Lucia Leonardi

IL BAMBINO CON

IMMUNODEFICIENZA PRESUNTA E

VERA: REVISIONE DELLE LINEE

GUIDA

LG e IDP?

ampia eterogeneità

‘singolarmente’ rare

fenotipi non ‘classici’

classificazione IDP

sempre più

complessa: >300 IDP

molecolarmente

caratterizzate

quadri clinici

sia di esordio che

evolutivi

estremamente

eterogenei

DIAGNOSI DIFFICILE CONSIDEREVOLE

RITARDO (anche per le IDP più comuni) e CORRELA

CON PROGNOSI (spesso quoad vitam

SOSPETTO DIAGNOSTICO PRECOCE (pediatra libera

scelta) E’ PERO’ POSSIBILE)

Classificazione fenotipica IDP

Il puzzle delle malattie rare

sintomi e segni che indirizzano

• il sospetto di IDP

• la natura del difetto immunologico

• la richiesta e l’interpretazione degli esami

anamnesi

Es. obiettivo

Classificazione Semplificata

IDP combinate (deficit immunità umorale + cellulare): precoci,

linfopenia, infezioni spesso fatali da virus batteri e funghi

Deficit anticorpali: 75% IDP, infezioni da p. extracellulari

IDP associate a manifestazioni sindromiche: prevale difetto dei

linfociti T infezioni da p.intracellulari, autoimmunità, neoplasie

Malattie da disregolazione immunologica: infiammazione

persistente per massiva attivazione mastocitaria febbre

Difetti congeniti dei fagociti (numero e/o funzione): infezioni

da gram- e funghi

Difetti nell’immunità intrinseca e innata : suscettibilità selettiva a

un solo patogeno

Malattie autoinfiammatorie

Deficit del complemento: infezioni da Neisseria

Al-Herz W et al.Frontiers in immunology.2014;5:162

L’anamnesi nel sospetto di IDP: infezioni

ricorrenti… ma non solo

atopia

manifestazioni cutanee

Anamnesi

DD: ID secondarie

•Prematurità, età <4 anni (THI)

•Infezioni (HIV, EBV, CMV)

•Nutrizione: deficienza vitamine, zinco

•Protidodispersione: enteropatie, sdr

nefrosica

•Iatrogene: splenectomia, post TCSE,

CTS

•Neoplasie : CLL, linfoma non Hodgkin

Anamnesi Familiare

• IDP

• Decessi per infezioni

età pediatrica

• Poliabortività

materna

IRR

Più comune presentazione di esordio delle immunodeficienze

primitive (soprattutto umorali)

Significativa causa di morbilità/mortalità tra i pazienti con IDP

Età prescolare IRR di modesta gravità e a localizzazione

prevalentemente alta: «fisiologiche»

DD: asma, ipertrofia adenoidea, MRGE, fibrosi cistica

IRR: red Flags

più di 4 episodi di otite in 12 mesi

più di 2 episodi di sinusite batterica in un anno

più di 2 episodi di polmonite in un anno

infezioni inusuali per severità

infezioni invasive da germi poco virulenti o opportunisti

infezioni ricorrenti sostenute da uno stesso patogeno (anche germi

comuni)

danno d’organo da infezioni ricorrenti/persistenti: bronchiettasie o

altre complicanze

trattamenti antibiotici protratti per inadeguata risposta alla terapia

Gray PA et al. J Paed Child Health 2012;48:202. Jesenak M et al. Front Pediatr 2014;2:77.

Infezioni Cutanee

batteri follicoliti,

ascessi, impetigine e

pioderma gangrenoso,

(Staphylococcus,Kleb

siella, Escherichia,

Pseudomonas)

deficit congeniti del numero o della

funzione dei fagociti,

Iper-IGE (AR/AD)

virus Infezioni da HSV,

HPV

Molluscum

contagiosum

IperIgE-AR

Deficit T e NK

miceti candidiasi

Deficit fagocitosi (CGD- neutropenie)

Deficit Complemento

SCID

Manifestazioni cutanee non infettive

Manifestazione cutanea Sospetta IDP

Eczema Sdr da Iper-IgE (AD/AR)

Sdr di Wiskott-Aldrich (eczema, microtrombocitemia, IR)

IPEX (Disordine immune, poliendocrinopatia, enteropatia

X-linked): precoce eczema +IDDM + diarrea intrattabile

SCID

Eritrodermia Sindrome di Netherton (eritroderma ittiosiforme congenito,

tricoressi invaginata, atopia)

Sindrome di Omenn (eritrodermia neonatale, alopecia,

linfoadenopatia, epatosplenomegalia)

Granulomi Malattia granulomatosa cronica (asettici)

CVID (arti e volto- aspetto similsarcoidosico)

Displasia di cute, capelli,

unghie o denti

APECED: Poliendocrinopatia autoimmune, candidiasi,

displasia ectodermica

Discromie Sindrome di Chediak-Higashi

Angioedema senza orticaria Angioedema ereditario tipi 1-3

Relan M, Lehman HK. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14:480 (mod.)

Manifestazioni cutanee nelle IDP

ECZEMA manifestazione cutanea più comune età pediatrica

precoce e severo (spesso esordio neonatale

IDP volto e superfici estensorie

lesioni nettamente demarcate o non eritematose

non familiarità per atopia

ASCESSI CUTANEI RICORRENTI

ricircolo nell’ambiente domestico di ceppi

di stafilococco virulenti (colonizzazione nasale di portatori sani)

CGD Sdr di Omenn

HIES

Diarrea cronica

durata e severità maggiore

richiedono un regime terapeutico più intensivo e prolungato

causate da organismi atipici e opportunistici (umorali:

Giardia, Campylobacter, SCID rotavirus )

causa malassorbimento e scarso accrescimento

può associarsi a malattie infiammatorie croniche o

autoimmuni dell’intestino e ad allergia alimentare

(HIES/WAS/IgAd)

diarrea acquosa profusa accompagnata da malassorbimento

grave che non risponde alle modificazioni dietetiche e al

digiuno può essere il quadro di esordio, età precoce, di

IPEX e SCID

Ritardo crescita

quasi sempre presente (> IDP associate a sindromi)

segno precoce nella SCID: nei primi giorni di vita ritardo di

crescita+ diarrea cronica (Rotavirus, Adenovirus,

Coxsackievirus) ed infezioni opportunistiche (candidiasi orale,

infezioni respiratorie)

infezioni ricorrenti e severe ridotta

alimentazionemalassorbimento

obiettività: addome globoso, diastasi dei muscoli retti

addominali, epatosplenomegalia, disidratazione, pallore,

ittero, linfoadenomegalia

DD: cardiopatie, FC, IVU, MRGE, infezioni (TBC, HIV)

autoimmunità

fenomeni autoimmuni nelle IDP:

-come corredo sintomatologico specifico (spesso già

all’esordio) fenomeni autoimmuni poliorgano

[APECED, IPEX ]

-come complicanza citopenie, artriti, vasculiti

[soprattutto in deficit imm.umorale: CVID, IgAd*]

-quanto maggiore è la suscettibilità alle infezioni tanto minore -

o più tardiva - è la componente autoimmune e viceversa

Bacchetta R, Notarangelo LD. Front Immunol 2013; 4: 77

Autoimmunità nelle IDP

Pensare sempre a una IDP quando sintomi di autoimmunità

precoci, poliorgano o associati a IR

Follow up attento in pz con CVID/IgAD

ANApositività isolata non ha significato clinico:

l’esame non va mai richiesto in assenza di sintomatologia

specifica!

Febbre e IDP

Sindromi Autoinfiammatorie:

ereditarie, rare, genetica nota: febbre mediterranea familiare (FMF), sdr

da difetto di mevalonato-chinasi (o sdr da Iper-IgD), sdr periodica

associata al recettore del TNF (TRAPS), sdr periodiche associate alle

criopirine (CAPS)

sindromi non ereditarie: PFAPA (febbre periodica, stomatite aftosa,

faringite e adenite cervicale)

Lachmann HJ. Clin Exp Immunol 2011; 165: 301-9

febbre persistente o ricorrente (cadenza periodica: intervalli +/- regolari)

+

sintomi infiammatori di natura articolare, gastrointestinale e/o muco-cutanea

Febbre e IDP

• episodi febbrili/infiammatori tutti uguali fra di loro, ricorrenza, s. infiammatori

• esordio clinico spesso precoce (entro i 10 anni di età)

• complicanze a lungo termine se non adeguatamente trattate (amiloidosi)

FPAPA: più comune età pediatrica (esordio sotto i 5 anni)

Diagnosi clinica, leucocitosi ed aumento IF solo durante la febbre

febbre per 3-6 gg che ricorre regolarmente

risposta al corticosteroide monodose se non risposta alla terapia corticosteroidea

bisogna considerare altre cause di febbre periodica centro 3 livello

QC:

- faringite essudativa (74%)

- aumento di volume dei linfonodi laterocervicali (70%)

- aftosi orale (68%)

- intensa iperemia faringea (64%)

- dolore addominale (36%)

- buona salute nei periodi intercritici

Fenotipo clinico orienta verso il difetto

immunologico Quadro cinico

difetto esempio

Infezione batteriche,

politopiche, dopo i 6 mesi di

vita

Immunità umorale THI, CVID, IgAD

Infezione severe batteriche,

virali, fungine e da

opportunisti dai primi mesi di

vita. Candidiasi mucocutanea.

Diarrea cronica. Arresto

crescita. Rash cutaneo

IDP combinate (cellulare-

umorale)

SCID

Infezioni precoci cutanee,

polmonari, linfonodali da

batteri e funghi

Difetti dei fagociti e

neutropenia

Neutropenia ciclica, CGD,

LAD

Meningiti batteriche, malattie

autoimmuni, orticaria -

angioedema

Difetti de complemento Deficit C1inibitore

Algoritmo Diagnostico

Semplificato IDP

Oxford Handbook of Clinical Immunology

Laboratorio

I livello può confermare il sospetto

clinico e indirizzare vs diagnosi

definitiva

• Sempre valori in assoluto e non %

• Sempre range per l’età

I livello normale, ma QC

suggestivo centro

riferimento per esami II livello

Emocromo

riduzione del valore assoluto

dei neutrofili

N<500/mm3 + >> Eos e Mono, infezioni nei primi mesi di

vitaneutropenia congenita severa

N<1000/ mm3:

transitorie (virus/farmaci) autoimmuni, cicliche, altre IDP piu

complesse

sempre striscio periferico

aumento valore assoluto dei

neutrofili

livelli 5-10 volte >normale + infezioni

batteriche ricorrenti senza produzione di pus/ ritardato distacco del

cordone ombelicale LAD

Linfocitopenia

(L<3.000/mm3 nei bambini*)

Marcata linfopenia+diarrea cronica,distrofia, IRR severe(specie se da

patogeni opportunisti),candidosi orale persistente/ sistemica, dermatite

severa o eritrodermicaSCID

sempre immunofenotipo linfocitario

trombocitopenia con

piastrine piccole (<5 μ3)

+- eczema/deficit anticorpale/neutropeniaWAS

Livelli Ig sieriche

Riduzione IgG+- riduzione di IgA e /o IgM

IgG IgM IgA IgE

XLA

CVID /N /N N

IgAd N N N

THI ?

SCID /

Iper IgM / N ?

Iper IgE N N N

Quando vaccinare? Chi?

Quando antibiotico-profilassi? Quando

antibiotico-profilassi/ terapie antibiotiche?

Follow up IDP più comuni: IgAD assoluto isolato,

CVID

Vaccinazioni- Antibioticoprofilassi

Raje N et al. Immunol Allergy Clin N Am 2015;35:599-623

Follow up IDP: I tools da consultare

http://www.aieop.org/web//?q=node/477

centro per IDP

nonostante assenza di LG

esaustive

diagnosi precoce, già sul

territorio, non solo è

auspicabile, ma possibile

attraverso il corretto approccio:

ricerca segni e sintomi e attenzione

ai fenotipi ‘non classici’

invio tempestivo centro di riferimento

diagnostica/terapia specifica

miglioramento prognosi