يروﺮﻣ ﻪﻟﺎﻘﻣ نﺎﺘﺴﭘ نﺎﻃﺮﺳ نﺎﻣرد و ﺺﻴﺨﺸﺗ...

74 74-2/87شماره /17دوره هداشتي درماني سبزوار مجله دانشگاه علوم پزشكي و خدمات ب

مقاله مروري: پستان سرطان درمان و تشخيص مولكولي، ژنتيك

2طبرستاني ، ساناز1دلويي نوري محمدرضا تهران پزشكي علوم ، دانشگاهپزشكي دانشكده پزشكي، ژنتيك گروه استاد 1 تهران پزشكي، دانشگاه پزشكي، دانشكده ژنتيك دكتراي دانشجوي 2

علوم پزشكي تهران، دانشكده پزشكي، گروه ژنتيك پزشكي، دكتر محمدرضا نوري دلويي تهران، دانشگاه :نشاني نويسنده مسئولE-mail: [email protected]

17/3/89:، پذيرش28/2/89:، اصالح15/1/89:وصول

چكيدهاين سرطان يك بيماري به . شودچار سرطان پستان ميد زن، يك نفر 10تا 8ترين سرطان در ميان زنان است و از هر سرطان پستان رايج

، و LCIS (Lobular carcinoma in situ)،DCIS (Ductal carcinoma in situ) چونشدت ناهمگن است كه به انواع متعددي ژن جهش در. و مرتبط با سرطان ارثي پستان هستندهمراه بوده ييبا خطر باال BRCA2و BRCA1 دو ژن .شودكارسينوم مهاجم تقسيم مي

CHEK2 هاي ديگر نيز جزء علل نادر سرطان پستان ميكننده ژن هاي مستعدآلل. شودهاي خانوادگي منجر مياي از سرطاننيز به بخش عمده-

هاي اين دو ژن هاي مولكولي براي يافتن جهشگزارش شده است و امروزه آزمونBRCA2 و BRCA1جهش در 1000بيش از . باشندهاي هاي كليدي ديگري شامل ژنشود كه خود به تغييرات در ژنموجب عدم ثبات ژنوم مي BRCA و BRCA1ر جهش د .شونداستفاده مي

هاي درماني براي هر فرد اي نزديك، امكان طراحي برنامهآينده اين اميدواري وجود دارد كه در. شودها منجر ميسركوبگر تومور و يا انكوژنهاي بيان عنوان تنظيم كننده به miRNAsهاي درماني، ديد نشانگرهاي تشخيصي و پيش آگهي و هدفيكي از نامزدهاي ج. وجود داشته باشد

درمان بيماران زمينه تشخيص و امكان بهبود راهكارهاي فعلي در هاي انساني،در ايجاد و پيشرفت بدخيمي miRNAsنقش يافتن. باشندژن ميها، آگاهي ما را ها و تعيين اثرات كاركردي آنهدف آن mRNAجديد، مشخص كردن miRNAsشناسايي . مبتال به سرطان فراهم آورده است

هاي درماني فراهم خواهد امكانات نوي را براي مداخله سرطان پستان بهبود خواهد بخشيد و به ويژهايجاد سرطان درباره نقش اين نشانگرها در .)74-87صص/ 2 شماره/17ي سبزوار، دورهمجله دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درمان( .كرد

.درمان ؛تشخيص ؛ژنتيك مولكولي ؛پستان ؛سرطان :هاي كليديواژه

مقدمه زنان ميان در سرطان ترينرايج پستان سرطان

8 هر از بهداشتجهاني سازمان آمارهاي اساس بر. است اساس بر. شودمي پستان رطانس دچار نفر يك زن، 10 تا

احتمال زن، 15 تا 10هر از ما كشور در ايران، آمارهاي بروز سن اما دارد وجود پستان سرطان هب زن يك ابتالي

از كمتر دهه يك كم دست ايران زنان در پستان سرطان تشخيص سن ميانگين. است يافته توسعه كشورهاي زنان

45 ايران در و لسا 56 غربي كشورهاي در پستان سرطان مرگ رايج علت دومين پستان، سرطان). 1( است سال نظر از پستان سرطان .)3،2( است سرطان از ناشي

كارسينوم )1(:شودمي تقسيم رده سه به باليني، هايويژگي

پستان درمان سرطان و تشخيص مولكولي، ژنتيك

1389تابستان /2 شماره/17دوره مجله دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني سبزوار 75

كه ،Lobular Carcinoma In Situ (LCIS) درجا لپكي شل اتصاالت با و كوچك معموالً هايسلول تكثير نوعي

بدون يا با انتهايي، لپكي -مجرايي واحد از كه ستا اين پي در. گيردمي أمنش انتهايي مجراهاي درگيري-مي افزايش سويه دو شكل به پستان سرطان خطر ،ضايعه

حال درنيز يائسگي از پس زنان در آن بروز كه يابد كه آن دليل به LCISواقعي بروز تعيين. است افزايش

(mammography)پستاني پرتونگاري يا باليني اختالالت ).6،5( است دشوار ندارد، وجود ضايعه اين با مرتبط ويژه

Ductal Carcinoma In Situ درجا مجرايي كارسينوم )2(

(DCIS) پستاني مجرايي اپيتليال هايسلول تكثير نوعيكه وراي به تهاجم از شواهدي وجود بدون بدخيم، ظاهر با

هايسرطان درصد 30 تا 15 حدود .باشدمي پايه غشاي براي پستاني پرتونگاري هايبرنامه در شده يافته

بروز در افزايش بيشترين و هستند DCISرده غربالگري،DCIS 3().6( است شده گزارش سال 69 تا 49 زنان در(

از ناهمگني گروه شامل نيز پستان مهاجم كارسينوم هايويژگي ني،بالي تظاهرات اساس بر كه هستند ضايعات

با زيستي رفتار و شناختي آسيب مشخصات پرتونگاري،- سرطان بيشتر أمنش كه است اين بر عقيده .متفاوتند هم

انتهايي مجراي لپكي واحد از پستان مهاجم هاي

(terminal duct lobular unit) نفوذ مجرايي سرطان. است نپستا سرطان شناسي بافت نوع ترينرايج مهاجم يا كننده ).7( گيردبرمي در را موارد درصد 80 تا 70 كه است

است ناهمگن شدت به بيماري يك پستان سرطان محيطي و وراثتي خطر هايعامل متقابل تأثير اثر در كه

- اپي و ژنتيك تغييرات پيشرونده تجمع به و شودمي ايجاد

اگرچه. شودمي منجر پستان سرطان هايسلول در ژنتيك مانند( ويژه خطر هايعامل وجود بر لوژيكاپيدميو شواهد طول در استروژن با برخورد الكل، مصرف چاقي، سن،

پستان سرطان خانوادگي سابقه وجود دارد، كيدأت) زندگي .آيدمي شمار به بيماري اين براي خطر عامل ترينقوي انواع را ستانپ هايسرطان همه درصد 20 تقريباً

وابستگي زايي،بيماري نظر از و دهندمي تشكيل خانوادگي )8( دارند بيماري آن ويژه مستعدكننده ژن به خاصي

.)1شكل ( هايسرطان اغلب مسؤول هايژن چه اگر

از نيمي حدود اند،نشده كشفهنوز پستان خانوادگي در زايشي دودمان هايجهش اثر در خانوادگي هايسرطان

)Tumor suppressor genes( تومور سركوبگر هايژن)TSGs (و درستي حفظ هاآن اغلب نقش كه دهندمي رخ

: است زير موارد بر مشتمل هاژن اين. است ژنوم تماميت

با هايژن در زايا سلولي رده در جهش دليل به خانواده يك عضو چندين در معموال پستان ارثي هايسرطان: پستان ارثي سرطان ژنتيك:1شكل

.رسندمي ارث به اتوزومي غالب الگوي با و دهندمي رخ باال خطر

نوري دلويي و همكار

1389 76تابستان /2شماره /17دوره مجله دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني سبزوار

BRCA1 ،BRCA2 هايژن )الف خانوادگي سرطان هاينشانگان با مرتبط TSGs ديگر )ب ATM و TP53، PTEN مانند نادر ، CHEK2مانند متوسط تا كم خطر باديگر هايژن) ج

BRIP1، PALB2، NBS1، RAD50 مانند) mismatch( جفت ناجور باز ترميم هايژن )د

MSH2 و MLH)9(. Genomic) ژنومي همباشي مطالعات اخيراً

Association Studies) چند( ژنتيكي هايگوناگوني كه پستان سرطان وضعيت در را) نوكلئوتيدي تك شكلي

شاهدي مورد اتمطالع و كنندمي بررسي خانوادگي را كم نفوذ با و رايج ژنتيكي هايگوناگوني پستان، سرطان

اين ميان در. اندكرده مشخص نامزد ژن 120 كم دست در خطر با ارتباطي كه اصلي ثيرگذارأت موارد نامزد، هايژن

چرخه كنترل در دخيل هايژن دارند، پستان سرطان مسيرهاي و استروئيدي هايهورمون متابوليسم سلولي، رايج مستعدكننده هايللآ. هستند سلولي پيام انتقال

CASP8، TGFβ1، FGFR2، TNC9، MAP3K1 و LSP1 را پستان سرطان با ارتباط شواهد ترينباثبات و ترينقوي .)10-12( دارند BRCA2و BRCA1 هايژن

روي بر ترتيب به BRCA2و BRCA1 هايژن جزء و دارند قرار q 12-13 13 و q 12-21 17 كروموزوم

زيرا آيند،مي شمار به تومور سركوبگر مرسوم هايژن براي رسيده ارث به معيوب ژن از نسخه يك وجود دادن دست از اگرچه است، كافي سرطان به شدن مستعد

- پروتئين هااين ژن .است الزم تومور ايجاد براي سالم للآ

هايكانم كه كنندمي رمزدهي را ايكاره چند بزرگ هاي پروتئين - پروتئين متقابل ارتباطات براي اتصال متعدد در و دارد عمده كاركردي قلمرو سهBRCA1 ژن .دارند

مشخص هنوز. دارد شركت پروتئيني مجموعه چندين به BRCA1پرشمار كاركردهاي از يك كدام كه نيست پستان سرطان مستعدكننده ژن يك عنوان به آن ويژه نقش

كه است داده نشان هاپژوهش. شودمي نجرم تخمدان و در) RING finger domain( حلقه انگشت قلمرو يك

BARD1 )BRCA1 associated پروتئين با آميني انتهاي

ring domain (ارتباط اين. دهدمي هتروديمر تشكيل E3 ليگازي فعاليت ،BRCA1 كه شودمي موجب

ubiquitin نقش اخير مطالعات). 11-13( كند پيدا BRCA1 تغييرات درubiquitin به آسيب به پاسخ در را

DNA دانندمي مرتبط سانتروزوم پويايي كنترل و. عالمت دو بر مشتمل ديگر مهم ناحيه يك همچنين،

،P53 براي اتصالي ناحيه يك و ايهسته متمركزكننده

MYC ،Rb ، ZBPK1 )Zinc finger and BRCA1

interacting protein with a CRAB domain 1 (باشدمي .كندمي همكاري رونويسي سركوب براي BRCA1 با كه

كربوكسي انتهاي نيمه در بــزرگ ناحيه يك اين، بر افزون تغييرات سلولي، چرخه كنترل براي كه است پروتئين

. است الزم DNA ترميم با مرتبط هايفعاليت و كروماتين با ناحيه، اين مركزي بخش در DNAبه اتصال قلمرو

-MSH2- MSH6، MRE11 شامل هاپروتئين از شماري

RAD50-NBS1 ،BLM ،MDC1 ،ATM ،ATR، CDK2،CHK2 ،RAD51، نظارت و مراقبت مجموعه SQ خوشه قلمرو. دهندمي تشكيل را BRCA1 با مرتبط. شوندمي فسفوريله ATM-ATR با كه هستند هاييمكان موتيف ،)BRCT )BRCA1 C-terminalقلمرو جفت يك

فسفو و فسفوسرين براي باال تمايل با فسفوليپيد به اتصال-پروتئين از بسياري در BRCT قلمروهاي. دارند ترئونين

. شوندمي يافت DNA ترميم مسيرهاي در درگير هاي داستيالز هيستون مجموعه به BRCT BRCA1 قلمرو

(Histon Deacetylase))HDAC(، الگوي تغيير هايعامل P300 ،BACH1،2مراز پلي SWI/SNF،RNA تينكروما

،CtIP وBRCA2 اتصال هايمكان و شودمي متصل تكرارهاي متقابل واكنش. دارند Rb و P53براي ثانويه

BRCT BRCA1 با CHK1 پولو شبه كيناز و )polo-like

kinase) (PLK1 (كنترلي نقاطG1/S وG2/M تنظيم را



كه رسدمي نظر به .ندكيم كنترل را آپوپتوز و كندميBRCA1 در ديگر، هايپروتئين با يامجموعه شكل به همساخت، نوتركيبي شامل سلولي يندهايآفر از بسياري چرخه كنترلي نقاط ،كنترل DNA به آسيب به پاسخ

الگوي تغيير رونويسي، تنظيم ،ubiquitination سلولي، شدن فعال غير و سانتروزوم شدن برابر دو كروماتين، ).14-18( است مؤثر x كروموزوم يكننده متمركز عالمت دو هم BRCA2 چه اگر

درون RAD51 به اتصال موتيف وجود دارد، ايهسته كندمي تقويت را فرضيه اين مركزي، BRC تكرار هشت

نوتركيبي و ايدورشته هايشكست ترميم در BRCA2كه انتهاي DNA به اتصال قلمرو. دارد نقش ميوزي و ميتوزي

تك DNA به هم كه است ايناحيه ،BRCA2 كربوكسي اين. شودمي متصل DSS1پروتئين يك به هم و ايرشته از كه دارد اضافه RAD51 به اتصال موتيف يك ناحيه

وابسته شدن فسفوريله با و است متمايز BRC تكرارهاي كنترل براي مجموعه اين تشكيل. شودمي تنظيم CDK به

. است مهم سانتروزوم شدن برابر دو و ركيبينوت مناسب شباهتي توالي نظر از BRCA2 و BRCA1 ميان اگرچه مرتبط ديگر هم با كاركرد نظر از دو اين ندارد، وجود شودمي داده نسبت BRCA2به كه هاييفعاليت. هستند رونويسي، همساخت، ترميم و DNA سازي همانند شامل و سانتروزوم شدن ابربر دو كروماتين، الگوي تغيير

.)14-16( باشدمي سيتوكينز BRCA2 و BRCA1 در جهش 1000 از بيش

اين شدن قطع به هاآن تربيش كه است شده گزارش ژنتيك آزمايش فنون امروزه. شوندمي منجر هاپروتئين به BRCA2 و BRCA1 هايجهش يافتن براي مولكولي

براينيز تنوعيم فنون و شوندمي استفاده ايگسترده نحو. است شده ابداع نيز معيوب پروتئين فعاليت بررسي ژنوم ثبات عدم موجب BRCA و BRCA1 در جهش

ديگري كليدي هايژن در تغييرات به خود كه شودمي شودمي منجر هاانكوژن يا تومور سركوبگر هايژن شامل

)21-20,9(. -سرطان پستان، پراكنده هايسرطان با مقايسه در

مطالعات. دارند خاصي هايويژگي پستان خانوادگي هاي ايمقايسه ژنومي سازي دورگه از استفاده با اخير

)comparative genomic Hybridization( و تجزيه و همراه به) DNA )DNA microarray ريزآرايه تحليل ايهويژگي FISH فن و )IHC( شيمي بافت -ايمني نشان تومورها اين براي ار ايويژه ايمني فنوتيپ و ژنتيك مولكولي شناسيزيست و شناسيآسيب). 22( اندداده

هم با BRCA2 و BRCA1 در جهش از ناشي تومورهاي BRCA1 جهش با مرتبط تومورهاي. است متفاوت ديگر

باالي درجه زودرس، بروز شامل تهاجمي، هايويژگي )PR( پروژسترون گيرنده و) ER( استروژن گيرنده تومور، ).23- 24( دهندمي نشان را باال تكثير سرعت و منفي

ازالـب هـشبي رهايـگشانـن اـب ،BRCA1يپـوتـفن)basal-like (اساس بر منفي، گانه سه پستان سرطان يا

تومورهاي. شودمي تعريف ژن بيان (profile) نيمرخ هايحذف يا آوردن دست به با BRCA1 با مرتبط

-(ه ويژ هايانكوژن حد از بيش بيان ويژه، كروموزوميMYC و C-MYB(، سلولي چرخه هايپروتئين )cycin

E (گرهاينشان و IHC بازال اپيتليال فنوتيپ براي اپيدرمي رشد عامل گيرنده بازال، هايسيتوكراتين(

FGFR، P-Cadherin (مهم هايويژگي .شوندمي مشخص و p27 كاهشي تنظيم ،TP53 دادن دست از شامل ديگر با پستان سرطان نوع دو هر. باشدمي HER2 بودن منفي از بيش را TBX2 انكوژن ، BRCA2و BRCA1 جهش از باالتر هاآن تومور درجه معموالً و كنندمي بيان حد

).6( است پستان پراكنده هايسرطان

DNA ترميم و BRCA2 و BRCA1هاي ژن ناپايداري از بااليي ميزان پستان هايسرطان از شماري با هاناپايداري اين. دهندمي نشان خود از ژنومي

بزرگ هايشدن اضافه يا شدن حذف آنيوپلوئيدي، ،)microsatellites( هاماهواره ريز ناپايداري كروموزومي،



و هاسانتروزوم و تكثير كروموزومي، هايناهنجاري-مي مشخص) micronuclei( ريز بسيار هايهسته تشكيل

مسيرهاي در تغيير در ريشه DNA تغييرات ينا. شوند و آپوپتوز تمايز، سلولي، تكثير يكننده تنظيم مولكولي

- رشته دو هايشكست ترميم). 25- 26( دارد DNA ترميم

با خطا، بدون همساخت نوتركيبي دنبال به DNAاي هاينشانگان در كه هاييپروتئين از ايشبكه از استفاده ATM/ATR، TP53 شامل تند،هس دخيل پستان سرطان

،CHK2، NBS1،BRCA1 و BRCA2 اين. دهدمي رخ دو هايشكست ترميم در نقص كه دهدمي نشان لهأمس

مرتبط پستان سرطان به ژنتيكي استعداد با DNA ايرشته ).6،12،27( است

- مي نشان كه دارد وجود ايكننده متقاعد هاييافته

اختالل. باشدمي ترميم روند اساسي بخش BRCA1 دهد اتصال فراواني در افزايش و همتا نوتركيبي در توجه قابل

موش روياني بنيادي هايسلول در غيرهمساخت انتهايي فاقد توموري هايسلول .است شده مشاهده brca1فاقد

brca1 فاقد و موش BRCA1 توجهي قابل ميزان به انساني و شفاح كروموزومي هاي ناهنجاري ژنومي، ثبات عدم ).28( دهندمي نشان را ها سانتروزوم تكثير

از جزئي BRCA2 هم و BRCA1 پروتئين هم يك FA. هستند) FA(فانكوني آنمي پروتئيني مجموعه استخوان، مغز نارسايي با كه است نادر ارثي اختالل مشخص سرطان بروز افزايش و ژنومي پايداري در اختالل

يويژه مسير يك مجري FA پروتئيني مجموعه. شودمي چنگال كه باشدمي DNA ضايعات همتا نوع از ترميم

FANCD1 همان BRCA2. كندمي مهار را همانندسازي)fanconi anemia protein D1( به پاسخ در. باشدمي

پنج بر مشتمل ايهسته مجموعه يك ،DNA آسيب و دهدمي واكنش FANCL با) FA )A،C،F،E،G پروتئين ،از طرفي. شودمي ubiquitination FANCD2 موجب

Ubiquitinated FANCD2 باBRCA2/RAD51/BRCA1

در اختالل. شودمي متمركز آسيب ايهسته كانون در

در دخيل هايپروتئين در نقص دليل به FA-BRCAمسير و DNA به آسيب به پاسخ در اختالل موجب مسير، اين

).29،30( شودمي سرطان به ابتالي استعداد افزايش ژنتيك اپي

به هايجهش بر افزون پستان، پراكنده هايسرطان كردن غيرفعال براي ژنتيكاپي سازوكارهاي از برده، ارث ،BRCA1جمله از DNA ترميم هايژن از زيادي شمار

ATM، CHk2 وP53 بيانگر ژنتيكاپي. كنندمي استفاده تغيير را ژني بيان كه است DNA و كروماتين در تغييراتي

- نمي شامل را DNA توالي در تغييرات اگرچه دهد،مي

كه باشدمي ژنتيك سازوكارهاي برخالف لهأمس اين. شود در تغيير موجب تواندمي DNA توالي در تغييرات آن در را يافته تغيير پروتئيني وردهآفر يك يا و شده ژن بيان

-ياپ عمده سازوكارهاي سرطان، در. كند رمزدهي شامل ،شوندمي منجر غيرعادي ژن بيان به كه ـكژنتيـــ كلي تغييرات پروموتر، CpG جزاير غيرعادي شدن متيله تغييرات در دگرگوني و ژنومي DNA شدن متيله در

اين. باشندمي) شدن متيله و شدن استيله د( هيستوني ترانسفراز متيل DNA بر مشتمل مهارگرهاي با اختالالت

).31،14،12( هستند شتبرگ ابلق HDAC نيز و ممكن پروموتر شدن متيله كه است شده پيشنهاد

نادسون ايضربه دو فرضيه در دوم ضربه عنوان به است بيش. كند عمل TSG طبيعي آلل كردن غيرفعال طريق از

در پروموتر CpG جزاير در BRCA1 شدن متيله و دهدمي رخ پراكنده پستان تومورهاي از زيرگروهي

يك كردن غيرفعال با ضربه نخستين عنوان به است ممكن دومين رفتن دست از آن دنبال به. كند عمل BRCA1 آلل

BRCA1 شدن متيله كه رسدمي نظر به. دهدمي رخ BRCA1 فنوتيپ موجب پستان پراكنده سرطان در حامالن تومورهاي در چه آن مشابه شود،مي توموري دادن دست از عكس، بر. دهـدمي رخ BRCA1جهش پروموتر غيرعادي شدن متيله طريق از BRCA2 ژن بيان ).32-36( دهدنمي رخ پراكنده هايسرطان در



خاص هايژن برخي DNA شدن متيله RASSF1A ، CYP26A1، KCNAB1 ،SNCAمانند(،HIN-1 ،TWIST، Cyclin D2 (پيش ضايعات در هم

در هم و (atypic)غيرمعمول هيپرپالزي مانند بدخيم،-مي نشان هايافته اين. است شده مشاهده پستان رطانس

ابتدايي مراحل در معموالً ژنتيكاپي تغييرات كه دهند عنوان به است ممكن و دهندمي رخ پستان تومور ايجاد

خطر ارزيابي يا زودرس تشخيص براي بالقوه نشانگرهاي هاژن از برخي شدن متيله وضعيت در تغيير. روند كار به ،ER-β ،cyclin D2 ،RAR-β، Twistو ER-αبر مشتمل(

RASSF1A و HIN-1 (در ويژه نحو به و اغلب كه با آن ارتباط نيز و شوندمي متيله بيش پستان سرطان تراكم خون، چربي سطح ،C-reactive proteinدر تغييرات است بررسي دست در استروژن غلظت و مقابل پستان

)39-37.( پستان طانسر پيام انتقال مسيرهاي عامل هايگيرنده :رشد عامل هايگيرنده مسيرهاي

بقاي هم و تكثير مسيرهاي آغاز در هم اساسي نقش رشد نظر از. دارند اپيتليال هايبافت ساير و پستان در سلولي هايگيرنده و هاEGFR پستان، سرطان شناسيزيست) Insulin-likegrowth factor( انسولين مشابه رشد عامل

يك هاگيرنده اين. اندقرارگرفته مطالعهمورد همه از يشترب ميان ناحيه يك سلولي، برون ليگاند به اتصال ناحيه

كيناز تيروزين حاوي سيتوپالسمي قلمرو يك و غشايي-down( پايين به رو پيام انتقال آبشار تواندمي كه دارند

sream signaling cascade (هايگيرنده. كند فعال را ليگاند، حد از زياده سطح طريق از توانندمي رشد ملعا

به ژن حد از بيش بيان يا تكثير يا كننده فعال هايجهش فعاليت به منجر نهايت در كه شوند فعال پيوسته شكل

يثانويه پيامبرهاي شدن فعال و نامتناسب كينازي ).6،12( شود رشد يپيشبرنده

،EGFR )HER1 كه دهدمي نشان متعددي شواهدErbB1 (و HER2 )EGFR2 يا ErbB2 (هاييگيرنده

مرتبط پستان سرطان شناسيزيست به ويژه به كه هستند براي را ديگري يبالقوه هايهدف توانندمي و باشندمي

مطالعه چندين در ).40( آورد فراهم پستان سرطان درمان HER2 حد از بيش بيان يا تكثير كه است شده داده نشان پاســخ مستقل نشانگر يك شده، متاستاز پستان طانسر در anti-HER2،trastuzumab مونوكلونال پادتن به)Herceptin (باشدمي )6.(

رشد يكننده تنظيم اصلي مسير سه كم دست نخست،. شودمي مهارTrastuzumab توسط تومور

trastuzumab ميان متقابل ارتياط HER2 اعضاي ديگر و - مي نظر به دوم،. كندمي مختل را EGFR يخانواده

- سلول و كندمي تنظيم را ميزبان ايمني trastuzumabرسد

سميت در درگير) natural killer( طبيعي كشنده هاي-مي نظر به سوم،. كندمي فعال را پادتن به وابسته سلولي

تومور با مرتبط كوچك عروق تراكم trastuzumab رسد-سلول مهاجرت ،in vitro يطشرا در و دهدمي كاهش را

براي مهمي فرايند كه دهدمي كاهش را آندوتليال هاي همچنين HER2 هايگيرنده). 41- 43( باشدمي رگزايي

و دهند تشكيل هتروديمر ها،EGFR ساير با توانندمي ممكن EGFR1 و HER2 همزمان دادن قرار هدف بنابراين ).44( باشد مفيد درماني نظر از است

انسولين مشابه رشد عامل واسطه با پيام الانتق)IGF-1 (آن يگيرنده و )IGF-1R(، شدن فعال بر افزون

شدن فعال و شدن فسفوريله به تواندمي ،EGFR مسير HER2 و PI3-K جمله از گوناگوني انكوژنيك كينازهاي

در و است IGF به پاسخ اوليه واسطه IGF-1R. شود منجر هايمولكول. شودمي بيان اپيتليال هايسلول انواع يهمه

Insulin( انسولين يگيرنده 1سوبستراي مانند آداپتور

receptor substrate 1 (پيام انتقال يواسطه IGF-1 از سطح .باشندمي IGF-1R تيروزين شدن فسفوريله طريق مطرح پستان سرطان خطر عامل عنوان به IGF-1 باالي ).44( است

شده داده نشان باليني پيش كارآزمايي چندين در



اين از و آيدمي نظر به مؤثري هدف IGF-1R كه است را IGF-1R مهارگرهاي كه باليني ايهكارآزمايي ،رو

گوناگون نوع دو. است انجام دست در كنند،مي بررسي حال در 2 مرحله كارآزمايي در IGF-1R عليه بر پادتن

IGF-1R عليه رب مونوكلونال هايپادتن. هستند ارزيابي و انداخته جريان به را گيرنده internalization توانندمي- دست سلول، سطح در را IGF-1R سطح مؤثري نحو به

-IGF عليه هايپادتن بنابراين. كنند كاهشي تنظيم خوش

1R هم پيام انتقال مهار موجب IGF در انسولين هم و هايمهارگر اين، بر افزون. شوندمي سرطاني هايسلول برخي كه اندشده توليد كوچك مولكول با IGF-1R ضد مطالعات در اما نيستند، اختصاصي بسيار گرچه ها،آن از

و IGF-1R مهار ،واقع در. اندبوده مؤثر بسيار باليني پيشEGFR 45( باشد مفيدي تركيبي درمان تواندمي.(

خطر عامل استروژن، با مواجهه ميزان :هورموني نظيمت-مي مثبت ERپستان سرطان ايجاد براي ايشده تهپذيرف

اثر كه است استروئيدي هورمون يك استروژن. باشد انسان طبيعي پستاني اپيتليوم برروي شديدي تكثيركنندگي

يگيرنده يك دارد كه ER-α كردن فعال طريق از موارد درصد 70 در ER-α .دارد معمول ايهسته هورموني رسدمي نظر به. شودمي بيان حد از بيش پستان سرطان اگرچه باشد، عمده سازوكار يك ER-α ژن تكثير

هنوز ER-α امروزه. دارد وجود هم ديگري سازوكارهاي سرطان پيشگيري و درمان براي اهداف مؤثرترين از يكي-رژيم از جزئي هااستروژن آنتي و شودمي محسوب پستان

- كننده بيان هايتوده يهمه براي شده توصيه درماني هاي

طريق از را خود اثر استروژن. هستند ER-α ي كندمي اعمال غيرژنومي هم و ژنومي سازوكارهاي

)6،46.(

با( پستان سرطان در ژن بيان آزمون اولين اخيراً جهت) real time reverse transcriptase PCR از استفاده سرطان شناسي زيست در مطرح ژن 21 حدود ارزيابي ER-α و پايين مرحله با مهاجم پستان سرطان يبرا پستان

reverse نتايج مجموع. است گرفته مجوز FDA از مثبت

transcriptase PCR ،احتمال ينمره" ايجاد كمي در آگهي پيش ارزش داراي نمره اين. كندمي "بازگشت ارزش چنين هم و سرطان بازگشت كلي خطر با ارتباط داشتن فايده احتمال با رتباطا در ايويژه كننده بينيپيش با درمان بهadjuvant درماني شيمي كردن اضافه

ژن بيان آزمون چندين همچنين،. باشدمي تاموكسيفن هايآزمون عنوان به باليني متفاوت مراحل در ديگر

در پستان سرطان كننده بينيپيش و آگهي پيش مولكولي ).47،48( هستند توسعه حال

-PI3( كيناز - 3 اينوزيتول فسفاتيديل رمسي :PI3-K سيرم

K (به و شودمي فعال متعددي هايعامل به پاسخ در . شودمي منجر پستان سرطان سلولي تكثير و رشد افزايش كاتاليتيك واحد زير كه ژني در كنندهفعال هايجهش

P110-α PI3-K )PI3CKA (ممكن كند،مي رمزدهي را - جهش. باشد پستان تومور پيشرفت در مؤثري عامل است

شكل( هستند نادر AKT ژني خانواده در كننده فعال هاي2( )49 .(

PTEN، كاتاليتيك قلمرو PI3-K فسفوريله راو د هايسرطان از بسياري در و ندكمي غيرفعال نتيجه در

متيله طريق از نمونه براي( يا كندمي پيدا جهش يا پستان نوبه به PI3-K سيرم شدن فعال .شودمي بيان كم) شدن-3)فسفواينوزيتايد - 3 به وابسته شدن فعال موجب خود،

phosphoinositide) شود كه مي شده شناخته كيناز چندين با AKT3 و AKT1، AKT2 به توانمي جملهآن از

آنتي فعال AKT رسدمي نظر به. اشاره نمود كيناز واسطه ضد نقش يك حال عين در چه اگر باشد، آپوپتوتيك ).51،52( كندمي ايفا تومور تشكيل در هم تهاجمي و باال بسيار اهميت حائز تومور رگزايي يندآفر :رگزايي شمار به هاسرطان از سياريب درمان براي مهمي هدف سرطاني هايسلول آندوتليال، هايسلول بر افزون. آيدمي

(VEGFR) عروقي آندوتليال رشد عامل گيرنده هم پستان هايگيرنده ها،EGFR مانند ها،VEGFR .كنندمي بيان را



) Flt-1( به همVEGF-A .هستند كيناز تيروزينVEGFR1 به هم و )FlK1/KDR (VEGFR2 مي متصل -

- پاسخ همه تقريباً واسطه VEGFR2 رسدمي نظر به. شود

صورتي در باشد، هاVEGF به شده شناخته سلولي هاي. است شده مشخص كمتر VEGFR1 كاركرد كه

Bevacizumab عليه انساني مونوكلونال پادتن يك VEGF-α شده داده نشان باليني پيش مطالعات در و است

مطالعه يك در. شودمي رگزايي كاهش موجب كه است به paclitaxel به bevacizumab كردن اضافه تصادفي،

ميزان پستان، متاستاتيك سرطان در نخست درمان عنوان. داد افزايش درصد 9/36 به درصد 2/21 از را كلي پاسخ

اندازه با VEGFR كينازي تيروزين فعاليت مهارگرهاي- سرطان از بسياري در ،sunitinib مانند كوچك، مولكولي

بخشي ثيرأت است ممكن و اندشده داده نشان مؤثر ها ).53- 55( باشند داشته هم پستان سرطان در باليني :گيرينتيجه و ژنومي و مولكولي آگهيپيش هايعامل

كه هاستسال و است ناهمگن بيماري يك پستان سرطان هايويژگي كه تومورهايي كه دارد وجود اعتقاد اين

هايپاسخ و باليني نتايج دارند، متفاوتي شناختي زيست .دارند متفاوتي درماني

در درمان انتخاب و آگهي پيش حاضر، درحال

هايرندهگي وضعيت تعيين اساس بر پستان سرطان با. است تومور در) HER2، PR،ER( رشد هورمون كاركردي گروه چهار توانمي نشانگرها، اين از استفاده :كرد تعيين را تومورها

منفي HER2 و مثبت هورمون گيرنده) الف گانه سه تومور(منفي HER2و منفي هورمون گيرنده) ب

)منفي بيان دونب يا با HER2 حد از بيش بيان با تومورهاي) ج

).6( هورمون گيرنده- پروتئين و است سرطان مهم ويژگي سلولي تكثير

اين براي مناسبي نشانگر ،Ki67غيرهيستوني ايهسته هاي يك عنوان بههم تواندمي Ki67 آميزيرنگ. است يندآفر

نشانگر عنوان به هم و تكثيري فعاليت پاياي نشانگر روي بر متعدد ايهگيرياندازه طريق از درمان، سودمندي

-60( رود كار به درمان، حين در درپيپي بافتي هاينمونه56.(

به مولكولي شناسيزيست در اخير هايپيشرفت منجر پستان سرطان هايگونه زير بنديرده بيشتر بهبود تحليل و تجزيه و چندژني هايآرايه ويژه به. است شده سرطان رايب مولكولي بنديرده يك ايجاد موجب ژن بيان

ميان شناختي زيست هايتفاوت بر كه اندشده پستان

PH (PH domain-containing قلمرو حاوي پروتئيني كيناز. كند ايجاد را PIP3 تا كندمي فسفريله را PIP2 فعال، PI3 كيناز: 2شكل

protein kinase) وAkt به سلولي در غشاي PIP3 شدن فسفريله ها،آن همزمان شدن متمركز .شوندمي متصل Akt كيناز توسط در شدن فسفوريله مرحله دومين. كندمي تسهيل را PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase-1) 1-فسفواينوزيتيد به وابسته

).50( شودمي منجر نامزد پروتئيني كينازهاي از يكي توسط Akt شدن فعال به گريز، آب موتيف يك



اطالعاتي و جزئيات با آگهي پيش و دارد تأكيد تومورها ،1 جدول در .آوردمي فراهم را آن نتايج و درمان پايه بر

ارائه ظهور حال در و مرسوم نشانگرهاي از ايچكيده .است شده

را پستان هايسرطان اندتوانسته پژوهشگران رخيب پيش با هاييزيرگروه به cDNAهايريزآرايه از استفاده با

و تجزيه از مطالعات اين. كنند بنديرده متفاوت آگهي hierarchical clustering( مراتبي سلسله ايخوشه تحليل

analysis (كه را تومور از هاييزيرگروه تا كردند استفاده -تفاوت. كنند ييشناسا دارند، متفاوت ژن بيان الگوهاي

نشان هازيرگروه اين ژن بيان الگوهاي در موجود هاي اين سلولي شناسيزيست در اساسي هايتفاوت دهنده

اين باليني نتايج در تفاوت با را خود و است تومورها-فزاينده نحو به باليني متخصصان. دهدمي نشان تومورها

هاييبيمار عنوان به را مولكولي هايزيرگونه اين اي، ).61،62( گيرندمي نظر در مجزا

كردن مشخص بر افزون ژن، بيان نيمرخ از عنوان به بنديرده در تومور، شناختي زيست هايزيرگروه استفاده كم خطر يا زياد خطر آگهي پيش الگوي داشتن يك كه MammaPrintنام به هاآن از يكي. است شده سال در است، دهش توليد هلند در كه است ژني 70 برنامه در شده استفاده هايژن. گرفت تأييديه FDA از 2007 روي بر شاهدي -مورد مطالعه يك طريق از آزمون اين منفي لنفاوي غده اوليه پستان سرطان به مبتال جوان زنان نيمرخ. اندشده شناسايي شد، پيگيري سال ده از بيشتر كه سريع ستاتيكمتا بازگشت كه بيماراني تومورهاي ژن بيان

ماندند، باقي متاستاز بدون كه مواردي نيمرخ با داشتند، نتيجه ژني 70 نيمرخ كه شد مشخص و بود متفاوت-پيش مرسوم باليني هايمقياس از تردقيق بسيار را بيماري

).60-63( كندمي بيني- پيش"ژن بيان نيمرخ چندين بعد به 2007 سال از

گوناگون فنوتيپي هاييژگيو از استفاده با ديگر، "بد آگهي

)60( ظهوردرحالومرسومنشانگرهاي:1جدول توصيف نشانگر

مرسومنشانگرهاي

هورمونيدرمانبهپاسخكميكنندهبينيپيش استروژن گيرنده

ونيهورمدرمانبهپاسخكنندهبينيپيش +ER تومورهاي در آگهي پيش ارزش داراي

پروژسترون گيرنده

trastuzumabبهپاسخكنندهبينيپيش

pertuzumabو lapatinib،HKI-272 به پاسخ احتمالي بيني پيش doxorubicin به پاسخ بيني پيش امكان paclitaxel به پاسخ بيني پيش امكان

HER2

.استآگهيپيشزشاردارايآنپايهسطحگيرياندازه .است درماني شيمي به پاسخ كننده بيني پيش اندكي آن پايه سطح گيري اندازه .است بيماري بازگشت بدون بقاي كننده بيني پيش درماني شيمي و آروماتاز هاي مهاركننده با درمان حين مقادير

Ki67

ظهور درحالنشانگرهاي

منفي لنفاويغده +ER تومورهاي دركلييبقاوبيماريبازگشتآگهيپيشارزشداراي منفي لنفاوي غده +ER تومورهاي در درماني شيمي سودمندي كننده بيني پيش

Oncotype DX

منفي لنفاوي غدهبيماراندرهمهبازگشتخطرآگهيپيشارزشداراي MammaPrint

تاموكسيفن با شده درمان منفي لنفاوي غده ، +ERبيماراندربيماريبدونبقايآگهيپيشارزشداراي پستان سرطان در ژنبياننسبت

.استدوردستمتاستازتاباقيماندهزمانبامرتبطشاخص ژنومي درجه شاخص

منفي لنفاوي غده بيماران همهدردوردستبازگشتخطرآگهيپيشارزشداراي ژني 76 الگوي/Rotterdamالگوي

بيماران همهدردوردستبازگشتخطرآگهيپيشارزشداراي آگهيپيش كننده بينيپيش استروما از مشتق

منفي لنفاوي غده بيماراندردوردستبازگشتخطرآگهيپيشارزشداراي uPA /PAI1



پاسخ و زخم به پاسخ مانند مهاجم سرطان شناسي زيست هايتحليل و تجزيه .است شده ايجاد اكسيژن، كمبود به

اطالعات ژني، الگوهاي اين كه دهندمي نشان نگرگذشته از استفاده با كه آنچه از بيشتر و بهتر مستقلي، آگهي پيش

تومور، اندازه مانند مرسوم شناختي آسيب نشانگرهاي و عروقي- لنفي تهاجم درجه، لنفاوي، يغده وضعيت قرار اختيار در آيد،مي دست به گيرنده- هورمون وضعيت

دقت ژن، بيان الگوي سه تركيب جهت در تالش. دهدمي ).64-66( نبخشيد بهبود را آگهي پيش

Brest) پستان سرطان ژن بيان نسبت آزمون

cancer gene expression ratio test) دو بيان الگوي يك را IL17BRو HOXB6 هايژن نسبت كه است ساده ژني. كندمي گيرياندازه شوند،مي تنظيم استروژن توسط كه بدون بقا كم ميزان با توجهي قابل نحو به نسبت اين

لنفاوي غده پستان سرطان به مبتاليان در بيماري، وجود تاموكسيفن، با شده رماند و مثبت استروژن گيرنده منفي، چرخه به مربوط ژن پنج شدن اضافه اخيراً. باشدمي مرتبط درجه دربرگرفتن منظور به آزمون، اين به سلولي

).60( است بخشيده بهبود را آن اجراي مولكولي، ژنومي درجه شاخص از جزئي شده اضافه ژن پنج

(Genomic grade index) 97 كه هستند تريپيچيده ژني زياد و كم خطر با گروه دو به تومورها بنديرده منظور به

درجه الگوي در شده استفاده هايژن .است شده ايجاد .دارند نقش تكثير و سلولي چرخه تنظيم در تربيش ژنومي گيرنده با بيماران جمعيت در الگو اين از كه هنگامي با شده درمان بيماران در هم شد، استفاده مثبت استروژن

- گروه سيستميك، درمان بدون موارد در هم و وكسيفنتام

شناسايي متفاوت آماري نظر از باليني نتيجه دو با هايي طور به تقريباً ژنومي درجه شاخص كه اين وجود با. شد

هاينمره است، شده تشكيل تكثيري هايژن از اختصاصي لومينال شده شناخته هايبنديرده با ژنومي درجه شاخص

A و B هايآزمون توسط شده شناخته خطر هايگروه با و Oncotype DX، MammaPrint ژني 76 الگوي و

Rotterdam مرتبط هايژن كه به دليل آن. باشدمي مرتبط وجود وفور به ژن بيان هايآزمون اين همه در تكثير با

عنوان به تكثير اهميت بيانگر است ممكن ارتباط اين دارد، ).60( باشد پستان سرطان رد آگهي پيش عامل يك

تكامل به مولكولي هايروش اين مجموع، در هازيرگونه بندي رده مبناي بر درماني ويژه هايالگوريتم

بيشتري باليني هايكارآزمايي روز هر و است شده منجر به براين، افزون. شودمي طراحي تومورها ويژه انواع براي بيشتر ارزيابي كانام ژن بيان هايآزمون كه رسدمي نظر

زيست ذاتي هايويژگي پايه بر را خطر يشده فردي اين و آورندمي فراهم سرطاني هايسلول شناختي امكان نزديك، ايآينده در كه دارد وجود اميدواري داشته وجود فرد هر براي درماني هايبرنامه طراحـي

.باشد هايمكان در شده شناخته miRNAs از نيمي

و دارند قرار شكننده هايمكان يا سرطان با بطمرت ژنومي از ).67( باشدمي سرطان در هاآن نقش بيانگر لهأمس اين

از توموري بافت افتراق براي miRNA بيان هاينيمرخ پيش و تومورها بنديرده جهت ،پيرامون طبيعي بافت مطالعه يك در نمونه، براي .است شده استفاده آگهي 34 و پستان تومور نمونه 76 آرايه، ريز تحليل و تجزيه شد مشخص مطالعه اين در. شدند بررسي طبيعي نمونه

و رودمي بين از پستان سرطان در miRNA 29 تنظيم كه توانندمي كه شدند يافت miRNAs از تايي 15 دسته يك كنند بينيپيش را شده ارزيابي نمونه ماهيت درستي به)67.( miRNAs سركوبگر هايژن مهار طريق از توانندمي

آپوپتوز يا سلولي تمايز كه مسيرهايي در مداخله يا تومور پژوهشگران. كنند عمل انكوژن عنوان به كنند،مي كنترل را

-anti-miRو باشدمي انكوژن يك miR-21كه اندداده نشان

هايسلول در miR-21 بيان توجه قابل كاهش موجب 21 رشد كاهش به لهأمس اين .شودمي MCF-7 پستان سرطان منجر آپوپتوز افزايش و دوز به وابسته شكل به ،يسلول كم پستان سرطان در miR-17-5p، ديگر سوي از. شودمي



mRNA يك عنوان به است ممكن و شودمي بيان ، AIB1پروتئين كاهشي تنظيم طريق از تومور سركوبگر

. ندك عمل شود،مي بيان حد از بيش پستان سرطان در كه هايگيرنده miRNAs كه است شده مشخص همچنين

حال در كه را هورموني هايگيرنده و اپيدرمي رشد عامل هايهدف و آگهي پيش نشانگرهاي عنوان به حاضر كنندمي يمظتن روند،مي كار به پستان سرطان در درماني

)67.( هاسلول از هتروژني گروه شامل پستان ومورهايت بنيادي هايسلول را هاآن از چكيكو بخش كه هستند تكثير توانايي داشتن دليل به هاسلول اين. دهندمي تشكيل

تومور ايجاد يندآفر در ، (self-renewal)خودنوزايي و به خودنوزايي يندآفر تنظيم رفتن بين از. هستند مؤثر

لهأمس اين كه شودمي منجر بنيادي هايسلول افزايش. دارد نقش سرطان ايجاد ابتدايي هايمرحله در احتماالً هدف، ژن چندين زمانهم تنظيم در miRNAs توانايي

خودنوزايي يندآفر تنظيم براي مناسبي نامزد را هاآن سلول سرنوشت مورد در گيريتصميم و بنيادي هايسلول دهندمي نشان كه دارد وجود فراواني شواهد. است كرده

miRNAs بنيادي هايسلول در افتراقي شكل به ايويژه

در مهم آنزيم يك ،Dicer بردن بين از. شوندمي بيان است كشنده موش هايجنين براي ،mRNA توليد يندآفر .شودمي بنيادي هايسلول جمعيت رفتن بين از موجب و هستند، Dicerفاقد كه بنيادي هايسلول در ديگر سوي از

براي miRNAsاين، بر افزون .است مختل تمايز و تكثير-G1 كنترل نقطه بر غلبه توانايي بنيادي هايسلول كه اين

S الزم دهند، انجام خودنوزايي بتوانند و كنند پيدا را miRNAs اين دستكاري و پيش از بيش شناسايي. هستند

ايجاد در كه را بنيادي هايسلول جمعيت تنظيم تواندمي ).68،67( كند تسهيل دارند، نقش سرطان

پيشرفت و ايجاد در miRNAs نقش يافتن در فعلي راهكارهاي بهبود امكان انساني، هايبدخيمي

فراهم سرطان به مبتال بيماران درمان و تشخيص زمينه كردن مشخص جديد، miRNAs شناسايي. است آورده

mRNA آگاهي ها،آن كاركردي اثرات تعيين و هاآن هدف ازجمله و سرطان دايجا در نشانگرها اين نقش درباره را ما

را نوي امكانات و بخشيد خواهد بهبود پستان سرطان .كرد واهدـخ مـراهـف انيـدرم التـداخـم رايـب

نابعم ، در1388اسفندماه 10دكتر احمد كاوياني، دبير علمي سومين كنگره پستان، درنشست خبري سومين كنگره پستان، -1

http://isna.ir/ISNA/NewsView.aspx?ID=News-1500202 2. Wiechmann L, Kuerer HM. The molecular journey from ductal carcinoma in situ to breast cancer. Cancer.

2008; 112: 2130. 3. Moore KL (1992) Clinically Oriented Anatomy, 3rd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 4. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, eds. Pathologic Basis of Disease, 5th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders,

1994 5. Tavassoli FA, Devillee P, Eds. World Health Organization classification of tumors: pathology and genetics

of tumors of the breast and female genital organs. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. () Cancer Principles & Practice of Oncology, 8th Ed. Philadelphia:. Lippincott Williams & Wilkins , 2008.

6. DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. () Cancer Principles & Practice of Oncology, 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins ,. 2008

7. The World Health Organization histological typing of breast tumors, 2nd ed. The World organization. Am J Clin Pathol . 1982; 78: 806.

8. Antoniou AC, Easton DF Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene 2006; 25: 5898.


1389تابستان /2شماره /17دوره مجله دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني سبزوار 85

9. Walsh T, King MC. Ten genes for inherited breast cancer Cancer Cell 11, 103. 2007. 10. Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, Pharoah PD, Thompson D, Ballinger DG,et al. Genome-wide

association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature. 2007:447; 1087.

همراه با ) 2007سيان االرد، ويرايش سيزدهم -پيترترنپي( اصول ژنتيك پزشكي امري:نوري دلوئي ، محمدرضا ، ترجمه و تأليف -11 .1388و سالمي ، ارديبهشت فرهنگ واژه ها، چاپ پنجم ، انتشارات جامعه نگر

؛ انتشارات سامر و نشر آخر؛ چاپ اول ؛ مهرماه 2و جلد 1ژنتيك مولكولي در هزار سوم ، جلد : نوري دلوئي ، محمدرضا؛ تأليف -12 1388.

: ان پروستاتنوري دلويي، محمدرضا ؛ابراهيم زاده وصال ، رضا؛ ژنتيك مولكولي ، تشخيص پيشگيري و ژن درماني در سرط -13 . 1-14صفحه هاي . 1388، مردادماه 1، شماره 67مقاله مروري ؛ مجله دانشكده پزشكي دانشگاه علوم پزشكي تهران، دوره

–مجلةعلمي . DNA –نوري دلويي، محمدرضا، شريفي، مظفر، چگونگي سركوب فرآيند نسخه برداري توسط رخداد متيله شدن -14 نشريه گروه زيست شناسي دفتر برنامه ريزي تأليف كتب ، وزارت آموزش و تخصصي آموزش زيست شناسي ، ترويجي رشد .30-39،صفحات 1380، بهار 48پرورش ، سال پانزدهم، شماره مسلسل

15. Deng CX. BRCA1: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution. Nucleic Acids Res. 2006; 34: 1416.

16. Gudmundsdottir K, Ashworth A.() The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic instability. Oncogene. 2006; 25: 5864.

17. Mullan PB, Quinn JE, Harkin DP.() The role of BRCA1 in transcriptional regulation and cell cycle control. Oncogene. 2006; 25: 5854.

18. Ralhan R, Kaur J, Kreienberg R, Wiesmuller L.() Links between DNA double strand break repair and breast cancer: accumulating evidence from both familial and nonfamilial cases. Cancer Lett. 2007; 248: 1.

19. Greenberg R. Recognition of DNA double strand breaks by the BRCA1 tumor suppressor network. Chromosoma. 2008; 117: 305.

،ماهنامه "نانو فناوري در تشخيص آزمايشگاهي و پزشكي مولكولي، اهميت و چشم انداز"نوري دلويي، محمدرضا ؛ غفراني،محمد؛ -20 ,608 -597، صفحه هاي 1386، ديماه 123فناوري نانو؛ شماره

؛ "فن آوري آپتامر، راهكاري نو در پزشكي مولكولي، تشخيص و درمان بيماري ها"نوري دلويي، محمدرضا؛ غفراني،محمد؛ -21 ,357-362، صفحه هاي 131، شماره 1387ماهنامه فناوري نانو؛ ماهنامه فناوري نانو،سال هفتم ، شهريور ماه

: نوري دلويي، محمدرضا ؛ جليليان، نازنين؛ كاربرد فن دورگه سازي ژنومي مقايسه اي آرايه در سرطان و بيماري هاي ژنتيكي -22 .1-11، صفحه هاي 1389، فروردين 1، شماره 68مقاله مروري؛ مجله دانشكده پزشكي دانشگاه علوم پزشكي تهران، دوره

23. Oldenburg RA, Meijers-Heijboer H, Cornelisse CJ, Devilee P. Genetic susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol. 2007; 63: 125.

24. Chappuis PO, Nethercot V, Foulkes WD.() Clinico-pathologic characteristics of BRCA1 and BRCA2-related breast cancers. Semin Sur Oncol. 2000; 18: 287.

محمدرضا و يعقوبي، محمد مهدي، آپوتوز يا مرگ برنامه ريزي شده سلول و رابطه آن با سرطان، قسمت اول، مجله نوري دلويي، -25 .7-27و 111-112، صفحات 1378، بهمن ماه 1رازي، شركت پخش رازي، سال يازدهم، شمارة

نوري دلويي، محمدرضا و يعقوبي، محمد مهدي؛ آپوتوز يا مرگ برنامه ريزي شده سلول و رابطه آن با سرطان، قسمت دوم، مجله -26 .18-3 6و 112-11، صفحات 1378، اسفند ماه 2رازي، شركت پخش رازي، سال يازدهم، شمارة

27. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Targeting the DNA repair defect of BRCA tumours. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 388-93.

28. Yarden RI, Papa MZ. BRCA1 at the crossroad of multiple cellular pathways: approaches for therapeutic interventions. Mol Cancer Ther. 2006; 5: 1396-404.

29. Mirchandani KD, D’Andrea AD.(2006) The fanconi anemia /BRCA pathway: a coordinator of cross-link repair. Exp Cell Res. 312, 2647.

30. McCabe N, Turner NC, Lord CJ, et al.(2006) Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition. Cancer Res. 66, 8109.

نوري دلويي و همكاران


31. Bird A.(2007) Perceptions of epigenetics. Nature 447, 396. 32. Esteller M, Fraga MF, Guo M, et al.(2001) DNA methlation patterns in hereditary human cancers mimic

sporadic tumorigenesis. Hum Mol Genet. 10, 3001. 33. Birgisdottir V, Stefansson OA, Bodvarsdottir SK, et al.(2006) Epigenetic silencing and delition of the

BRCA1 gene in sporadic breast cancer. Breast Cancer Res. 8, 38. 34. Anandappa SY, Sibson R, Platt-Higgins A, et al.(2000) Variant estrogen receptor alpha mRNA in human

breast cancer specimens. Int J Cancer 88, 209. 35. Giacinti L, Claudio PP, Lopez M, Giordano A.(2006) Epigenetic information and estrogen receptor alpha

expression in breast cancer. Oncologist 11, 1. 36. Arce C, Paerez-Plasencia C, Gonzaalez-Fierro A, et al.(2006) A proof-of-principle study of epigenetic

therapy added to neoadjuvant doxorubicin cyclophosphamide for locally advanced breast cancer. PLoS ONE 1, 98 In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. (2008) Cancer Principles & Practice of Oncology, 8th Ed. Lippincott Williams & Wilkins , Philadelphia.

37. Fackler MJ, Malone K, Zhang Z, Schilling E, Garrett-Mayer E, Swift-Scanlan T et al. Quantitative multiplex methylation-specific PCR analysis doubles detection of tumor cells in breast ductal fluid. Clin Cancer Res. 2006; 12: 3306-10.

38. Yan PS, Venkataramu C, Ibrahim A, Liu JC, Shen RZ, Diaz NM, et Al. Mapping geographic zones of cancer risk with epigenetic biomarkers in normal breast tissue. Clin Cancer Res. 2006; 12: 6626-36.

39. Visvanathan K, Sukumar S, Davidson NE. Epigenetic biomarkers and breast cancer: cause for optimism. Clin Cancer Res. 2006; 12: 6591-3.

40. Nahta R, Esteva FJ. Trastuzumab: triumphs and tribulations. Oncogene .2007;26: 3637-43. 41. Taylor C, Hershman D, Shah N, Suciu-Foca N, Petrylak DP, Taub R, et al. Augmented HER-2 specific

immunity during treatment with trastuzumab and chemotherapy. Clin Cancer Res. 2007; 13: 5133-43. 42. Izumi Y, Xu L, di Tomaso E, Fukumura D, Jain RK. Tumor biology: Herceptin acts as an anti-angiogenic

cocktail. Nature. 2002; 416: 279-80. 43. Klos KS, Zhou X, Lee S, Zhang L, Yang W, Nagata Y, et al. Combined trastuzumab and paclitaxel treatment

better inhibits ErbB-2-mediated angiogenesis in breast carcinoma through a more effective inhibition of Akt than either treatment alone. Cancer.2003; 98: 1377-85.

44. 44- Renehan AG, Harvie M, Howell A. Insulin-like growth factor (IGF)-1 , IGF binding protein-3 ,and breast cancer risk: eight years on. Endoc Relat Cancer.2006; 13: 273. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Cancer Principles & Practice of Oncology, 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins: 2008.

45. Sachdev D, Singh R, Fujita-Yamaguchi Y, Yee D. Down-regulation of insulin receptor by antibodies against the type 1 insulin-like growth factor receptor: implications for anti-insulin-like growth factor therapy in breast cancer. Cancer Res. 2006; 66: 2391-402.

46. Massarweh S, Schiff R. Unraveling the mechanisms of endocrine resistance in breast cancer: new therapeutic opportunities. Clin Cancer Res. 2007; 13: 1950-4.

47. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 2817-26.

48. Pusztai L, Cristofanilli M, Paik S. New generation of molecular prognostic and predictive tests for breast cancer. Semin Oncol.2007; 34: S10-6.

49. Bachman KE, Argani P, Samuels Y, Silliman N, Ptak J, Szabo S, et al. The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers. Cancer Biol Ther.2004; 3:772-5.

50. Cassimeris L, Lingappa VR, Plopper G. Lewin’s CELLS. 2nd Ed. Sudbury: Jones and Bartlett: 2011. 51. Toker A, Yoeli-Lerner M. Akt signaling and cancer: surviving but not moving on. Cancer Res. 2006; 66:

3963-6.

مجله رازي،شركت پخش رازي، خرداد ماه .ژن درماني در سرطان و پيشرفتهاي آن .محمدرضا و نيك پور، برزو نوري دلويي، -52 9-28، صفحات 5سال دهم، شماره :1378


1389تابستان /2شماره /17دوره مجله دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني سبزوار 87

53. Nakopoulou L, Stefanaki K, Panayotopoulou E, Giannopoulou I, Athanassiadou P, Gakiopoulou-Givalou H, et al. Expression of the vascular endothelial growth factor receptor 2/ Flk-1 in breast carcinoma: correlation with proliferation. Hum Pathol. 2002; 33: 863-70.

54. Hayes DF, Miller K, Sledge G. Angiogenesis as targeted breast cancer therapy. Breast. 2007; 16: s17-9. 55. Tabernero J. The role of VEGF and EGFR inhibition: implications for combining anti-VEGF and anti- EGFR

agents. Mol Cancer Res.2007; 5: 203-20. 56. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human

breast tumors. Nature. 2002; 406: 747-52. 57. Grushko TA, Blackwood MA, Schumm PL, Hagos FG, Adeyanju MO, Feldman MD, et al. Molecular-

cytogenetic analysis of HER-2/ neu gene in BRCA1-associated breast cancers. Cancer Res. 2002; 62: 1481-8. 58. Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, Penault-Llorca F, van der Vijver M, Parry S, et al. Prediction of

BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res. 2005; 11: 5175-80.

59. Laakso M, Loman N, Borg A, Isola J. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: true basal phenotype confined to BRCA1 tumors. Mod pathol. 2005; 18: 1321-8.

60. Dowsett M, Dunbier AK. Emerging biomarkers and new understanding of traditional markers in personalized therapy for breast cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14: 8019-26.

61. Weigelt B, Hu Z, He X, Livasy C, Carey LA, Ewend MG, et al. Molecular portraits and 70-gene prognosis signature are preserved throughout the metastatic process of breast cancer. Cancer Res. 2005; 65: 9155-8.

62. Hannemann J, Oosterkamp HM, Bosch CA, Velds A, Wessels LF, Loo C, et al. Changes in gene expression associated with response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol.2005; 23: 3331-42.

63. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med.2002; 347: 1999-2009.

64. Fan C, Oh DS, Wessels L, Weigelt B, Nuyten DS, Nobel AB, et al. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. N Engl J Med. 2006; 355: 560-9.

65. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med.2004; 351: 2817-26.

66. Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative , estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol.2006; 24: 3726-34.

67. Lowery AJ, Miller N, McNeil RE, Kerin M. MicroRNAs as prognostic indicators and therapeutic targets: potential effect on breast cancer management. Clin Cancer Res. 2008;14: 360-5.

مجله دانشكده .) مقاله مروري( كوچك اما راهبردي و پررمزو راز :RNAريز .نوري دلويي، محمدرضا ، الوندي ،احسان -68 . 5-19، صفحه هاي 6، شماره 64دوره : 1385پزشكي دانشگاه علوم پزشكي تهران ،

يروﺮﻣ ﻪﻟﺎﻘﻣ نﺎﺘﺴﭘ نﺎﻃﺮﺳ نﺎﻣرد و ﺺﻴﺨﺸﺗ...

Documents