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IL MICROAMBIENTE EMOPOIETICO
MOLECOLE DI ADESIONE
2) SelectineFamiglia di 3 glicoproteine con diverse funzioni fra cui adesione di leucociti all’endotelio
3) SialomucineIntervengono nei processi di adesione cellulare e nella proliferazione dei precursori precoci
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IL MICROAMBIENTE EMOPOIETICO
MOLECOLE DI ADESIONE
4) Immunoglobuline
5) Proteoglicani - CD 44
6) Caderine
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CITOCHINE
Glicoproteine che agiscono a concentrazioni molto basse sui recettori cellulari, inviando segnali alle cellule per vivere, morire, proliferare, differenziarsi, funzionare.
Se ne conoscono attualmente circa 70
Agiscono frequentemente in associazione
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CITOCHINE SPECIFICHE I
Eritropoietina (EPO)Prodotta dalle cellule interstiziali peritubulari renali, e, in minor misura, dagli epatociti e dalle cellule epatiche di Kupffer.
Target principale sono le CFU-E, ma agisce anche a livello di proeritroblasto ed eritroblasto basofilo
E’ stato clonato il suo gene , come pure quello del recettore cellulare
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CITOCHINE SPECIFICHE II
GM-CSFFattore stimolante le colonie granulocitarie e macrofagicheGene localizzato sul cromosoma 5Usato in terapia, determina aumento di granulociti, monociti, eosinofili ed in minor misura, di altre cellule
G-CSFFattore stimolante le colonie granulocitarieGene localizzato sul cromosoma 17Usato in terapia, determina aumento notevole di neutrofili ed in minor misura di monociti
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CITOCHINE SPECIFICHE III
M-CSFFattore stimolante le colonie macrofagicheDetermina aumento dei macrofagi ed in minor misura, dei granulociti
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INTERLEUCHINE ICitochine con azioni pleiotropiche
Interleuchina 3Detta anche multi-CSF per la capacità di stimolare la crescita di granulociti, monociti, megacariociti, cellule eritroidi, mastocitiGravi effetti tossici in vivo
Interleuchina 1Prodotta da molti tipi di cellule in risposta a stimoli infiammatori, determina febbre, produzione di proteine della fase infiammatoria acuta, riparazione tissutale (vecchio “pirogeno endogeno”)
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INTERLEUCHINE II
Interleuchina 2Prodotta dai linfociti T, aumenta la produzione di altre linfochine, stimola e attiva i linfociti B e le cellule NKUtilizzata nella terapia di alcune neoplasie
Interleuchina 5Stimola produzione, maturazione e funzione degli eosinofili
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INTERLEUCHINE III
Interleuchina 6Fattore importante nella risposta immune e nella infiammazioneStimola la produzione di piastrine
Interleuchina 11Effetti biologici sovrapponibili alla IL-6
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INTERLEUCHINE IV
Kit Ligand (Steel factor)Effetto sinergico con numerose altre citochine nella stimolazione delle cellule staminali multipotenti
TrombopoietinaRegolatore più importante della proliferazione e differenziazione dei megacariociti e della produzione di piastrineAgisce su molte altre linee cellulari ed è uno dei regolatori più importanti delle cellule staminali multipotenti
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CITOCHINE INIBITRICI
Citochine che agiscono da potenziali protettori delle cellule midollari in quanto bloccano l’ingresso delle cellule staminali nella fase S del ciclo cellulare e/o rimuovono queste cellule dalla fase S
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RECETTORI DELLE CITOCHINE
Le citochine esercitano i loro effetti sulle cellule bersaglio legandosi a recettori di superficie cellulari
Il legame determina una modificazione strutturale del recettore stesso con conseguente innesco di una serie di eventi cellulari
Reazioni enzimatiche essenzialmente di fosforilazione e difosforilazione portano alla produzione di una proteina o un complesso di proteine (fattori di trascrizione), che si legano al DNA, attivando determinati geni
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CELLULE STAMINALI
Cellule dotate della capacità di:
1) Auto-rinnovamento (capacità di produrre cellule figlie con caratteristiche identiche; tale capacità si riduce con la differenziazione)
2) Proliferazione
3) Differenziazione (capacità di dar luogo a tutte le linee maturative che producono eritrociti, granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, mastociti, monociti e macrofagi, megacariociti, linfociti B e T, cellule natural killer e cellule dendritiche)
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CELLULE STAMINALI
Gold standard per la definizione:Capacità di una cellula di ripopolare l’emopoiesi a lungo
termine nell’intero individuo
Nell’uomo questo avviene in pratica con il ripristino dell’emopoiesi dopo trattamento ablativo midollare nelle
procedure trapiantologiche
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BasofiliEosinofiliNeutrofili
MonocitiPiastrineEritrocitiT-CellB-Cell
Eritroblasti
Megacarioblasto
Monoblasto
Mieloblasto
Promieloblasto
CFU-EOSCFU-GM
CFU-M
CFU-Mega
CFU-GEMM
BFU-ET ProgenitoreB progenitore
Cellula staminale linfoide
Cellula staminale pluripotente
CD34
CD34CD38CD33
CD8
CD34CD38
CD34CD33
CD34CD41
CD34CD2CD7
CD34CD19
CD34CD33CD31
CD34CD33CD13
CD4
CD38 -
I settori della fabbrica emopoiesiemopoiesi
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MIELOPOIESI
A: mieloblasto
F: neutrofilo
B: promielocita D: metamielocitaC: mielocita
E: band cell
A B C D E F
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ERITROPOIESI
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CELLULE PROGENITRICI
Caratteristiche di diversificazione dalle cellule staminali:
- incapacità di autorinnovamento
- minore capacità proliferativa
- capacità di differenziazione ristretta
- capacità di differenziazione progressivamente più specializzata
- origine dalle cellule staminali
- risposta ad un numero minore di citochine
- incapacità a ripopolare il midollo
- non aderenza allo stroma midollare
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ASPIRATO MIDOLLARE NORMALE, POPOLAZIONE ETEROGENEA
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ASPIRATO MIDOLLARE: BLASTIASPIRATO MIDOLLARE: BLASTI
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CELLULA STAMINALE: 1 ogni 10.000
AUTORINNOVAMENTO DIFFERENZIAZIONE PROLUNGATA PERMANENZA IN G 0
MORFOLOGIA
CITOFLUORIMETRIA
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produzione midollareproduzione midollareproduzione midollareproduzione midollare
800.000 neutrofili, 170.000 eosinofili e 60.000 basofili 800.000 neutrofili, 170.000 eosinofili e 60.000 basofili al giornoal giorno
Unico precursore staminale unipotente origina i tre Unico precursore staminale unipotente origina i tre tipi di granulocititipi di granulociti