IL SANGUE

Eritrociti

↑cAMP

Fattori necessari per l’emopiesi: il Ferro

Eme-ox

(10% assorbito)

SRE

(saturazione media 30%)

(4300 molecole Fe3+)

La saturazione della transferrina si modifica a seconda delle condizioni carenziali e con essa anche l’assorbimento

⇑⇑⇑⇑

⇑⇑

Eme sintetasi

Eritrociti con riserve di FE(non rimosse dalla milza): sideroblasti (BM) e siderociti

Fattori necessari per l’emopiesi: Vit. B12 e Ac. Folico

-CN-OH-CH3-adenosina-adenosina

La forma ridotta cede gruppi monocarboniosi

I coenzimi folinici trasferiscono unità monocarboniose

Metabolismo pirimidine

Ma anche:-Sintesi purine-Metabolismo aminoacidineurodegenerazione

Fattori necessari per l’emopiesi:

-Ac. Ascorbico : azione riducente →assorbimento; rilascio dal S.R.E.

-Vit. B6: coenzima nella sintesi dell’eme

-Riboflavina: ruolo nell’eritropiesi

-Vit. E: essenziale per il metabolismo della membrana eritrocitaria

-Aminoacidi e proteine

Struttura e funzione degli eritrociti

Anchirina

Funzioni metaboliche principali degli eritrociti

(mancando di mitocondri, il glucosio viene utilizzato tramite il ciclo di Embden-Meyerhofe via pentosi)

1) Pompe di membrana per omeostasi osmotica (Na+/K+, Ca2+/Mg2+), ATP derivante da fosfoglicerato chinasi � 1,3 difosfoglicerato � fosfoglicerato

2) Mantenimento Fe2+: metemoglobina reduttasi (Gliceraldeide3PDH�NADH)

3) Generazione 2,3-difosfoglicerato � modulatore attività emoglobina

4) Protezione gruppi –SH livelli Glutatione ridotto NADPH ciclo dei 4) Protezione gruppi –SH livelli Glutatione ridotto NADPH ciclo dei pentoso-fosfati e G6PDH

5) Sintesi NAD da Ac. Nicotinico, Glutamina, Glucosio, Fosfato. NAD + ATP�NADP

Allosterismo positivo:

DeossiHb � Ossi Hb

Affinità per O2

…………..

⇓CO2�

…………..

-↓Reduttasi NADH dipendente-Sostituzione aa nelle catene (HbM)-Nitriti, nitrati, farmaci

⇓

Fe2+ � Fe3+ = metemoglobina

………..

⇑CO2�

CO = 200x affinità per eme⇓

carbossiemoglobina

Progressiva perdita patrimonio enzimaticoForme emoliticheForme emoliticheAlterazioni ciclo glicoliticoRiduzione ATPAlterazioni delle membraneAlterazioni protezione Hb da ossidazione

⇓

Emocateresi per fagocitosi nel SREEmocateresi per fagocitosi nel SRE

Emocromo• L'esame emocromocitometrico: insieme di test per va lutare la parte corpuscolata del sangue e il suo rapporto con la parte liquida• Eritrociti:• quantità• quantità• dimensione• forma• contenuto di emoglobina• Globuli bianchi:• quantità• sottoclassi• Piastrine• quantità• quantità• Ematocrito: rapporto tra la massa di tutte queste cellule e il volume della parte liquida.

ANEMIA

Riduzione della Hb circolante o del numero degli eritrociti, tale che la massacomplessiva degli eritrociti circolanti non sia sufficiente a soddisfare le richieste diossigeno dei tessuti

Compensazione:-Aumento gittata (sotto a 7-8 g/dl) (sangue diluito, meno viscoso)-Lieve aumento estrazione (non ottenibile nelle coronarie!)-Emostorno-⇑2,3 DPG

⇑Deossi⇓

⇑Legame 2,3 DPG⇓

Ciclo di Embden-Meyerof

⇓

⇓2,3 DPG

ANEMIA: classificazione fisiopatologica

1) Da difetti maturativia) Ferrocarenzialib) Megaloblastichec) Sideroblastiche

2) Da disordini genetici della maturazionea) Talassemieb) Sideroblastica congenitac) Diseritripoietica congenita

3) Da difetti della proliferazione dei precursoria) Aplastiche

4) Emolitiche4) Emolitiche

ANEMIA:1) Da difetti maturativi:

a) Ferrocarenziali

Neonatale:- Difetto di apporto da protratta lattazione- Pretermine- Emorragie neonatali / emolisi- Carenze marziali materne

Adulto:Adulto:- Eccesso di perdita- Carenza di apporto

b) Megaloblastiche- Deficit di Vit. B12 (anemia perniciosa con aspetti neurodegenerativi)

- ridotto apporto- ridotto assorbimento (autoimmunità cellulare ed umorale)- Malattie dell’ileo che modifichino la flora batterica e/o l’assorbimento- Ridotta utilizzazione- Deficit di transcobalamina

- Deficit di Ac. Folico- Deficit di Ac. Folico- Ridotto apporto- Ridotto assorbimento- Aumentato fabbisogno- Iatrogeno

c) Sideroblastiche- Congenite (X-linked: ALAS2, glutaredoxina GRX-5, altre)- Idiopatiche- Secondarie (farmaci, intossicazioni, prodromi leucemici)

ANEMIA:2) Da difetti genetici della maturazione

a) Talassemieα , β , α+, β+

β- Frameshift e non-sense- Alterazione splicing- Alterazioni upstream regioni regolatorie- Alterazioni upstream regioni regolatorie- Delezione porzione 3’

α- delezioni geniche di uno o più geni- mutazione codone di stop (+31aa� instabilità)

δβ- eterogenee (delezioni, crossing-over ineguale)- eterogenee (delezioni, crossing-over ineguale)

Tetrameri β4 solubiliSenescenza precoce eritrociti

ANEMIA:3) Da alterazioni proliferative dei precursori

Difetto riparazione DNA, fenotipo caratteristicoDifetto riparazione DNA, fenotipo caratteristico

Autoimmunitaria?

Autoimmunitaria?

ANEMIA:4) Emolitiche

⇑ Velocità di distruzione → ipossia → eritropoietina (quadro osseo)→compensazione fino a 15gg di vita media eritrocitaria

Lisi sia intra che extravascolare (es. complemento e Ig)Lisi sia intra che extravascolare (es. complemento e Ig)

Risultati:

⇑ Bilirubina⇑ Aptoglobina-emoglobina (eliminata dal SRE) → ⇓ concentrazione aptoglobina⇑ Emoglobina libera → ⇑ degradazione → complesso eme-emopessina⇑ Filtrazione renale sopra ai 13mg/ml

Cause:Cause:

1. Anomalie di membrana2. Traumi3. Aumentata rigidità cellulare per anomalie Hb

ANEMIA:4) Emolitiche

Classificazione:A. Congenite (alterazioni metaboliche o strutturali)

- Deficit enzimatici del metabolismo energetico- Emoglobinopatie- Emoglobinopatie- Alterazioni della membrana eritrocitaria

B. AcquisiteImmunitarie- Da isoanticorpi (malattia emolitica del neonato)- Trasfusioni incompatibili- AutoanticorpiNon immunitarie- Alterazioni acquisite della membrana- Traumi- Traumi- Agenti fisico-chimici- Agenti infettivi- multifattoriale

Il globulo rosso necessita di una fonte di energia per:

1) mantenere il ferro dell’Hb in forma ridotta (Fe++);

2) mantenere alti livelli di K+ e bassi di livelli di Ca++ intracitoplasmatici

3) mantenere ridotti i gruppi sulfidrilici di Hb, enzimi e membrana3) mantenere ridotti i gruppi sulfidrilici di Hb, enzimi e membrana

4) mantenere forma biconcava

Fonte di energia = glucosio

1) il globulo rosso maturo non ha piu’ ciclo di Krebs1) il globulo rosso maturo non ha piu’ ciclo di Krebs

glicolisi anaerobia --> ATP, 2-3DPG, NADHglicolisi ossidativa --> via dei pentoso fosfati --> NADPH

A1. Anemie emolitiche congenite da deficit enzimatici:

Anemie emolitiche non-sferocitiche

- da difetto della G6PD

- da difetto della PK (97% delle forme non da G6PD)

- autosomiche recessive eccetto G6PD (X-linked)

Deficit G6PDH

anemia emolitica da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)

Ridotta resistenza agli ossidanti → precipitazione Hb (corpi di Heinz) → emolisi

GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD

X-linked (10% world population)

High frequency in Africans, Mediterraneans and Asians

maschi emizigoti e femmine omozigoti

espressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X)

protezione nei confronti della malaria

Class 1: Enzyme deficiency with chronic nonspherocytic hemolytic anemia Class 2: Severe enzyme deficiency (less than 10%) Class 3: Moderate to mild enzyme deficiency (10-60%) Class 4: Very mild or no enzyme deficiency (60%) Class 4: Very mild or no enzyme deficiency (60%) Class 5: Increased enzyme activity

GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD

GI : SplenomegaliaColelitiasiColecistitiColecistiti

Sangue: Anemia congenita non sferocitica Anemia emolitica episodicaAnemia normocitica e normocromicaFavismoAnemia emolitica da farmaci (sulfonamidi, fenacetina, etc)

Lab : Deficit di Glucose-6-phosphate dehydrogenase (g6pd)Deficit di Glucose-6-phosphate dehydrogenase (g6pd)Fragilità osmotica normale

anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK)

⇑⇑ → compensazione per > dissociazione O2

PK ⇓ATP → blocco pompa Na/K ⇓

Volume e forma eritr � ⇑ distruzione

GI : Splenomegalia Colelitiasi Colecistite

anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK)

Colecistite Sangue:

Anemia emoliticaAnemia normocitica e normocromicaTrombocitosi persistente

Vasculare: Trombosi carotidea

Lab: Deficit PK-1Fragilità osmotica normaleFragilità osmotica normale

Eredità: Autosomica recessiva

Emoglobinuria parossistica notturna

I. FisiopatologiaA. Difetto intrinseco di membrana eritrocitariaB. aumentata suscettibilità al complemento (più attivo a Ph basso come avviene di notte)

II. Sintomi e segniA. Anemia cronicaB. Dolore addominale C. Dolore retrosternaleD. Dolore lombareE. Tromboflebiti superficialiF. Emoglobinuria notturna

III. Complicazioni A. Leucemia mieloide acuta (5-10%) B. Complicazioni tromboticheB. Complicazioni tromboticheC. Anemia cronicaD. Anemia aplastica

A2. Anemie emolitiche congenite da emoglobinopatie-Emoglobine instabili

- Drepanocitosi (anemia falciforme)

a. Eterozogosi HbS-HbA)b. Omozigosi (HbS)b. Omozigosi (HbS)c. Eterozigosi per HbS in combinazione con altre Hb

HbS : Valina al posto di Ac. Glutammico in pos. 6 catena β⇓

in forma deossi (bassa tensione O2) precipita (cristalli tattoidi)⇓

deformazione a falcedeformazione a falce⇓

fragilità, trombosi, microinfarti

A2. Anemie emolitiche congenite da alterazioni di membrana

-Sferocitosi•alterazioni permeabilità al sodio•Aterazione composizione lipidica membrana � lisi•Alterazioni citoscheletro � ridotta resistenza alla lisi•Alterazioni citoscheletro � ridotta resistenza alla lisi

B1. Anemie emolitiche acquisite su base immunitaria

-Da isoanticorpi-Da trasfusioni incompatibili-Da autoanticorpi

Ab caldi incompleti IgG (37 C) (non agglutinano e non fissano il C’)Ab caldi incompleti IgG (37°C) (non agglutinano e non fissano il C’)Ab freddi completi IgM (4°C)

- Ag eritrocitari alterati- Cross reattività- Rottura tolleranza

•Anemia emolitica del neonato•Anemie da incompatibilità trasfusionale•Anemie autoimmuni•Anemie autoimmuni

anemia emolitica indotta da farmaci

penicillina quinidina alfa-metil-dopa

Il farmaco si lega alla membrana delGR e induce laproduzione di Ac(IgG) che agisconocontro il complessoGR-farmaco. Il C

Il farmaco si legaad una proteina delplasma e induce laproduzione di Ac(IgM). L’IC si fissaalla membrana delGR, attiva il C e

Il farmaco induce laproduzione di Ac diretti contro antigeni della membrana del GR (Rh). Il C non èattivatoGR-farmaco. Il C

non è attivato.

Coombs diretto + per IgG e – per C

Fagocitosi da partemacrofagi splenici

GR, attiva il C e causa emolisi.Spesso l’IC dopo laattivazione del C sistacca dal GRCoombs diretto +per C e - per IgM

attivato

Coombs diretto eindiretto + per IG

Lisi per sequestrosplenico

B2. Anemie emolitiche acquisite non immuni

-Da aumentata rigidità vasale e turbolenza-Da malattie della microcircolazione-Da trauma diretto

POLICITEMIE

-Assoluta Vera (M. di Vacquez) (clonale)-Assoluta secondaria-Tardiva

NEUTROPENIENEUTROFILIEEOSINOFILIABASOFILIAMONOCITOSI

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