iii jornada de inverno de química -...

1

Prof. Dr. Angelo H. L. MachadoGrupo Tecnologia

em Síntese Orgânica

Universidade de Brasília – UnBInstituto de Química

DO GRAMA PARA O KILOGRAMA:

Quais os desafios de uma

Ampliação de Escala?

III Jornada de

Inverno de Química

III Jornada de

Inverno de Química

Cristalização

É uma das mais antigas e mais

importantes operações unitárias

(extração de NaCl de água do mar)

Mais de 90% de todos os produtos

farmacêuticos contêm Insumos

Farmacêuticos, ativos ou não, que

contêm em seus processos de

fabricação a cristalização como

operação unitária.

2

Porque essa obsessão em trabalhar com sólidos?

1. Sólidos são mais densos que os líquidos, ocupam menos

espaço;

2. Sólidos, na sua grande maioria, são de fácil fracionamento

quando comparado a líquidos viscosos, realidade da maiorias

dos IFA’s e seus intermediários;

3. Sólidos são de fácil contenção em caso de rompimento da

embalagem (sujeira concentrada);

4. Um Processo de cristalização é também um processo de

purificação, que por sua vez é menos laborioso que a

purificação de líquidos viscosos.

Qual destes é um bom cristal?

3

Tipos de Sólido e Arranjos em um Retículo Cristalino

Sólido Amorfo é aquele onde asunidades químicas que o constituem(átomos, íons, moléculas) nãoapresentam um arranjo espacial definido

Sólido cristalino é aquele onde asunidades químicas que o constituem(átomos, íons, moléculas) apresentam umarranjo espacial definido por um retículocristalino que se repete periodicamente.

Sólido cristalino - Qualquer maciçoscom um diagrama dedifração essencialmente discreto – (1992)mais amplo.

Uma dimensão Duas dimensões Três dimensões

Hábito CristalinoUma Característica Importante para um Cristal.

Mas não é a única!!!

4

• Nucleação

• Crescimento

• Aglomeração

• Dispersão

• Quebra

• Nucleação Secundária

Etapas de uma Cristalização

Impacto de cada Etapa de uma Cristalização nas Características do Produto Final

Mistura

Líquida

Geração da

SupersaturaçãoNucleação

Crescimento

do Cristal

Forma Cristalina

(Polimorfo, Solvato, Hidrato)

Distribuição do

Tamanho de

Partículas

Hábito Cristalino,

Pureza

5

Cristalização não é magia, é uma Ciência

Importância de se conhecer as impurezas de processo e seu impacto na Cristalização

Direção do crescimento do cristal

Direção do crescimento do cristal

6

Uréia contaminada com 8% de bisuréia

Uréia < 0,1% Bisuréia

Efeito das impurezas na Cristalização

Composto A contaminado com 5,5 mol% da ImpurezaComposto A

Efeito das impurezas na Cristalização

7

A Zona Metaestável de Cristalização

Co

nce

ntr

ação

Temperatura

Curva de solubilidade

Limite de Supersaturação

x

x

x

x

x

x

S

xx

xx

A Zona Metaestável de Cristalização

Curva de Solubilidade


Zona Metaestável

Partículasmenores

Partículas maiores

Co

nce

ntr

ação

Temperatura

8

Efeito da Supersaturação no Tamanho de Partículas, Crescimento do Cristal e Nucleação

O que são os Limites da Zona Metaestável de Cristalização (LZMC) ?

É um parâmetro Crítico num processo de cristalização.

Revela o comportamento da nucleação de um sistema.

É um parâmetro cinético-limitado que é muito dependente dascondições do processo.

Vários fatores podem influenciar a LZMC:

- Taxa de Resfriamento;

- Taxa de Dosagem de Solvente ou Reagente;

- Tipo de Equipamento;

- Agitação;

- Presença de Partícula Estranhas ao Processo;

- Impurezas.

9

O que é necessário para determinar os limites da Zona Metaestável de Cristalização

1. Um reator que possibilite o controle, e não somente a medição,

de parâmetros de processo como temperatura do meio de

cristalização, velocidade de agitação taxa de dosagem de

insumos ou solventes;

2. Uma tecnologia de análise in process para determinar a

concentração da substância que será cristalizada (NIR, IR, UV,

potenciometria, etc).

3. Uma tecnologia de análise in process para determinar o início

da cristalização (olho humano, turbidimetria, espalhamento de

luz, FBRM, tomografia, microscopia, etc).;

Montagem comum de equipamentos suficiente para determinar os limites da Zona Metaestável de

Cristalização

Sonda para medição de concentração em solução

Sonda para detecção de formação partículas

Controle de Temperatura

Controle de Dosagem

10

Eventos nas Redondezas do LZMC


Co

nce

ntr

ação

Temperatura

Curva de Solubilidade

Efeito da formação de óleo durante uma Cristalização

11

Efeito da taxa de resfriamento na formação de óleo durante uma Cristalização por Semadura

Diferenças na Qualidade dos Cristais Obtidos no Cristalização quando há Formação de Óleo

Sem formação de óleo durante a cristalização

12

Eventos na Etapa de Nucleação

Nucleação

NucleaçãoPrimária

(Sistema livre de Cristais)

NucleaçãoSecundária

(Induzida pela presença de Cristais)

Homogênea(espontânea)

Heterogênea(induzida pela presença de partículas

estranhas ao processo)

Nucleações Primária e Secundária numa Cristalização com Formação de Óleo

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• Resfriamento

• Adição de Anti-solvente

• Semeadura

• Evaporação

• Reação

Procedimentos de cristalização

Cristalização por Resfriamento

Co

nce

ntr

ação

Temperatura



Zona Metaestável

Sx

O resfriamento e conseqüente acompanhamento da curva de supersaturação podem levar ao máximo de rendimento (concentração tendendo a zero)

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Efeito da Taxa de Resfriamento numa Cristalização

A alteração da taxa de resfriamento pode levar à um deslocamento da Curva de Supersaturação. Se este deslocamento a aproxima da Curva de Solubilidade, espera-se um aumento no rendimento da cristalização. O

mesmo efeito pode ser obtido com aumento da turbulência do meio (maior agitação, uso de quebra-ondas, uso de ultra-som).



Zona MetaestávelCo

nce

ntr

ação

Temperatura

x S

Efeito da Taxa de Resfriamento numa Cristalização

15

Curva de Solubilidade Solvente

Co

nce

ntr

ação

Temperatura

x S

Mantida a concentração, o uso de um Anti-solvente reduz a solubilidade de uma substância em solução. Isso faz com que a Curva

de Solubilidade seja aproximada da Curva de Supersaturação.

Cristalizações por adição de Anti-solvente costumam ser cristalizações mais rápidas que as Cristalizações por Resfriamento.

Cristalização por adição de Anti-solvente.

x

Curva de SolubilidadeSolvente + Anti-solvente

Cristalização por Semeadura.

A adição de cristais do produto de interesse desestabiliza o equilíbrio presente na zona metaestável, acelerando a cristalização.

Cristalizações por Semeadura costumam render produtos com distribuição de tamanho de partícula e formato de cristais (“habbits”) mais uniformes.

Seeding the Desired Polymorph: Background, Possibilities, Limitations, and Case StudiesWolfgang BeckmannOrganic Process Research & Development 2000, 4, 372-383



Zona MetaestávelCo

nce

ntr

ação

Temperatura

S

X



Zona MetaestávelCo

nce

ntr

ação

Temperatura

S

X

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A evaporação do solvente promove a concentração do meio, evento que coloca o sistema dentro da zona metaestável de cristalização.

Neste tipo de cristalização, deve-se ter especial atenção à estabilidade térmica da substância em estudo.



Zona MetaestávelCo

nce

ntr

ação

Temperatura

S

X

Cristalização por Evaporação.

Cristalização por Reação ou Formação de sais

Curva de solubilidade da substância original

Limite de Supersaturaçãoda substância original

Co

nce

ntr

ação

Temperatura

S

Curva de solubilidade do sal


do sal

ROH

O

N RR

R

+

+

NaOH

HCl

RO

-

O

N+

RR

R HCl

-

Na+

17


Co

nce

ntr

ação

Temperatura

S

Curva de solubilidade do sal


do sal

Zona Metaestável do Sal

ROH

O

N RR

R

+

+

NaOH

HCl

RO

-

O

N+

RR

R HCl

-

Na+


A formação de sais de substâncias orgânicas pode favorecer um processo

de purificação por cristalização.

Aminas são substâncias que podem sofrer oxidação com relativa facilidade.

A formação de seus sais reduz esta capacidade das aminas o que leva a um

aumento da estabilidade dessa classe de substâncias.

A conversão de substâncias orgânicas em seus respectivos sais também

aumentam a solubilidade destas espécies em meios hidrofílicos e podem

favorecer a sua biodisponibilidade.

Observação Importante: Também existem processos que lançam mão da

baixa solubilidade em solventes dos produtos formados pela reação de

intermediários solúveis neste solvente.

Asolúvel + Bsolúvel → A-Binsolúvel (precipita o produto)

18

Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New ChemicalEntitiesRichard J. Bastin, Michael J. Bowker, and Bryan J. SlaterOrganic Process Research & Development 2000, 4, 427-435


Obtenção de substâncias quirais na indústria

55%

10%

35%

Chiral pool e Resoluçãode racematos

Métodos assimétricosquímicos

Métodos assimétricosbiológicos

C&EN 14 Julho 2003 Pg. 37-52

Cristalização por Formação de sais de Misturas Racêmicas:A Resolução Quiral

19

Resolução de Misturas Racêmicas é uma Cristalização por Formação de Sais.

Alguns Agentes de Resolução de Misturas Racêmicas Comercialmente Disponíveis.

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Dinâmica de uma Resolução Quiral

Cristalização Não Controlada

Nova PropostaCristalização Controlada

21

Tempo de Processo (hs)

Do

sag

em

de

H2

SO

4

Adição não Controlada Adição Linear Adição Cúbica

Tempo de Processo (hs)

Do

sag

em

de

H2

SO

4

Efeito da Taxa de Dosagem numa Cristalização por Reação.

Efeito da Taxa de Dosagem e da Quantidade de Germes Cristalinos na Distribuição do Tamanho de Partículas.

Neste caso, a Dosagem Cúbica

favoreceu o crescimento dos cristais.

A Adição de uma quantidade maior

de germes cristalinos favoreceu a

formação de partículas maiores, pois

este procedimento abrevia a etapa

de germinação.

22

Crescimento dos Cristais ao longo do Processo.

Diferença no Mecanismo de Formação de Cristais nos dois Modelos de Dosagem: não controlada e cúbica.

Adição Não Controlada

(BH) HSO4

Adição Cúbica

Adição Cúbica minimiza a presença do sal

dissolvido, tanto na sua forma de par

iônico dissociado como na de par iônico

íntimo e favorece a conversão quase que

imediata do sal dissolvido em cristal.

Par iônico

dissociado

Par iônico

íntimo

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Efeito do Tipo de Secagem no Formado dos Cristais e no Desempenho do Medicamento Acabado.

Secagem Estática “Filter dryer” com agitação elevada

“High Shear Milling”

Estufa com recirculação para secagem estática(Haridas Intruments & Equipaments Co.)

Exemplos de Equipamentos de Secagem TestadosEnsaios de laboratório

Ensaios em Planta

filter dryer (3V-Cogeim Inc.)

conical dryer (Bolz-Summix The MPE Group)

tumble dryer (Gemco Company Inc.)

24

Características dos materiais obtidos por diferentes métodos de secagem.

Quanto mais intensa a capacidade de moagem do método de secagem

maior redução no tamanho médio das partículas foi observada.

Da bancada para a Planta: Problemas na Obtenção do IFA.

Apesar de todo o esforço para a otimização do processo de cristalização, a

ampliação de escala rendeu cristais com péssima qualidade quando

comparados com os obtidos em laboratório.

Resultados indicaram que não se tratava de um problema de polimorfismo

associado à ampliação mas sim de fragilidade dos cristais e quebra dos

mesmos na operação de secagem!!!

25

Polimorfismo

III Jornada de

Inverno de Química

Tipos de Sólido e Arranjos em um Retículo Cristalino

Sólido Amorfo é aquele onde as unidades químicas que o constituem (átomos, íons, moléculas) não apresentam um arranjo espacial definido

Sólido cristalino é aquele onde as unidades químicas que o constituem (átomos, íons, moléculas) apresentam um arranjo espacial definido por um retículo cristalino que se repete periodicamente.

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Pela Morfologia do cristal que é definida como o aspecto geral de cristais descritos pelos índices de Miller das faces que mostram e dão a um dado cristal a sua forma característica. Pelo Hábito Cristalino que é definido como a forma geral de um cristal dada pelo comprimento relativo dos vários eixos principais.

Como o Formato de um Cristal pode ser Definido.

Essas características dependem das condições de crescimento do cristal e podem variar com a alteração das condições do processo .

Mesma morfologia, porém os Hábitos Cristalinos são diferentes.

Mesmo Hábitos Cristalinos, porém as morfologia são diferentes.

Distribuição de Tamanho de Partículas

Um sólido cristalino apresenta partículas de diversos tamanhos em função

das características do processo de cristalização e secagem. Desta forma,

um gráfico de Distribuição de Tamanho de Partículas é a melhor maneira

de verificar que faixa de tamanho que o seu sólido de interesse apresenta.

Curvas de distribuição de frequência correspondendo a:

(a) distribuição normal,

(b) distribuição deslocada e

(c) distribuição bimodal.

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Técnicas Corriqueiras para a Determinação do Tamanho de Partículas

Técnica

Peneiração

Microscopia

Difração de Laser

FBRM (também in line)

Espectroscopia Ultrassônica (também in line)

Faixa de Tamanho (µµµµm)

5 - 125000

0,5 - 150

0,1 - 1000

1 - 1000

0,01 - 1000

III Jornada de

Inverno de Química

Polimorfismo

Polimorfos são substâncias cristalinas que apresentam mesma composição química mas diferem na estrutura interna do cristal.

Desta forma, solvatos e hidratos não podem ser classificados como polimorfos de uma forma anidra de uma substância.

As diferenças na estrutura interna do cristal entre polimorfos levam a diferenças nas propriedades fisico-químicas (ponto de fusão, solubilidade, dureza, formato

de cristal (hábito cristalino), densidade, índice de refração, cor, etc)

Essas alterações nas propriedades fisico-químicas tem impacto direto nas características no processo de formulação, bem como no produto

formulado.

O impacto em formulações sólidas pode ser muito grande, levando até a queda na biodisponibilidade do IFA. Já em formulações líquidas o impacto

é mínimo, se limitando à problemas de dissolução nos excipientes.

28

Alotropia: o Polimorfismo de Substâncias Simples

DiamanteGrafite

Lonsdaleíta

Fulerenos Nanotubos

Todas são formas Alotrópicas do Carbono.

Polimorfos são substâncias cristalinas que

apresentam mesma composição química

mas diferem na estrutura interna do cristal.

Cloridrato de RanitidinaForma 1


29



As diferenças na estrutura interna do cristal entre polimorfos levam a

diferenças nas propriedades fisico-químicas (ponto de fusão, solubilidade,

dureza, formato de cristal (habit), densidade, índice de refração, cor, etc)

Conseqüências da Diferença entre Arranjos Espaciais Diferentes de uma Mesma Molécula num Cristal

Essas alterações nas propriedades fisico-químicas tem impacto direto nas

características no processo de formulação, bem como no produto formulado.

O impacto do polimorfismo em formulações sólidas pode ser muito grande,

levando até a queda na biodisponibilidade do IFA. Já em formulações líquidas

o impacto é mínimo, se limitando à problemas de dissolução nos excipientes.

Conseqüências do Polimorfismo na Fabricação de Medicamentos

Atenção: Como a definição de Polimorfismo fala de substâncias cristalinas

com a mesma composição química, solvatos e hidratos não podem ser

classificados como polimorfos de uma forma anidra de uma substância. A

relação de hidratos e solvatos com a forma anidra é conhecida como

Pseudopolomorfismo

30

O caso do Ritonavir

Substância inibidora da HIV1 Protease

Comercializado desde 1996 com o nome comercial Norvir® pela Abbott na forma de capsulas gelatinosas contendo solução alcoólica da Forma I

Em 1998, foi observada precipitado dentro das capsulas gelatinosas.A análise do sólido comprovou que este se tratava de um novo polimorfo de Ritonavir, a Forma II.

A Forma II é cerca de 50% menos solúvel que a Forma I em solução alcoólica

O produto foi retirado do mercado até solução do problema. Em 1998, a projeção de vendas do Norvir era de U$ 250 milhões.

High-throughput Crystallization do Ritonavir

Forma I Forma II

Forma III Forma IV

31

Caracterização por RAMAN dos Polimorfos Ritonavir

Guia do FDA sobre como tratar Polimorfismo em um IFA.

32

Árvore de decisões 1 sugerida pelo FDA para atribuir o Polimorfismo como critério de Especificação de um IFA.

*We recommend that you consider only those polymorphs that arelikely to form during manufacture of the drug substance,manufacture of the drug product, or while the drug substance ordrug product is in storage. See footnote 7 in this guidancedocument.


33


*In general, there may not be a concern if the most thermodynamicallystable polymorphic form is used or the same form is used in a previouslyapproved product of the same dosage form.

**Drug product performance testing (e.g., dissolution testing) can generallyprovide adequate control of polymorph ratio changes for poorly solubledrugs, which may influence drug product BA/BE. Only in rare cases wouldpolymorphic form characterization in the drug product be recommended.

Polymorphisms and Patent, Market, and Legal Battles: Cefdinir Case Study

Walter Cabri,*,† Paolo Ghetti, Giovanni Pozzi, and Marco Alpegiani

Organic Process Research & Development 2007, 11, 64-72

34

1. The crystalline form cannot be characterised by a single technique.

2. When a pharmaceutical application or advantage is claimed to justify

the usefulness of the patent application, volatile impurities must

comply with ICH guidelines and the new crystalline form must be

sufficiently stable to be used as a medicine.

3. A new polymorph must have an advantage over the one previously

described.”

Conclusões dos autores sobre o caso do Cefdinir.

“We think that for these specific types of patent applications, the following

basic rules should be applied:

Em especial, as duas primeiras conclusões são válidas não apenas

para um pedido de patente mas também para o conhecimento

científico que irá compor a documentação do IFA.

• Técnicas Morfológicas:

Microscopias de alta resolução.

Forma I Forma III

Técnicas Comuns na Caracterização de Polimorfos.

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Difração de Raio-X de pó.

Técnicas Cristalográficas na Caracterização de Polimorfos.

Forma I Forma III

Difração de Raio-X de monocristal.

Técnicas Cristalográficas na Caracterização de Polimorfos.

36

Forma I Forma III

Análise Termogravimetria (TGA).Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

Técnicas de Análise Térmica na Caracterização de Polimorfos.

Espectroscopia Raman e Infravermelho

Técnicas Espectroscópicas na Caracterização de Polimorfos.

37

Técnicas Espectroscópicas na Caracterização de Polimorfos.

Ressonância Magnética Nuclear de Sólidos.

Polimorfismo

Uma dada forma cristalina é gerada preferencialmente em função:

a. da composição química do meio de cristalização;

b. da presença de impurezas;

c. da diferença entre a supersaturação dos poliformos;

d. temperatura de cristalização;

e. da taxa de resfriamento no processo de cristalização;

f. da taxa de dosagem do anti-solvente;

g. da temperatura na qual o anti-solvente é dosado;

h. da agitação do meio de cristalização;

i. do processo de secagem do produto úmido.

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Polimorfos são classificados em dois tipos em Função da Estabilidade Relativa entre eles.

Polimorfos Enantiotrópicos Polimorfos Monotrópicos

No Polimorfismo Monotrópico o polimorfo metaestável sempre será a

mesma forma cristalina, independente da condição de temperatura adotada.

No Polimorfismo Enantiotrópico o papeis de polimorfo metaestável e

polimorfo estável são intercambiáveis em função da temperatura.

Forma A apenas Forma J aparece

Forma A é a metaestável

Dissolução

Dissolução Crescimento da forma J

Forma J é a estável

Equilíbrio de Fases entre Polimorfos

39

Relação entre os Procedimentos de Cristalização e Tratamento de uma Substância Sólida e a Forma Cristalina.

Tipos de Polimorfismo e Estratégias Obtenção da Forma Desejada

Classificação dos solventes para uma investigação de polimorfismo

40

Condição de Cristalização e a Forma Polimórfica

Efavirenz (Merck)

(US6673372B1)

5 polimorfos e um

amorfo descritos

NH

O

F3C

O

Cl

NH

NH

F3C

O

Cl

Composto A

(Bristol Myers Squibb)

Controlando o Polimorfismo em um Processo Industrial

Forma A Termodinamicamente estável

Forma B Cineticamente estável

(Metaestável)

Forma B é mais solúvel que a Forma A à medida que aumenta a temperatura

41

A solubilidade relativa entre

as formas I e II é

exponencialmente

dependente da temperatura

do meio

Algumas referências

DoE

Solubilidade vs

Formulação

Zona metaestável

Otimização de Processo

Polimorfismo

42

Referências sobre o Caso do Ritonavir

Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-

throughput crystallization.

Sherry L. Morissette, Stephen Soukasene, Douglas Levinson, Michael J. Cima, and Örn

Almarsson

Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 100, 2180 – 2184.

Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism

John Bauer, Stephen Spanton, Rodger Henry, John Quick, Walter Dziki, William Porter,

and John Morris

Pharmaceutical Research 2001, 18, 859 – 866.

Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug

Process Development

Sanjay R. Chemburkar,* John Bauer, Kris Deming, Harry Spiwek, Ketan Patel, John

Morris, Rodger Henry, Stephen Spanton, Walter Dziki, William Porter, John Quick, Phil

Bauer, John Donaubauer, B. A. Narayanan, Mauro Soldani, Dave Riley, and Kathyrn

McFarland

Organic Process Research & Development 2000, 4, 413−417.

Referências Gerais

• Organic Process Research and Development

• Chemical Reviews (2006), 106, todo o número 7

• Chimia (2006), 60, todo o número 9

III Jornada de

Inverno de Química

43

Fatos políticos atuais relacionados à produção de Ingredientes Farmaceuticamente Ativos (IFA’s) no Brasil

Março de 2006 – Chamada pública do FINEP/MCT para subvençãoeconômica objetivando a capacitação das empresas nacionais nadescoberta de novas drogas para tratamento de HIV e o HCV.

Maio de 2007 – o decreto 6.108 da Presidência da República concedeu alicença compulsória para comercialização do medicamento Efavirenz, cujapatente pertence à Merck Sharp & Dome.

Abril de 2007 – portaria 886 do MS declaração de “interesse público” desteministério no Efavirenz para manutenção do programa DST/AIDS .

Novembro de 2008 – O MCT lança os Institutos Nacionais de C&T, dentreeles o de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), cujo objetivo principal éarticular, organizadamente, as competências nacionais existentes no País esituadas nos diferentes estágios desta intrincada cadeia de inovação

Fatos políticos atuais relacionados à produção de Ingredientes Farmaceuticamente Ativos (IFA’s) no Brasil

Dezembro de 2008 – a portaria 3.031 do MS resolve:“Art. 1º Estabelecer que os Laboratórios Oficiais de produção de medicamentos, em suas licitações, devam dar preferência à aquisição dos ingredientes farmacêuticos ativos necessários à sua linha de produção de empresas que produzam essas matérias-primas no País.Art. 2º Quando houver mais de um fornecedor que atenda às condições estabelecidas pelo artigo 1º desta Portaria, os laboratórios, oficiais de produção de medicamentos deverão levar em conta, no processo licitatório, o grau de verticalização da produção no País, apresentado pelos fornecedores.”

Abril de 2009 – Com base na portaria 978/08, o MS anuncia as ParceriasPúblico Privadas (PPP’s) que se propõem ao desenvolvimento de 24 IFA’sestratégicos livres do domínio de patentes por parte de empresas privadaspara suprir os laboratórios oficiais responsáveis pela preparação dosmedicamentos.

44

A capacidade criativa humana ....

... as vezes pode nos surpreender !!!

III Jornada de

Inverno de Química

45

Para que complicar se podemos simplificar?

III Jornada de

Inverno de Química

Agradecimentos

• III Jornada de Inverno de Química - UFMG

• Instituto de Química – UnB

• Divisão de Química Orgânica – IQ/UnB

• Dr. Edson Lima – Diretor da Divisão Farmoquímica do Cristália.

• Toda a equipe da Divisão Farmoquímica do Cristália.

• Dr. Carlos Abella – Buckman Latin America

• Alessandro Leal Nogueira - DVA

• Rodrigo Maciel, Julian Luescher, Des O’Grady e Jaime Rodriguez –

Mettler-Toledo

• Dra. Andréa Leal de Sousa, Ana Beatriz e Marco Antonio

III Jornada de

Inverno de Química

iii jornada de inverno de química -...

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