UNIVERSITA’ degli STUDI di PADOVA

Dipartimento di Scienze Chirurgiche e GastroenterologicheDipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche

IL METABOLISMO EPATICO DEI

MICRONUTRIENTI IN FISIOLOGIA E

PATOLOGIA: LORO INTERAZIONE CON I

TOSSICI AMBIENTALI E I FARMACITOSSICI AMBIENTALI E I FARMACI

Annarosa Floreani

METABOLISMO EPATICO

RUOLO CHIAVE DEL FEGATO NEL METABOLISMO DI MOLTE SOSTANZE

bilirubina e porfirina

acidi biliariacidi biliari

glucidi, lipidi, proteine

ormoniormoni

alcol

xenobiotici (farmaci tossinexenobiotici (farmaci, tossine,

composti chimici..)

METABOLISMO EPATICO

ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE

Fase I Fase II

xenobiotico coniugato

Fase I Fase II

xenobioticometabolita

con attività diversa coniugato

urine

oxenobiotico con attività diversa

metabolita inattivo coniugato

o

bile

xenobiotico

lipofilo idrofilo

METABOLISMO EPATICO

FASE I Enzima

Ossidazione Citocromo P450Ossidazione Citocromo P450Alcol deidrogenasiAldeide deidrogenasiMonossigenasi flavinicheMonoaminossidasi

Riduzione Citocromo P450

Chinone reduttasi

Idrolisi Epossido reduttasi

METABOLISMO EPATICO

FASE II Enzima

Coniugazione UDP glucoronil transferasiSolfotransferasiN-acetil transefarsiMetiltransferasiGlutatione transferasiGlutatione transferasiConiugazione con aa

METABOLISMO EPATICO

Citocromo P 450 (CYP)

Famiglia di isoenzimi, localizzati sulle membrane microsomiali del REL

Citocromo P 450 (CYP)

principalmente nel fegato (anche reni, polmoni, tratto GI, SNC)Tutte le isoforme sono EMOPROTEINE

Suddivisi in famiglie e sottofamiglie in base alla struttura aminoacidica circa 30 CYPsalla struttura aminoacidica circa 30 CYPs

7 determinanti nel metabolismo dei farmaci(CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, AD6, 3A4, 2E1)

Philpot RM, Meth Enzymology 1991

METABOLISMO EPATICO

CYP: circa 150 geniCYP: circa 150 geni

CYP3A4

enzima concentrato soprattutto nel fegato e intestino

metabolizza circa 60% dei f ifarmaci

Nelson DR et al, DNA Cell Biol 1993

METABOLISMO EPATICO

SUBSTRATI DEL CITOCROMO P 450SUBSTRATI DEL CITOCROMO P 450

XENOBIOTICI COMPOSTI FISIOLOGICIXENOBIOTICI COMPOSTI FISIOLOGICI

Farmaci

Carcinogeni

Colesterolo

EicosanoidiCarcinogeni

Antiossidanti

Solventi

Eicosanoidi

Acidi grassi

Idroperossidi dei lipidiSolventi

Coloranti

Pesticidi

Idroperossidi dei lipidi

Retinoidi (vitamina A)

Acetone

Derivati del petrolio

Alcol

METABOLISMO EPATICO

VARIABILITA’ INTERINDIVIDUALE NEL METABOLISMOVARIABILITA INTERINDIVIDUALE NEL METABOLISMO DEI FARMACI

fattori fisiologici (età sesso)fattori fisiologici (età, sesso)fattori patologici (malattie epatiche, renali)fattori ambientali (interazioni con composti chimici)fattori genetici

POLIMORFISMO GENETICO

METABOLIZZATORI LENTIrischio effetti collaterali

POLIMORFISMO GENETICOMETABOLIZZATORI RAPIDI

rischio di fallimento terapeutico

Daly AK et al, Pharmacol Ther 1993

METABOLISMO EPATICO

MOLTE SOSTANZE ESOGENE ED ENDOGENE MODULANOMOLTE SOSTANZE ESOGENE ED ENDOGENE MODULANO ATTIVITA’ DEI CYPs

COMPOSTI CHIMICI INDUSTRIALIVITAMINECOMPONENTI DI FRUTTA/VERDURAINFUSI DI ERBEVINO ROSSOVINO ROSSOERBESPEZIE

MINERALI

VITAMINE IDROSOLUBILI

Vitamina Introito nutritivo Meccanismi di Vitamina Introito nutritivoMg/die

Meccanismi di trasporto

Vit. C 40 Attivo, Na dipAc folico 200 μg/die Attivo, Na dip

Dif facilitataB12 1 5 /di L FI il B12 1,5 μg/die Legame FI, ileo Tiamina 1 Attivo, Na dipRiboflavina 1 3 Idrolisi/fofsorilazRiboflavina 1,3 Idrolisi/fofsorilazAc.pantotenico 3-7Biotina 10-200 μg/dieBiotina 10-200 μg/diePiridossina 1,5 Diffusione

sempliceNiacina 18 ?

VITAMINE LIPOSOLUBILI

Vitamina Introito nutritivo Meccanismi di Vitamina Introito nutritivoMg/die

Meccanismi di trasporto

Vit. A 700 μg/die Diffusione pass

Vit D 10 μg/die Diffusione passVit. D 10 μg/die Diffusione pass

Vit. E > 4 mg/die Diffusione pass

Vit k 1 μg/Kg/die Sali biliari/ Vit. k 1 μg/Kg/die Sali biliari/ Carrier/passiva

LIVELLI PLASMATICI DI MICRONUTRIENTI

controlli Eca cirrosi

141618

101214

468

024

Fe Cu Zn Se Br RbLoguercio et al, Biol Trace Elem Res 2001

LIVELLI DI SELENIO e ZINCO

controlli ben nutr malnutr

20

25

15

20

10

0

5

selenio zincoLoguercio et al, Biol Trace Elem Res 2001

DANNO DA ACCUMULO DI METALLI

REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulariREAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari

ESEMPI:Emocromatosi oc o atosMalattia di Wilson

MECCANISMI DI TOSSICITA’ EPATICA INDOTTA DAL SOVRACCARICO DI FeDAL SOVRACCARICO DI Fe

IRON (overwhelms storage capacity)

Oxyradicals

DNA P t iDNA damage

Proteindamage

Lipid peroxidation

Mutagenesis Plasma membrane

injury

Mitochondrial injury

Lisosomal fragility

ATP

CELLULAR INJURY

Britton RS et alt. Int J Hematol, 2002

Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healingwound healing

Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275:2247-50

Ferritin mRnaIntracellular

Iron interactions with insuline resistence and oxidative stress

Ferritin3+

+ +

Insulin internalisation

d bi l i l

Fe 3+

Fe 2+ Transferrin+

and biological actions

+

InsulinFree iron

Transferrin Hyperinsulinemia

Insuline resistence

-

Protein glycation

Oxidative stressNO syntesis

Abnormal asc lar resNO action

antioxidants

lipid and protein peroxidation

Abnormal vascular res

Cell/tissue damageExtracellularFernandez-Real JM et al 2002

CALCIO

• Assorbimento effettivo 20-30% del calcio totale della dietaL fib i t f i il bi t• Le fibre possono interferire con il suo assorbimento, il lattosio lo favorisce

• Assorbito nel duodeno e lungo tutto il tenue• Assorbito nel duodeno e lungo tutto il tenue. • La velocità di assorbimento è aumentata

dall’assunzione di vit D (1 25 diidrossivitamina D) indall assunzione di vit D (1,25 diidrossivitamina D) in modo particolare negli stati di deficit di Ca.

• L’assorbimento diminuisce con l’età, probabilmenteL assorbimento diminuisce con l età, probabilmente dovuto alla carenza di vit. D

VITAMINA D

Vieth R, Progress Bioph Mol Biol 2006

ZINCO

ANTIOSSIDANTE ANTIINFIAMMATORIO ANTIAPOPTOTICOANTIOSSIDANTE, ANTIINFIAMMATORIO, ANTIAPOPTOTICODeficit di Zn:

Stamoulis I eta l DLD 2007

-ep. Cronica virale (HBV, HCV)-Malattie colestatiche-Wilson

Stamoulis I eta l, DLD, 2007-Cirrosi da alcol

Antifibrotico in pz con HCV

Himoto T et al, Scand J G t t l 2007Gastroenterol 2007

INTERAZIONI TRA METALLI

METAL INTERACTIONS EFFECT OF NUTRIENT ONMETAL TOXICITY

Cd-Zn Competes for GI absorption; Cd interferes with Zn metabolism

Reverse Cd toxicityinterferes with Zn metabolism

Cd-Fe Cd decreases iron absorption and metabolism

Supplementation corrects anemia

Cd-Ca Cd decreases intestinal Ca transport

Protection against osteoporosis

Cd-Cu Cd interferes with Cu Corrects decreased plasmaCd-Cu Cd interferes with Cu metabolism

Corrects decreased plasma ceruloplasmin concentration

Cd-t i

Low-protein diet results in i d Cd t k

Protects against growth d f tprotein increased Cd up-take defects

Cd-Se Se shifts Cd binding to higher molecular weight proteins

Preserve MT binding with essential nutrients g p

Perara MA et al, Environ Health Perspect 1998

COMPOSTI INDUSTRIALI

Down regulation citocromo P 450, GSH-transferasi

Xenobiotici lipofili accumulati a livello epaticop p

Fumi industriali effetto vasocostrittore ET-1

In operai esposti NAFLD più precoce, con evoluzione più rapida in NASH e fibrosi

Agenti petrolchimici possono indurre NAFLD anche in assenza di obesità, diabete, displipidemia

Cotrim HP et al, Liver 1999Bjorkegren J et al, J Biol Chem 2002

RISK OF HCC AND CIRRHOSIS IN VINYL CHLORIDE WORKERSVINYL CHLORIDE WORKERS

A cohort of 1,658 VCM workers in Porto Marghera

HCC(13)

Liver disease(40)

Controls(139)

p

VCM exposure <0.001Alcohol (g/day) 90 + 62 108 + 53 29 + 31 <0.001

Year of hire 1960 + 3 1961 + 6 1965 + 6 <0.022

A t d th/ d 58 8 + 4 59 6 + 7 63 + 6 0 013Age at death/end of follow-up

58.8 + 4 59.6 + 7 63 + 6 0.013

HBsAg/HCV + (%) 23.1 17.5 2.2 0.009

Mastrangelo G et al, Environ Health Perspect 2004

VITAMINA A

DEFICIT VIT. A nei ratti geni GH-regolati (CYP4A2, CYP2C7, CYP2C11)g g ( , , )

Supplementazione con ATRA (all-trans-retinoic acid) previene la down-regulation di CYP2C11 (regolato da GH e androgeni)

ipotalamo?

regulation di CYP2C11 (regolato da GH e androgeni)

ipofisi

GHRFLHRHVIT. A?

p

LH

GHandrogeni

gonadi

JAK-STATCYP2C11

gonadi

Martini R et al, Pharmacol Exp Ther 1995

VITAMINA A

Alcol e farmaci che inducono citocromo P 450 possono determinareAlcol e farmaci che inducono citocromo P 450 possono determinare deplezione di vit. A interferendo col suo metabolismo epatico

β carotene

citoso

metaboliti polari nel fegato alterazioni

membrana mitocondriale t it iretinale

ac. retinoicoretinolo

olepatocitaria

retinale

metaboliti polari

micros

cit. P 450 cit. P 450

metaboliti polari

retinyl esteriglucuronidi glucuronidi

somi

Duester G, Biochemistry 1996Leo MA et al, Am J Clin Nutr 1984

VITAMINA A

ALCOL

Inibitore competitivo ossidazione vit. A in ac. retinoico attraverso ADH e ALDH

catabolismo vit. A attraverso induzione CYP2E1

mobilizzazione vit. A dal fegato verso altri organi

espressione geni responsivi all’ac. retinoico

Interferisce con la via di segnale delle MAPK e AP-1

Inibizione apoptosiWang XD, Alcohol 2005

SOVRACCARICO DI VIT A

FIBROSI PERIVENULAREOS U

Russell RM, Am J Clin Nutr 2000

VITAMINA E

VIT E PREVIENE DANNO EPATICOVIT. E PREVIENE DANNO EPATICO

stimolazione NFkB da parte dell’LPSproduzione di TNF

α-tocoferolo

produzione di TNF blocca attivazione delle cellule stellate

DEFICIT VIT E

γ-tocoferolo

DEFICIT VIT. E

suscettibilità microsomi epatici a perossidazione lipidica

studi su pazienti con NAFLD e NASH dimostrano miglioramento ALT e quadro istologico dopo trattamento con vit. E

Hasegawa T et al, Aliment Pharmacol Ther 2001Sanyal AJ et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2004

TREATMENT WITH VITAMINS E AND C IN NASH

3.5

IN NASH45 pts, placebo vs vit E (1000 IU + vit C (1000 mg) for 6 months

*p = 0.002

Pl b

*2.5

PlaceboVitamins1.5

0.5

Pre Post

Harrison SA et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2485

Pre Post

VITAMINA E

Vit E/PXR Vit E PXR/RXRVit. E/PXR Vit. E-PXR/RXR

elementi responsivi a PXR

FASE I( id i )

FASE II( i i )

FASE III(t t )(ossidazione) (coniugazione) (trasporto)

CYP3A4 UGT transferasi MRP2

Landes N et al, Biochem Pharmacol 2003

VITAMINA E

POTENZIALI INTERAZIONI VIT E/RECETTORI NUCLEARIPOTENZIALI INTERAZIONI VIT. E/RECETTORI NUCLEARI

recettoreeffetti

biologicirecettore biologici

Traber MG, Arch Biochem Biophys 2004

ACIDO FOLICO: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

• CIMETIDINA E ANTIACIDI: RIDUCONO

FARMACOLOGICHE

L’ASSORBIMENTO DI FOLATI

• SULFASALAZINA: INTERFERISCE CON• SULFASALAZINA: INTERFERISCE CON L’ASSORBIMENTO E LA CONVERSIONE A 5-MTHF

• FANS: AUMENTANO LA NECESSITA’ DI FOLATI

ANTICONVULSIVANTI UTILIZZANO AC FOLICO NEL• ANTICONVULSIVANTI: UTILIZZANO AC: FOLICO NEL LORO METABOLISMO. RIDUCONO LA QUANTITA’ TISSUTALE DI AC. FOLICO. UN ECCESSO DI ACIDO FOLICO PUO’ RIDURRE LA BIODISPONIBILITA’ DEL FARMACO E CONSEGUENTEMENTE L’EFFICACIA TERAPEUTICA

Swierkot J, J Pharmacol Rep 2006

ACIDO FOLICO e MTXBLOCCA IL RIASSORBIMENTO DEL MTX A LIVELLO DEL TUBULO DISTALE E NE DIMINUISCE LA TOSSICITA’TUBULO DISTALE E NE DIMINUISCE LA TOSSICITA

Swierkot J, J Pharmacol Rep 2006Wessels JAM et al, Rheumatology 2007

CRUCIFERE

Dopo giorni di dieta ricca di crucifere (broccoli, cavoli..) p g ( , )CYP1A1/2CYP2B1/2Gl i S f i

IC 3 CYP1A1 CYP1A2 ( mRNA)

+

Glutatione-S-transferasi

(indolo 3 carbinolo)

IC3 DIM CYP1A1+ +

CYP1A1, CYP1A2 ( mRNA)

IC3 DIM (diindolometano)

CYP1A1AhR

++

CYP1ACYP1BCYP1B

Vang O et al, Chem Biol Interact 1991Stresser DM et al, Drug Metabol Dispos 1994

CRUCIFERE

CYP1A/1B da parte degli indoli può attivazione degli / p g p gidrocarburi policiclici in prodotti tossici

ma …

ruolo citoprotettivo degli isocianati

isocianati + CYP2B1

CYP2E1- ( modificazione aa nei siti attivi)

Es: crescione metabolismo del paracetamolo attraverso inattivazione di CYP2E1

Hecht SS, Drug Metabol Rev 2000Goosen TC et al, Chem Res Toxicol 2000

SUCCO DI POMPELMO

INTERAZIONE CON MOLTI FARMACIINTERAZIONE CON MOLTI FARMACI

INATTIVA CYP3A4

degradazione dell’enzimaNon altera la trascrizione dell’mRNA

CYP3A4 del 50% circa entro 4 ore da assunzioneBiodisponibilità del farmaco per 24 oreEffetto soprattutto su CYP3A4 intestinale (no interazione se farmaco ev )Effetto soprattutto su CYP3A4 intestinale (no interazione se farmaco ev.)

INIBISCE GLICOPROTEINA P (GpP), MULTIDRUG RESISTANCE 2 (MRP2) e POLIPEPTIDI TRASPORTATORI DI ANIONI ORGANICI (OATPs)POLIPEPTIDI TRASPORTATORI DI ANIONI ORGANICI (OATPs)

efflusso intestinale di molti substrati del CYP3A4

Schmiedlien RP et al, Drug Metabol Dispos 1997Bailey DG et al, Br J Pharmacol 2004

SUCCO DI POMPELMO

C ti d l di l biliComponenti del succo di pompelmo responsabili dell’inibizione enzimatica non ancora ben identificati

FLAVONOIDInaringina

FURANOCOUMARINEbergamottinnaringina

quercetinaesperidina..

bergamottin6’7’ epossibergamottin

6’7’ diidrossibergamottin (DHB)

naringina e DHBprobabilmente sono i composti più efficaci p pnell’inibire il CYP3A4

Kane GC et al, Mayo Clin Proc 2000Kakar SM et al, Clin Pharmacol Ther 2004

SUCCO DI POMPELMO

F l di i Ni ldi iCALCIO-ANTAGONISTI

Felodipina NisoldipinaDiltiazem

ANTI ARITMICI AmiodaroneANTI-ARITMICI Amiodarone

ANTIMICROBICI Claritromicina Saquinavir PraziquantelPraziquantel

SOSTANZE ATTIVE SU SNCMidazolam Sertralina

Carbamazepinap

ANTISTAMINICI e ANALOGHI DELLA SEROTONINA

CisaprideTerfenidina

STATINE Simvastatina Lovastatina

IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina

Kiani J et al, Nutrition J 2007

SUCCO DI POMPELMO

SUCCO POMPELMO/FELODIPINASUCCO POMPELMO/FELODIPINA

felodipina deidrofelodipina M3CYP3A4 CYP3A4CYP3A4 CYP3A4

SUCCO POMPELMO

--

SUCCO POMPELMO(naringina, DHB)

inibisce CYP3A4 intestinale accelerando la degradazione enzimatica (no effetti su mRNA)

Biodisponibilità della felodipina fino al 112%Biodisponibilità della felodipina fino al 112%

Per evitare l’interazione 2-3 gg tra assunzione del succo di pompelmo e la somministrazione di felodipinae la somministrazione di felodipina

Lown KS et al, J Clin Invest 1997Lundhal J et al, Eur J Clin Pharmacol 1997

SUCCO DI POMPELMO

100

YP

3A4

50bergamottin6'7' epossibergamottin6'7' diidrossibergamottin

ttiv

ità

CY

% a

00.1 0.5 1.0 10

concentrazione (μmol)concentrazione (μmol)

Bailey DG et al, Clin Pharmacol Ther 2000

SUCCO DI POMPELMO

100

CY

P3A

4

50(+)- naringina(-)- naringina(+/-)- naringina

atti

vità

C%

a

0 50 100 200 400

concentrazione (μmol)

Bailey DG et al, Clin Pharmacol Ther 2000

SUCCO DI LIME

EFFETTO SIMILE AL SUCCO DI POMPELMOEFFETTO SIMILE AL SUCCO DI POMPELMO

inibisce CYP3A4 biodisponibilità di vari farmaci

PompelmoPompelmoLimeVino rossoAcquaod

ipin

a Succo di lime e di pompelmo hanno stessa [bergamottin]

ma effetto del succo di

zion

e fe

lonm

ol/l

) pompelmo su felodipina è >

once

ntr

az (n

CYP3A4 inibito da altre furanocoumarine

oreco

Bailey DG et al, Clin Pharmacol Ther 2003

INFUSI DI ERBE

FLAVONOIDI POSSONOFLAVONOIDI POSSONO

CYP1A1 (modulano Tyr Kinasi richieste per attivazione di AhR)(modulano Tyr Kinasi richieste per attivazione di AhR)

sopprimere l’effetto d’induzione dell’omeprazolo su CYP1A1

CYP1A1/2

CYP2B1 a livello post trascrizionaleCYP2B1 a livello post-trascrizionale

Feng Q et al, J Agric Food Chem 2002Canivenc-Lavier MC et al, Toxicology 1996

INFUSI DI ERBE

FLAVONOIDI

CYP1A2-

CYP3A-

CYP1A1, 1A2, 1B1-

CYP1B1-

Doostar H et al, Toxicology 2000Breinholt VM et al, Food Chem Toxicol 2002

INFUSI DI ERBE

SS CO C OTARASSACO, CAMOMILLA, MENTA PIPERITA

CYP1A2 interazione con metabolismo di caffeina, CYP1A2teofillina, paracetamolo, amine eterocicliche e aromatiche

CYP2E1 interazione con metabolismo di nitrosamine e altri carcinogeninitrosamine e altri carcinogeni

UDP-glucoronil transferasi importante per processi di detossificazione

Chen L et al, Drug Metabol Dispos 1996Maliakal PP et al, J Pharm Pharmacol 2001

VINO ROSSO

INTERAZIONE CON FELODIPINAINTERAZIONE CON FELODIPINA

Cmax con un massimo a 5 ore dall’assunzione

No effetti collaterali (ipotensione, ischemia cardiaca)

MECCANISMO D’AZIONE

Inibisce CYP3A4 intestinale

permanenza felodipina nello stomaco passaggio nel piccolopermanenza felodipina nello stomaco passaggio nel piccolo intestino assorbimento in circolo

Bailey DG et al, Clin Pharmacol Ther 2003

VINO ROSSO-SUCCO DI POMPELMO

INTERAZIONE CON CISAPRIDE

Biodisponibilità in seguito a consumo ripetuto di vino rossood spo b tà segu to a co su o petuto d o osso

Effetto maggiore nei soggetti anziani

1 bi hi di di l h ff tt i d l i

MECCANISMO D’AZIONE

1 bicchiere di succo di pompelmo ha effetto maggiore del vino rosso

MECCANISMO D AZIONE

Inibisce CYP3A4 intestinale

Effetto probabilmente mediato dai polifenoli (trans-resveratrolo inibisce in vitro CYP3A4 e CYP1A1)

Offman EM et al, Clin Pharmacol Ther 2001

ERBE

INTERAZIONI ERBE FARMACIINTERAZIONI ERBE-FARMACI

effetto farmacologico/tossico dei farmaci

effetto farmacologico/tossico dei farmaci

IPERICO o ERBA DI SAN GIOVANNIIPERICO o ERBA DI SAN GIOVANNI

usata nel trattamento di forme lievi di depressionep

può inibire l’attività di vari CYPs e quindi interagire con alcuni farmaci riducendone la concentrazione plasmatica

Obach RS, J Pharm Pharmacol 2000

ERBE

Interazione ERBA DI SAN GIOVANNI conInterazione ERBA DI SAN GIOVANNI con

MECCANISMO COMPOSTO

TEOFILLINA Induzione CYP1A2 Hypericina

CICLOSPORINA

Attivazione PXR induzione - CYP3A4- MDR1 (multidrug resistance)

HyperforinaMDR1 (multidrug resistance)

CsA per l’attivazione di proteine detossificantiNecessarie 2-3 settimane per normalizzare i livelli di CsAp

Murakami Y et al, Br J Clin Pharmacol 2005

SPEZIE

COMPOSTO ENZIMA INIBITO

CYP1APEPERONCINOcapsaicina

CYP1ACYP2BCYP2E1

PEPE NERO piperinaCYP1A

CYP3A4

CHIODI DI GAROFANO, til di if ili

CYP1A2CYP2A6,

NOCE MOSCATA, CANNELLA

metilenedioxifeniliCYP2E1CYP3A4

Bhardwaj RK et al, J Pharmacol Exp Ther 2002Ueng YF et al, Food Chem Toxicol 2005

Quesiti1. Nella pratica clinica, quale percezione del ruolo dei

micronutrienti si ha nella terapia delle varie malattie (non l ti h ?) SCARSAsolo epatiche?) SCARSA

2. Quanto viene ignorata, al momento della prescrizione, l’i t i ibil t f i i t i ti? 99%l’interazione possibile tra farmaci e micronutrienti? 99%

3. L’introito alimentare di micronutrienti può essere id t t i t tti li ff tti? SI ( i )considerato una terapia a tutti gli effetti? SI (prevenzione)

4. Quale peso ha trascurare o al contrario incentivare l’uso dei i i i il l ff l b li i ?micronutrienti e il loro effetto sul metabolismo epatico?

NON SO QUANTIZZARLO

è5. Quale evidenza c’è che i micronutrienti abbiano un effetto sulla prognosi di malattie epatiche? SCARSA

6. Quale evidenza c’è che i micronutrienti abbiano un effetto sulla prognosi di malattie non epatiche? EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE DUBBIE

Quesiti

7 Q ale tilità ha la collabo a ione t a n n t i ionista e7. Quale utilità ha la collaborazione tra un nutrizionista e qualsiasi altro specialista nel trattamento di una patologia cronica qualsiasi? SOTTOVALUTATA

8 C’è possibilità di quantificare il ruolo dei micronutrienti nella prevenzione e nella storia naturale di una patologia p p gcronica, da soli o associati a farmaci? NO

9 Quale conoscenza c’è tra gli specialisti del metabolismo9 Quale conoscenza c è tra gli specialisti del metabolismo dei micronutrienti nella prevenzione e nella storia naturale di una patologia cronica, da soli o associati a farmaci? SCARSAfarmaci? SCARSA

10 Quale vantaggio nel rapporto costo/beneficio ha introdurre micronutrienti nella terapia di un paziente?introdurre micronutrienti nella terapia di un paziente? NON SO