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DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA FAGOCITOSIS.FAGOCITOSIS.

Son trastornos raros que predisponen a infecciones Son trastornos raros que predisponen a infecciones severas de piel, partes blandas, pulmones, hígado severas de piel, partes blandas, pulmones, hígado y huesos.y huesos.

Son comunes la linfadenitis y Son comunes la linfadenitis y hepatoesplenomegalia, así como úlceras orales, hepatoesplenomegalia, así como úlceras orales, gingivitis y periodontitis.gingivitis y periodontitis.

Los gérmenes responsables más comúnmente Los gérmenes responsables más comúnmente hallados son las bacterias Shallados son las bacterias Staphilococcus aureustaphilococcus aureus, , pseudomonas, klebsiella, serratia y los hongos pseudomonas, klebsiella, serratia y los hongos aspergillus y candida.aspergillus y candida.

Enfermedad Granulomatosa Crónica

Se genera como consecuencia de un Se genera como consecuencia de un defecto en la actividad microbicida, defecto en la actividad microbicida, dependiente de oxígeno (estallido dependiente de oxígeno (estallido respiratorio) de los fagocitos.respiratorio) de los fagocitos.


La ausencia de radicales intermediarios de oxígeno La ausencia de radicales intermediarios de oxígeno permite la sobrevida de los microorganismos permite la sobrevida de los microorganismos fagocitados.fagocitados.


La mayoría de los pacientes presentan La mayoría de los pacientes presentan infecciones recurrentes y serias desde los infecciones recurrentes y serias desde los primeros años de vida por microorganismos primeros años de vida por microorganismos esencialmente catalasa positivos (esencialmente catalasa positivos (Staphilococcus Staphilococcus aureus, Escherichia coli, Serratia marcescensaureus, Escherichia coli, Serratia marcescens, , pseudomona y especies de aspergillus).pseudomona y especies de aspergillus).


Cuando se presenta una infección sistémica por aspergillus generalmente tiene curso fatal en la mayoría de los casos.

Otros microorganismos hallados son micobacterias y nocardia.

Se presentan frecuentemente complicaciones por BCG locales o diseminadas.


Otra característica de la enfermedad es la formación de granulomas a nivel de tracto urinario y digestivo responsables de hidronefrosis y síndrome pilórico.


El defecto molecular se ubica en la deficiente El defecto molecular se ubica en la deficiente actividad del complejo enzimático NADPH actividad del complejo enzimático NADPH oxidasa. oxidasa.

Esta enzima cataliza la producción de radicales Esta enzima cataliza la producción de radicales de oxígeno con actividad microbicida (anión de oxígeno con actividad microbicida (anión superóxido, peróxido de hidrógeno).superóxido, peróxido de hidrógeno).


La enzima está formada por 4 componentes, 2 de ellos La enzima está formada por 4 componentes, 2 de ellos (phox 91 y phox 22) ubicados en la membrana (phox 91 y phox 22) ubicados en la membrana plasmática del fagocitoplasmática del fagocito

formando el citocromo B558formando el citocromo B558

y otros dos (phox 47 y phox 67) ubicados en el y otros dos (phox 47 y phox 67) ubicados en el citoplasma.citoplasma.


La activación del sistema requiere la La activación del sistema requiere la movilización de los componentes movilización de los componentes citoplasmáticos hacia la membrana y su citoplasmáticos hacia la membrana y su acople al citocromo.acople al citocromo.

La ausencia o disfunción de alguno de estos La ausencia o disfunción de alguno de estos componentes imposibilita el correcto componentes imposibilita el correcto funcionamiento enzimático.funcionamiento enzimático.


Cada componente está codificado por genes Cada componente está codificado por genes ubicados en diferentes cromosomas. ubicados en diferentes cromosomas.

Existen dos patrones de herencia: Existen dos patrones de herencia:

1) ligada al sexo, por mutación en el gen de la 1) ligada al sexo, por mutación en el gen de la phox 91 (Xp21.1), representa la forma más phox 91 (Xp21.1), representa la forma más frecuente (65%), de comienzo más temprano y curso frecuente (65%), de comienzo más temprano y curso más severo.más severo.

2) autosómica recesiva, por mutaciones en los 2) autosómica recesiva, por mutaciones en los genes de la phox 22 (16q24), phox 47 (7q11.23) y genes de la phox 22 (16q24), phox 47 (7q11.23) y phox 67 (1q25).phox 67 (1q25).


El diagnóstico se establece demostrando por di-ferentes métodos una capacidad oxidativa de los fa-gocitos ausente o francamente disminuida. Para ello se utiliza:


Prueba del Prueba del nitroblue tetrazolium nitroblue tetrazolium (NBT) (NBT) (nitroazul de tetrazoilo):(nitroazul de tetrazoilo):

El cambio de coloración que sufre el El cambio de coloración que sufre el colorante NBT en el interior del fagocito de colorante NBT en el interior del fagocito de blanco-amarillento a azul intenso al ser blanco-amarillento a azul intenso al ser reducido evidencia la generación normal de reducido evidencia la generación normal de radicales de oxígeno.radicales de oxígeno.


Quimioluminiscencia:

Es la medición de la energía en forma de luz generada por los radicales oxígeno durante la activación de los fagocitos por un quimioluminómetro.


Medición de la producción de peróxido de Medición de la producción de peróxido de hidrógeno en citometría de flujo utilizando hidrógeno en citometría de flujo utilizando como detector fluorescente la como detector fluorescente la dihidrorodamina (DHR).dihidrorodamina (DHR).


En casos con manifestaciones severas En casos con manifestaciones severas tempranas se puede iniciar una terapia tempranas se puede iniciar una terapia preventiva con interferón gamma (IFN ) por preventiva con interferón gamma (IFN ) por vía subcutánea en dosis de 50 mcg/m 2 de vía subcutánea en dosis de 50 mcg/m 2 de superficie corporal, 3 días a la semana.superficie corporal, 3 días a la semana.

Defectos de adhesión leucocitaria (LAD)

La falta de expresión de un grupo de La falta de expresión de un grupo de proteínas expresadas en la superficie celular proteínas expresadas en la superficie celular denominadas moléculas de adhesión genera denominadas moléculas de adhesión genera una deficiente respuesta inmune. una deficiente respuesta inmune.

Existen dos entidades: Existen dos entidades: LAD-1 y LAD-2LAD-1 y LAD-2..


LAD-LAD-1, de herencia autosómica recesiva, comprende 1, de herencia autosómica recesiva, comprende defectos en las cadenas β (CD18) de las moléculas defectos en las cadenas β (CD18) de las moléculas LFA1 (CD11a-CD18), CR3 (CD11b-CD18) y LFA1 (CD11a-CD18), CR3 (CD11b-CD18) y glucoproteína 150-95 (CR4 o CD11c-CD18). glucoproteína 150-95 (CR4 o CD11c-CD18).

La edad de comienzo de las manifestaciones clínicas y La edad de comienzo de las manifestaciones clínicas y su gravedad dependen del grado de expresión de las su gravedad dependen del grado de expresión de las moléculas.moléculas.


Las formas severas (menos del 1% de Las formas severas (menos del 1% de expresión) presentan sus primeras expresión) presentan sus primeras manifestaciones en período neonatal con manifestaciones en período neonatal con retardo en la caída del cordón umbilical y retardo en la caída del cordón umbilical y posterior onfalitis, piodermitis necrotizantes, posterior onfalitis, piodermitis necrotizantes, neumonía o sepsis por neumonía o sepsis por S. aureus,, Pseu-S. aureus,, Pseu-domonas,aeruginosa o E. coli.domonas,aeruginosa o E. coli.


Las formas moderadas (expresión entre 10-20%) se Las formas moderadas (expresión entre 10-20%) se presentan en edades más avanzadas con otitis media aguda, presentan en edades más avanzadas con otitis media aguda, fístulas de tejido celular subcutáneo (especialmente fístulas de tejido celular subcutáneo (especialmente perianales) y periodontitis. perianales) y periodontitis.

Característicamente, en las lesiones no se observa Característicamente, en las lesiones no se observa formación de pus, a nivel hematológico se constata formación de pus, a nivel hematológico se constata marcada neutrofilia.marcada neutrofilia.


El diagnóstico se confirma demostrando la El diagnóstico se confirma demostrando la ausencia o disminución de la expresión del ausencia o disminución de la expresión del CD18 en la superficie celular por citometría CD18 en la superficie celular por citometría de flujo.de flujo.

Las formas severas tienen un curso fatal en los Las formas severas tienen un curso fatal en los primeros años de vida por lo cual deben ser primeros años de vida por lo cual deben ser sometidas a un TMO alogénico.sometidas a un TMO alogénico.


LAD-LAD-2: 2:

Se ha visto un número reducido de pacientes con Se ha visto un número reducido de pacientes con manifestaciones similares a LAD 1, acompañadas de manifestaciones similares a LAD 1, acompañadas de talla baja y retardo mental, en los que se ha talla baja y retardo mental, en los que se ha encontrado deficiencia de otra molécula denominada encontrado deficiencia de otra molécula denominada sialil Lewis X (CD15).sialil Lewis X (CD15).

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