znak metastatkog oboljenja.

� Perzistirajuće i rastuće vrednosti, znak su progresije bolesti i lošeg odgovora na terapiju. U ovim slučajevima preporučuje se određivanje CEA za ranu detekciju udaljenih metastaza.

� Značaj CA 72.29 je ograničen na praćenje pacijenata sa uznapredovanim karcinomom dojke

� E2 i progesteronske receptore za identifikaciju respondera na hormonsku terapiju


CA-125 � Epitelijalni karcinomi ovarijuma� Karcinomi endometrijuma� Karcinomi cerviksa� Karcinomi Falopijeve tube� Karcinomi pankreasa� Karcinomi dojke� Karcinomi pluća� Kolorektalni karcinomi

� Trudnoća (prvi trimester)� Endometrioza� Inflamatorni procesi u pelvisu� I genito-urinarnom traktu� Ciroza (posebno ako je prisutan ascit)

CA-125U MALIGNIM I NEMALIGNIM STANJIMA

CA-125

� Prvi put kao antigen izolovan iz tkiva seroznog cystadenokarcinoma ovarijuma

� Produkuju ga: epitel pleure, perikarda, peritoneuma, falopijeve tube, endometrijuma i endocerviksa.

� Detektovan je u mnogim tkivima i sekretima, ALI NE U NORMALNOM OVARIJUMU

� Kao antigen prisutan je u oko 80% ne-mucinogenih epitelnih tumora ovarijuma i u manjem % u mnogim drugim tumorima

� Niska specifičnost isključuje značaj CA 125 kao skrining markera(SAMO 40% pacijenata sa uznapredovalim intra-abdominalnim neoplazmama ima povećane vrednosti CA 125)

� Za razliku od stadijuma III i IV, u kojima oko 80% žena sa epitelijalnim karcinomom ovarijuma ima visoke vrednosti CA 125, u stadijumu I taj % je 50, što ovaj marker čini nedovoljno osetljivim za ranu detekciju bolesti

� Jedino u slučaju visokog porodičnog rizika za kancer ovarijuma, serijsko određivanje CA 125 ima značaja u skriningu žena u postmenopauzi

� Rizik indexa maligniteta (RMI), baziran na menopauzalnom statusu, nalazu UZ, i vrednostima CA 125, sa senzitivnošću od 85% i specifičnošću od 98%, ima značaja u dijagnozi malignih karcinoma pelvisa kod pacijentkinja sa masom u pelvisu.

CA-125-ZNAČAJ

CA-125 ZNAČAJ� Vrlo visoke preoperativne vrednosti CA 125, sem zbog loše prognoze,

nisu od velikog značaja jer suštinski ne utiču na terapijski pristup

� U prvom stadijumu bolesti, vrednosti CA 125 veće od 65 IU/ml, imaju prognostički značaj.

� Višestruki pad vrednosti CA 125 po primeni terapije je važan prognostički znak za preživaljavanje

� Vrednosti CA 125 ne smeju biti odlučujući faktor za primenu terapije,jer u oko 20% pacijenkinja nije bilo progresije tokom godinu dana, i pored loše prognoze indikovane vrednostima CA 125

� Serijsko određivanje, sa progresivnim porastom CA 125 za 25%, siguran je znak progresije karcinoma ovarijuma

� Dupliranje vrednosti tokom “follow-up” perioda siguran je znak recidiva bolesti.

CA-125-ZNAČAJ

Ostali markeri za kancere ovarijuma

� “Brest carcinoma associated mucins”: CASA; OVX1; HMFG2

� Markeri proliferacije citokeratina:TPA; Cyfra 21-1

� PAP (placentalna alkalna fosfataza); TATI (tumour-associated trypsin inhibitor); CA 19-9; TAG 72.3; LASA (lipid- associated sialic acid); IAP; CSF; Ferritin; NB-70K; Galaktozil transferaza

� SCC (squamous cell carcinoma –associated antigen), NSE (neuron specifična enolaza)

Ni jedan od navedenih markera za sada nije pokazao klinički značaj kao CA 125, iako je u kombinaciji sa CA 125 osetljivost nešto veća nego kod određivanja samo CA 125.

Da li je kombinacija Ca-125 i HE4 dobitna kombinacija za tumore ovarijuma?

� “HE4 nije prisutan kod većine neovarijalnih karcinoma”

� “HE4 je zastupljen kod 93% seroznih i 100% endometrijalnih karcinoma”,

� a samo u 50% i O% kod “clear cell carcinomas” imucinoznih tumora, respektivno.

J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 5535)

Allard, E. Somers, R. Theil, R. G. Moore

Zaključak

� “Kao pojedinačni marker, HE4 je najosetljiviji za detekciju karcinoma ovarijuma ,posebno u početnom stadijumu bolesti.

Kombinacija CA125 i HE4 je mnogo pouzdaniji prediktor ovarijalnih maligniteta nego svaki marker pojedinačno. ” (Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11(1):111-6.)

� “RISK OF OVARIAN MALIGNANCY ALGORITHM” (ROMAindex ) koji koristi oba markera za izračunavanje rizika pruža značajno veću senzitivnost u identifikaciji žena sa povećanim rizikom za EOC”

(Am J Obstet Gynecol. 2010 Sep;203(3):228. )

HE4 protiv CA 125� Osetljivost i specifičnost Ca-125 je limitirana u ranoj fazi bolesti.

� 50% pacijentkinja sa ovarijalnim kancerom u ranoj fazi neće imati povećane vrednosti Ca-125

� Tamo gde je HE4 će biti povećan u 88% slučajeva, Ca-125 je bio povećan u 50% slučajeva.

� Kombinacija oba markera ima znatno veću prediktivnu vrednost u odnosu na svaki marker ponaosob.

� Senzitivnost Ca-125 (odvojeno) = 23.9%; kombinacija oba markera (Ca-125 + HE4) = - Senzitivnost 71,3%- Specifičnost 98,0%

AFP

� Sintetiše se u fetalnoj žumančevoj kesi, jetri, gastrointestinalnom traktu.

� Kod fetusa glavni transportni protein

TUMOR MARKERI U MALIGNIM I NEMALIGNIM STANJIMA

Tumor marker

Maligna stanja Ne maligna stanja

AFP • Non seminomi(+kombinacija seminoma i non seminoma)

• Hepatocelularni karcinomi• Karcinomi ovarijuma

(germinativnih ćelija)• Karcinomi pankreasa• Karcinomi bilijarnog trakta• Karcinomi želudca• Karcinomi pluća

• Virusni hepatitisi• Hronični aktivni

hepatitis• Ciroza• Alkoholizam• Hereditarne

tirozinemije• Ataksije

AFP

AFP - ZNAČAJ� Retko povećan kod zdravih osoba

� Skrining test za hepatocelularne karcinome u područjima visokog rizika (50-80% ) i marker za karcinome germinativnih ćelija (non-seminome)

� Hepatocelularni karcinom i germinativne tumore testisa i ovarijuma prate vrednosti AFP do 107 µg/l

� Visoke vrednosti imaju prognostički značaj, u dobroj su korelaciji sa veličinom i aktivnošću tumora

� Vrednosti > 1000 µg/l indikuju intenzivniju terapiju

� Za razliku od hCGa određivanje AFPa u CSF nema značaja (tumori koji su izvor AFPa skoro da ne metastaziraju u mozgu)

AFP – NEDOSTATAK� Povremeno, vrednosti AFPa rastu kao posledica

hemoterapije

� Čak i ako je nivo AFP bio normalan pre terapije, nakon terapije može dostići vrednosti od 50-500 µg/l

� Ovakve vrednosti mogu perzistirati i mesecima nakon prekida terapije, i NISU znak recidiva

� Smatra se da je ova pojava rezultat uticaja citostatika na jetru (naročito metotrexata i platine).


Tumor marker

Maligna stanja Ne maligna stanja

HCG � Gestacioni trofoblasnitumori

� Choriocarcinomi � Hidatidozna mola� Tumori germinativnih ćelija

Ne-trofoblasni tumori:� Karcinomi ćeludca� Pluća� Pankreasa� Kolona� Mokraćne bešike

• Trudnoća• Inflamatorna stanja

creva (retko)

HCG

HCG-značaj� Marker koji je najbliži definiciji idealnog tumor markera

� Produkuju ga trofoblasti placente (naročito syncytiotrophoblasti)

� Slobodnu beta subjedinicu, zajedno sa intaktnom molekulom hCG in vitro produkuju ćelije horiocarcinoma , in vivo trofoblastni tumori

� Imunoreaktivni hCG identifikovan je i u drugim tkivima u malim koncentracijama, uključujući hipofizu, jetru i kolon

� Gornja referentna vrednost u serumu, u zavisnosti od metode, najčešće je manja od 2, mada može biti i do 5 IU/l

� Gornja referentna vrednost za urin je do 30 IU/l (najverovatnije zbog kontribucije beta-Core fragmenta u iminološkoj reakciji)

HCG-značaj

� Beta-Core fragment se može detektovati imunocitohemijski u tkivima placente, hidatidozne mole i horiokarcinoma kao i u više od 90% ne-trofoblasnih tkiva. U serumu se ne detektuje zbog asocijacije sa makromolekulama

� Povećane vrednosti Beta-Core fragmenta su detektovane u urinu u oko 50% pacijenkinja sa ginekološkim karcinomima. Za sada nije potpuno jasno da li će ovaj novi marker biti od kliničkog značaja

� hCG-a se ektopično produkuje u malignim (želudac, pluća, pankreas,kolon, mokraćna bešika) i nemalignim stanjima (inflamatorna obolenja vreva)

HCG-značaj

� Tumori germinativnih ćelija mogu sekretovati hCG bez obzira na lokaciju i prisustvo ili odsustvo tipičnih trofoblasnih ćelija

� Zbog toga je hCG, uz AFP i LDH, marker od velikog značaja za ovu vrstu tumora

� Visoke vrednosti hCGa su veoma loš prognostički znak

� Veoma visoke vrednosti hCGa ukazuju na agresivnetumore poznate kao non-seminomi germinativnih ćelija.

HCG-značaj

� Praćenje efekta terapije (odgovora ili rezistencije) kao i rane detekcije recidiva kod svih pacijenata sa dokazanim trofoblasnim tumorima bilo kog porekla

� 3 važne dijagnostičke aplikacije u ovim slučajevima su:

a) Odnos hCG serum-CSF > 60:1 ukazuje na odsustvo metastaza u mozgu;

b) Kod klinički i radiološki evidentnih horiokarcinoma vrednosti hCG-a su u opsegu od 103 -107 IU/l;

c) hCG poreklom iz trofoblasnih tumora placente retko prelazi vrednosti od 102-103 IU/l

HCG i Mola Hidantidosa-značaj� Ako je vrednost hCG-a 4-5 nedelja nakon evakuacije mole veća od � 20 000 IU/l , neophodna je hitnu intervenciju zbog rizika od

perforacije uterusa.

� Ako se hCG normalizuje u roku od 56 dana od uklanjanja mole, dovoljno je 6 meseci za praćenje .

� Pacijentkinje sa molom imaju nešto veći rizik za horiokarcinome sa svakom sledećom trudnoćom. Zato je neophodno odrediti hCG nakon 4 i 12 nedelja od porođaja.

� Pri praćenju efekta hemio terapije kod invazivne mole ili gestacionih horiokarcinoma ne treba gubiti iz vida da vrednosti HCGa mogu biti u porastu nekoliko dana pre nego što počnu da padaju .

� Znak rezistencije na terapiju su dugoročno perzistiranje ili porast hGCa

� Po završetku terapije, hCG bi trebalo pratiti 8 godina.



PSA • Karcinom prostate • Benigna hiperplazija

prostate

• Inflamatorna stanja

tkiva genito-urinarnog

trakta

PSA

Kako koristiti markere za kancer prostate

Preporuka National Academy of Clinical Biochemistry ( NACB,USA) i European Group on Tumor Markers (EGTM)

� Vrednosti PSA se mogu procenjivati SAMO istovremeno sa digitalnim rektalnim pregledom (DRP)

� Cut off od 2 ng /ml ne bi trebalo koristiti za isključivanje mikrokarcinoma prostate

� Za tumačenje dobijenih vrednosti koristiti referentne vrednosti za PSA definisane prema starosnoj dobi

� Za dif dijagnozu između karcinoma prostate i BHP, u rasponu vrednosti PSA od 4-10 ng/ml i negativnog nalaza DRP, odrediti index FPSA-PSA

� Uzorak krvi za određivanje PSA uzeti PRE bilo kakve manipulacije prostate i nekoliko nedelja nakon sanacije prostatitisa.

� Kod korišćenja ultrasenzitivnih testova odrediti analitičku senzitivnosttesta i rezultate izdavati zajedno sa tom vrednošću.

� Svaki laboratorijski izveštaj trebalo bi da sadrži:a) Napomenu da vrednosti PSA treba tumačiti uz nalaz DRPb) Ime testac) Vrednost za analitičku senzitivnost testad) Validne referentne vrednosti za primenjeni test


CA 19-9 • Karcinom pankreasa

• Kolorektalni karcinom

• Hepatobilijarni karcinom

• Adenokarcinomi

ovarijuma

• Adenokarcinomi

uterusa

• Inflamacija žučne kese

• Cistična fibroza

• Akutni i hronični

pankreatitis

CA 19-9U MALIGNIM I NEMALIGNIM STANJIMA

Kako koristiti markere za kolorektalni kancer

Preporuka National Academy of Clinical Biochemistry ( NACB,USA) i European Group on Tumor Markers (EGTM)

� Zbog male specifičnosti tumor markeri se ne mogu koristiti za skrining ali su od velike koristi za predikciju recidiva i procenu efikasnosti terapije

� CEA nije skrining test za kolorektalni kancer

� Treba ga odrediti pre hirurške intervencije u cilju određivanja patološkog staging-a i planiranja terapije

� CEA ne treba određivati neposredno posle operacije jer se može naći u jako visokim vrednostima zbog oslobađanja u toku intervencije što kasnije u praćenju može dovesti do misineterpretacije i pogrešne procene

� Post operativno se može određivati ako je klinički indikovana resekcija metastaza u jetri

� Može se određivati tokom terapijskog tretmana u cilju praćenja odgovora na terapiju i dokumetovanja progresije bolesti



NSE • “Small cell“ karcinomi

bronhija

• Neuroblastomi

• Apudomi

• Seminomi

• Ostali neuroendokrini

tumori (gliomi,

meningiomi,

neurofibromi,neurinomi

itd.)

• Karcinomi bubrega

• Sva benigna obolenja

pluća

• Benigna obolenja

mozga

NSE



CYFRA-21-1 • “Non-small cell“

karcinomi pluća

• Mioinvazivni karcinomi

mokraćne bešike

• Pneumonia

• Sarkoidoza

• Tuberkuloza

• Hronični bronhitis

• Bronhijalna astma

• Emfizem

• Benigna obolenja jetre

• Poremećaji funkcije

bubrega

CYFRA-21-1

Kako koristiti markere kod karcinoma plućaPreporuka European Group on Tumor Markers (EGTM)

� Loša prognoza i nedostatak efikasne terapije limitiraju značaj tumor markera kod karcinoma pluća

� Najčešće korišćeni su NSE, CEA, CYFRA 21-1 � Navedeni markeri ne mogu da se koriste kao skrining testovi. � Ukoliko nije urađena biopsija pre hiruške intervencije, neophodno je

odrediti sva 3 markera da bi se odredio primarni marker koji će se koristiti za praćenje toka bolesti

� Kada je tumor neoperabilan i biopsija neizvodljiva povećana koncetracija NSE-a ide u prilog mikrocelularnom karcinomu pluća.

� Serijska određivanja markera mogu biti od koristi u ranoj indikaciji recidiva, iako je značaj ovih markera nakon primene primarne terapije još uvek kontraverzan

� Određivanje NSE-a tokom terapije može biti od koristi u proceni efikasnosti primenjene terapije.

� Pri određivanju NSE- a od krucijalnog je značaja preanalitička faza. Uzorak krvi mora biti centrifugiran u roku od 60 min. Hemolizirani uzorci se ne smeju uzeti u rad.

� Intenzivno mešanje uzoraka krvi za određivanje CYFRA 21-1 treba izbegavati. Takođe treba izbegavati kontaminaciju uzoraka sa kožom i pljuvačkom.



CA-72-4 • Karcinomi želudca

• Karcinomi ovarijuma

(posebno mukozni)

• Kolorektalni karcinomi

• Pankreatitis

• Ciroza jetre

• Bolesti pluća

• Reumatske bolesti

• Ginekološka obolenja

• Benigne bolesti

ovarijuma

• Cistična oboljenja

ovarijuma

• Benigna oboljenja

dojke

• Obolenja gastro-

intestinalnog trakta

CA 72-4

Šta treba znati kada se traži određivanje tumor markera?

-Pojedinačna vrednost ili test nisu od velikog značaja.

-U mnogim situacijama u nemalignim stanjima dolazi do povećanja tumor markera. Ova povećanja su prolazna i nemaju nikakav značaj.

-Povećane vrednosti koje su posledica kancera ili perzistiraju ili kontinuirano rastu pri ponavljanim određivanjima. -Serijsko određivanje tumor markera obezbeđuje detekciju lažno povećanih vrednosti usled prolaznog povećanja.

- Da bi serijsko određivanje imalo smisla MORA se koristiti isti test i ako je moguće ISTA laboratorija

Šta treba znati kada se traži određivanje tumor markera?

- Imperativ je da se tumor marker odredi pre nego što se bilo šta preduzme u procesu praćenja aktivnosti bolesti ili tretmana bolesti.

- Kod tumora koje prati povećanje više od jednog markera, kao primarni marker za “Follow-Up” treba izabrati onaj koji pokazuje najveće promene.

- Prečesto određivanje tumor markera može dovesti do pogrešne interpretacije toka bolesti zbog različite distribucije i kinetike eliminacije tumor markera iz organizma.

- Generalna preporuka je , da vremenski interval između 2 serijska određivanja trebada bude oko 3 meseca izuzev u slučajevima sa abnormalnim vrednostima gde bi ponovljeno određivanje trebalo uraditi u vremenu od 2-4 nedelje.

Interpretacija� Ako je pacijent na aktivnom tretmanu ili je do nedavno bio na terapiji,

promene u nivou markera MOGU biti odraz progresije bolesti.

� Parcijalna remisija se definiša kao pad vrednosti markera za 50%;progresijom bolesti se smatra porast vrednosti markera za najmanje 25%.

� Tokom praćenja maligniteta, ne bi trebalo proglasiti recidiv pre nego što se detektuje linearni porast koncentracije tumor markera bar u 3 konsekutivno uzeta uzorka.

� “Kompletna remisija se ne može odrediti na osnovu vrednosti tumor markera, ali ako su vrednosti tumor markera povećane, kliničku odluku o kompletnoj remisiji, baziranu na konvencionalnim metodama, treba ponovo razmotriti izuzev ako ne postoji neko pouzdano objašnjenje za povećane vrednosti tumor markera”.

Interpretacija

� Ponovno uzimanje uzorka za određivanje tumor markera trebalo bi da bude u razmaku od 5-6 puta poluživota markera ( u slučaju kada se određuje više markera ovo vreme definiše marker sa najdužim poluživotom). Ako se detektuje povećanje, sledeće određivanje, u cilju potvrđivanja, treba uraditi nakon 2-4 nedelje.

� U interpretaciji rezultata moraju se uzeti u obzir fiziološki uticaji ((menopauza; metabolizam, put i kinetika eliminacije tumor markera; koegzistirajuće bolesti (na primer hepatična i reanalna oboljenja)); hormonski disbalans (hipo / hiper tireoidizam)

� Za interpretaciju rezultata od značaja su i životne navike kao što su pušenje (povećava nivo CEA; AFPa i td); alkoholizam (utiče na bubrežnu i funkciju jetre); gojaznost (hormonski disbalans; izmene u metabolizmu steroida ) itd.

Conclusions

� With the explosion in the pool of knowledge, clinical application of tumor markers in the field of oncology represents a classical example of "losing sight of the forest for leaves of a tree.“

� Judicious application of tumor markers to clinical practice needs a thorough understanding of the basics of pathophysiology, the techniques of identification or testing, reasons (in cases of both benign and malignant tumors) for out-of-range levels of tumor markers, as well as the knowledge of evidence of their role in any given malignancy”

Tumor markers in clinical practice: FUTURE EXPECTATIONS

Cancer Screening: A Mathematical Model Relating Secreted Blood Biomarker Levels to

Tumor Sizes

Preporuke Laboratorijama Kako dijagnostika pomaže da se izbegne problem

“Hook” efekat Potencijalna mogućnost da se kod jako visokih koncetracija dobiju niske vrednosti. Može se izbeći određivanjem u dva različita razređenja.

Da bi se izbegao ovaj efekat proizvođači u test stavljaju veliki višak i trejser “tracer” i “catcher” antitela.

“Cary over fenomen”

Potencijalni problem da dođe do prenosa ukoliko je prethodni uzorak sa vrlo visokom koncentracijom parametara za svaki automatski analizator treba proveriti ovu mogućnost

Implementirati preporučene mere od strane proizvođača da bi se ovo izbeglo

Interferenca od strane heterofilnih ili humanih antimišjih antitela (HAMA)

Lažno visoki ili niski rezultati mogu se dobiti u serumima pacijenata sa visokim titrom IgG antitela sposobnih da reaguju sa antitelima u testu.

Prisustvo HAMA povremeno koje su najčešće posledice primene mišjih monoklonskih antitela za imidžing mogu dati čudne rezultate. Jednostavan način za proveru je određivanje parametara drugom metodom

Proivođači su zaštitili testove za određivanje tumor markera protiv HAMA ubacujući blokirajuće proteine, fragmentirana “tracer” ili “catcher” antitela ili ubacivanjem himeričnih antitela u komercijalni test.

Potencijalni uzroci neočekivanih rezultata tumor markera

REAL TIME (RT) PCR GENOTIPIZACIJA HPV

DA LI JE OVA METODA

“tumor marker” do sada najbliži definiciji idealnog tumor markera?

RT –PCR HPV test

cobas® 4800 System

Cobas 4800 HPV test – tri rezultata iz jednog testa

� Detektuje 14 high-risk genotipova i daje tri rezultata:

� Individualni rezultat za genotip16

� Individualni rezultat za genotip18

� Grupni rezultat za ostalih 12 high-risk genotipova

� Beta-globin se koristi kaointerna kontrola, radiprovere adekvatnosti uzorka

31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

“Đavo u svim svojim detaljima”

© 2010 Roche

Humani papilloma virus: česta seksualno prenosivainfekcija i uzrocnik cervikalnog kancera

Prof. zur Hausen

400 pne Hipokrat je opisao cervikalni kancer kaoneizlečiv

1935 Cervikalni pregledi počinju u Evropi

1941 Uveden Papa test

1976 zur Hausen je povezao cervikalni kancer saHPV-om

1999 HPV DNK dokazana kod 99.7% cervikalnihkancera

2003 HPV DNK skrinAing testovi se uvode u EU

2008 zur Hausen dobija Nobelovu nagradu zarad sa HPV-om

Uzrocnik svih cervikalnih kancera je HPV

Zašto je testiranje na prisustvo HPV značajno?

� HPV virusi su prisutni u 99,7%karcinoma grlića materice

� Za razvoj karcinoma grlića materice NEOPHODNO je perzistentno prisustvo HPV infekcije

� HPV test ima visoku NEGATIVNU prediktivnuvrednost (99%)

� Kod postojanja lezije HPV ima veću osetljivost u odnosu na citološki pregled

� Kao primarni skriningsa i bez citologije

� Za trijažu žena sa lezijama nižeg stepena

� Za proveru efikasnosti terapije kod žena sa lezijama višeg stepena

Humani Papilloma VirusiFamilija: Papillomaviridae

� Sferične čestice bez omotača

� Kapsid

� Cirkularna dvolančana DNK

� >125 HPV tipova

� VISOK ONKOGENI POTENCIJAL

Ostali karcinomi za koje su odgovorni HPV virusi

Maligna bolest HPVSkvamozni ćelijski karcinom 16

Ca vulve 6,11,16,18

Ca vagine 16

Ca cerviksa 16,18

Anorektalni karcinom 16,31,32,33

Ca penisa 16,18

Skvamozni ćelijski Ca pluća 6,11,16,18

Ca larinksa 16,18

Skvamozni ćelijski Ca sinusa 16,18

Ca konjuktive 16

Oralni Ca 16,18

Skvamozni ćelijski karcinom ezofagusa

16,18

HNC 16,18

Patogeneza HPV infekcije

12-18 meseci 1-5 godina Decenije

Inicijalna HPV

infekcija

Perzistentnainfekcija

CIN2/3

Karcinomgrlića

materice

CIN 1

Eliminacija HPV Infekcije

Prekancerozne lezije i razvoj karcinoma

Gigantski kondilom Premaligne promene Invazivni karcinom

Normalan nalaz

ASCUS

LSIL HSIL

KAKO SPREČITI DA SE DOĐE DO SITUACIJE KOJU PREDSTAVLJA

POSLEDNJA SLIKA ?

ŠTA BI BILA PREVENCIJA?

DA LI JE TO SAMO ŠIROKO RASPROSTRANJENI CITOLOŠKI

SKRINING?

The risks of false Pap results

Essential to knowing cervicalcancer risk

CITOLOŠKI TESTOVI � PAP Papanikolau test (osetljivost 51%)� LBC liquide base cytology (osetljivost 64.5%)

� Nedostatci ovih testova -nereprezentativan uzorak (posledica nepravilnog rasporeda neoplastičnih ćelija u leziji)

-greške u obradi i bojenju preparata-subjektivnost metode

CITOLOŠKI TESTOVI

Od svog uvođenja, citologija je značajno smanjila incidencu raka grlića materice

Danas incidenca stagnira – citologija ne dovodi do daljeg smanjenjaGodina

Inci

den

ca n

a 1

00

,00

0 ž

ena,

st

and

ard

izo

van

o z

a g

od

ine

Holandija FinskaNorveška Švedska

0

5

10

15

20

25

30

1975 1985 1995 2005

Uprkos široko rasprostranjenom citološkom skriningu, incidenca raka grlića materiće više ne opada

HPV DNK testiranje je osetljivije od citologije u detektovanju ≥CIN2

Prosečno povećanje osetljivosti za ≥CIN2 sa HPV DNK testiranjem je 43%

Sen

siti

vity

fo

r ≥

CIN

2 (

%)8

Prosek96.1%

0

20

40

60

80

100

Hart Tuebingen Hannover Jena French* Seattle Canada Ukupno

Citologija HPV Test

Prosek53.0%

ALGORITAM TESTIRANJA U SLU ČAJU PATOLOŠKOG CITOLOŠKOG NALAZA

Patološki citološki nalaz

LSIL

Prema nalazu kolposkopije

Ponavljati PAP svakih

6 meseci u toku 2 godine

Sprovesti uobi čajeni

skrining

HPV + HPV -

Jedan patološki nalaz

HSIL ASCUS

Tri negativna

nalaza

18

45

31

33

35 39 51

52 56 58

59 66 68

HPV16 i 18 uzrokuju oko 70% cervikalnih kancera

Genotipovi % Distribucija u kancerima grlića materice

57%

16%

7%

4%

3%

<13%

16

HPV16 i HPV18-pozitivne žene brže razvijaju ≥CIN3

Ku

mu

lati

vna

inci

de

nca

≥C

IN3

(%)

Vreme praćenja(meseci)

Drugi high-risk HPV+HPV18+ Drugi high-risk HPV−HPV16+

HPV16/18 genotipizacija identifikuje više ≥CIN3

17.2% (11.5 - 22.9)

13.6% (3.6 - 23.7)

3.0% (1.9 -4.2)

0.8% (0.6 - 1.1)

4.5 15 27 39 51 63 75 87 99 119.51110

20

15

10

5

0

Problemi u detekciji HPV Virusa

�Veliki broj HPV tipova (više od 125)

�Mešane infekcije sa više tipova

�Diferencijacija “High Risk “ od “Low Risk”tipova

�Trenutna ili perzistentna infekcija ???

ATHENA HPV studija

Uključeno>47,000 žena

Maj 2008–Avgust 2009

Praćenje1. godina

Praćenje2. godina

Praćenje3. godina

2009–2010 2010–2011 2011–2012

Faza pracenja (podskup od ~8,000 žena) Osnovna faza

• Liquid-based Pap testovi• HPV DNK test• Kolposkopija

TEST

• ASC-US trijaža• Paralelno sa citologijom• HPV16/18 genotipizacija

C I LJ

Sigurnost na 3 godinePrimarni skriningHPV16/18-povezana oboljenja

C I LJ

Trogodišnje praćenje žena koje su uradile kolposkopiju: Liquid-based Pap testovi; HPV DNK testiranje

TEST

Hvala na pažnji!

27. STRUČNI SASTANAKSPAS-Udruženje privatnih apotekara Srbije

27. oktobar. oktobar. oktobar. oktobar 2012....Hotel Zira, BeogradHotel Zira, BeogradHotel Zira, BeogradHotel Zira, Beograd

ima leka portal -tumor markeri stručno predavanje mr.sci.ph drine topalov

Documents