i nuovi antibiotici per i gram- negativi mdr/xdr · colistina, tigeciclina meropenem line c, 2/3...
TRANSCRIPT
Francesco Menichetti
Professore Straordinario di Malattie Infettive,
Università di Pisa
Direttore UOC Malattie Infettive, AOUP
I nuovi antibiotici per i gram-
negativi MDR/XDR
XI CORSO AVANZATO DI TERAPIA ANTIBIOTICA
PISA 15-16 NOVEMBRE 2016
Disclosures 2016
• Advisory Board: Angelini, Astra Zeneca, Basilea,
MSD, Nordic Pharma
• Speaker/chairman: Angelini, Astellas, Basilea, MSD,
Pfizer
• Ongoing research protocol: Angelini, Astellas, Cidara,
MSD, Shionogi, Theravance
• Events Sponsorship: Angelini, Astra Zeneca, Astellas,
Gilead, MSD, Basilea, BMS, Jansenn, ViiV, Pfizer,
ThermoFisher, BioMerieux, Biotest, Nordic Pharma
IDSA Public Policy. Clin Infect Dis. 2011;52(Suppl 5):S397-S428.
Tota
l no. of new
antim
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New
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l Ag
ents
Ap
pro
ved
by
th
e F
DA
Carenza di nuovi antibiotici
Antibiotics show little opportunity compared with
other therapeutic categories
• Difficoltà nello sviluppo di nuovi antimicrobici:
– Disincentivi economici
• Basso prezzo
• Trattamenti di breve durata
• Mercato limitato per gli antibiotici a spettro ristretto
– Ostacoli regolatori
• Difficoltà nel condurre RCTs
• Arruolamento sindromico (no pathogen-directed)
• No regole per fast-track
– Scienza
• Complessità nella scoperta di nuove molecole
• Perdita dell’ espertise in R&D
Carenza di nuovi antibiotici
IDSA Calls for 10
new antibiotics by 2020
8. Ceftazidime/Avibactam
Astra Zeneca
Approved February 25, 2015
7. Ceftolozane/Tazobactam
Cubist Pharmaceuticals:
Approved December 19, 2014
6. Oritavancin
The Medicines Company:
Approved August 26, 2014
5. Tedizolid Phosphate
Cubist Pharmaceuticals:
Approved June 20, 2014
4.. Dalbavancin
Angelini
Approved May 23, 2014
3. Ceftobiprole
Basilea
Approved October 23, 2013
2. Fidaxomicin
Cubist Pharmaceuticals:
Approved May 27, 2011
1. Ceftaroline Fosamil
Forrest Laboratories:
Approved October 29, 2010
Isolati da batteriemie,Toscana 2014
New Agents to Treat
Resistant Gram-Negative Bacteria
Agent Related-Class Developer
Ceftolozane-Tazobactam BLBLI MSD
Ceftazidime-Avibactam BLBLI Pfizer
Meropenem-Vaborbactam BLBLI Medicine Company
Imipenem-Relebactam BLBLI MSD
Aztreonam-Avibactam BLBLI Pfizer
S649266 Cephalosporin Shionogi
Eravacycline Tetracycline Tetraphase
Plazomicin Aminoglycoside Achaogen
POL7080 Macrocycle LptD Inhibitor Roche / Polyphor
Spectrum of Beta-Lactamase Inhibitors
Spectrum
Beta-lactamase Inhibitor
Tazobactam Avibactam Vaborbactam Relebactam
Class A narrow-spectrum
X X X X
Class A ESBLs X X X X
Class A carbapenamases (KPC)
X X X
Some class C enzymes X X X X
Some class D enzymes (OXA-48)
X
Differential features of acquired carbapenemases
KPC-type OXA-48-like MBLs
CARBAPENEMASE
ACTIVITY Strong Weak Strong
SPECTRUM Extended (most
beta-lactams)
Broad
(penicillins,
NS cephems)
Extended (most
beta-lactams
exc.monobactams)
INHIBITION • PBA
• Avibactam
• Relebactam
• Vaborbactam
Avibactam EDTA
Class
Antipseudomonal cephalosporin + β-lactamase inhibitor
Fixed 2:1 ratio
Mechanism of action
Rapidly bactericidal
Inhibits cell wall synthesis
Active against organisms with porin deficiencies or mutations
Inhibits β-lactamases, broadens coverage to most ESBL-producing Enterobacteriaceae
+
Ceftolozane-Tazobactam (Zerbaxa)
In vitro activity
Pseudomonas aeruginosa, including drug-resistant strains
Escherichia coli, including ESBL-positive strains
Klebsiella pneumoniae, including ESBL-positive strains
Minimal activity against Gram-positive bacteria
Limited activity against anaerobes
No activity against KPC, MBL
Ceftolozane/Tazobactam
Ceftolozane/tazobactam
Ceftolozane/tazobactam activity against >900 P. aeruginosa strains,
including cephalosporin- and carbapenem-resistant isolates
Agent % Susceptiblea
US 5 EU
Ceftolozane/tazobactamb 97.7 97.0
Cefepime 80.7 83.5
Ceftazidime 80.9 78.0
Meropenem 78.3 77.6
Doripenem 82.7 81.1
Piperacillin/tazobactam 74.6 73.9
Pharmacokinetics
Linear PK
Lung penetration
Rapid tissue distribution
Minimal accumulation
Extensive renal excretion
Low protein binding
Minimal CYP450 drug-drug interactions
Ceftolozane/Tazobactam PK profile
Ceftolozane/Tazobactam
clinical development
cIAI
cUTI
Completed phase 3 trials
Nosocomial pneumonia
Phase 3 trial underway
Proposed Dosing Based on PK Studies
cIAI cUTI NP/VAP
CrCL >50 mL/min 1.5 g q8h 1.5 g q8h 3 g q8h
CrCL 30-50
mL/min
750 mg q8h 750 mg q8h 1.5 g q8h
CrCL 15-30
mL/min
375 mg q8h 375 mg q8h 750 mg q8h
Hemodialysis 750 mg loading
dose, 150 mg q8h
750 mg loading
dose, 150 mg q8h
ND
16
Ceftolozane/tazobactam
Zerbaxa: placement in extra-biliary c-IAI
Zerbaxa placement in HCA- cIAI
Ceftolozane/tazobactam
Ceftolozane/tazobactam
Zerbaxa: placement in biliary c-IAI
Caso n.1:
UTI ricorrenti da P. aeruginosa
• Maschio, 56 aa
• AIDS per PML
• Portatore di SNG e CV a permanenza
• P. aeruginosa MDR da urine
Pseudomonas aeruginosa
Atb Kirby-Bauer (mm)
Amikacina 0 R
Gentamicina 0 R
Tobramicina 0 R
Ciprofloxacina 0 R
Levofloxacina 0 R
Cefepime 0 R
Ceftazidime 0 R
Imipenem 0 R
Meropenem 0 R
Fosfomicina 0 R
Atb MIC mg/L
Gentamicina 16 R
Colistina 1 S
Pip/tazo 12 S
• Terapia con ceftolozane/tazobactam 1,5gr x
3/die:
- Persistenza di febbre
- Persistenza di leucocitosi
- Urine patologiche
UTI P.aeruginosa
Ceftolozane/tazobactam: MIC >256 mg/l
Test all’EDTA positivo: ceppo produttore di MBL
Zerbaxa
Ps.aeruginosa
• Terapia con piperacillina/tazobactam +
gentamicina per dimostrato sinergismo
in vitro
• Negativizzazione delle urine dopo 24 h
di terapia
Zerbaxa
• Femmina, 75 anni
– Portatrice di stent ureterale dx per retrazione
da peritonite chimica da bario (perforazione
durante clisma opaco)
• Infezioni urinarie ricorrenti
• Pseudomonas aeruginosa MDR
Zerbaxa n.2
P. aeruginosa
Atb Alone mm
Amikacina 28 S
Gentamicina 0 R
Tobramicina 0 R
Ciprfloxacina 0 R
Levofloxacina 0 R
Cefepime 0 R
Ceftazidime 34 S
Ceftazidime/avibactam 25 -
Imipenem 16 R
Meropenem 0 R
Cotrimossazolo 0 R
Fosfomicina 0 R
Atb MIC mg/L
Piperazillina/tazobactam 12 S
Ceftolozane/tazobactam 1 S
Colistina 1,5 S
Fosfomicina >1024 R
• Terapia con Ceftolozane/tazobactam per 10
gg
• Sostituzione dello stent ureterale
• Colturale positivo per P. aeruginosa
• Ulteriori 3 gg di terapia dopo la sostituzione
• Successive urinocolture negative !!
Zerbaxa n.2
Empiric therapy for community-acquired cIAI (plus
metronidazole): carbapenem-sparing alternative.
Ceftolozane/tazobactam combined with metronidazole might
replace piperacillin/tazobactam or carbapenems as first-line
therapy for cIAI in settings where local resistance is high
Ceftolozane/tazobactam in combination with metronidazole may
be appropriate for empiric therapy of health-care-associated
cIAIs, particularly in pts with recent antimicrobial exposure or
in areas where the prevalence of MDR pathogen is high
Ceftolozane/tazobactam place in therapy today
Ceftolozane/tazobactam shows promise as a carbapenem-
sparing targeted therapy for the treatment of infections
caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae and
MDR P. aeruginosa
Ceftolozane/tazobactam may represent a reliable
empirical regimen for nosocomial pneumonia/sepsis in
the setting of ESBL/P. aeruginosa
prevalence/documentation
Ceftolozane/tazobactam place in therapy tomorrow
Ceftolozane/tazobactam
Pro
• Bactericidal activity
• Tissue distribution – Lung
• Safety
• High activity against
ESBLs & P.aeruginosa
• Carbapenem-sparing-
regimen
Cons
• Beta lactam allergy
• E-TEST unreliable
• No MBL/KPC activity
• Combination needed (AG) ?
• Use in empirical regimens ?
Ceftazidime – Avibactam (Zavicefta)
• Spectrum of activity: Gram-negatives, including MDR P.
aeruginosa, ESBL-producing strains, KPC-Kp
• EMA approval in June 2016
Complicated Urinary Tract Infections, including
Pyelonephritis
Complicated Intra-abdominal Infections (plus metronidazole)
Nosocomial pneumonia
Gram-negative infection with limited treatment option
IV dose: 2.5 g (2 g ceftazidime; 0.5 g avibactam) q8h (2-h
infusion)
Pathogen Ceftazidime Ceftazidime-
avibactam
E. coli ESBL 32 0.5
K. pneumoniae ESBL > 32 2
K. pneumoniae CRE > 32 2
E. cloacae CAZ-R > 32 2
Enterobacteriaceae > 256 4
P. aeruginosa 32 8
Ceftazidime-avibactam MIC
• Maschio, 24 anni
• Colangite sclerosante primitiva
• Cirrosi epatica
• In lista per trapianto di fegato
• Riscontro di ascessi epatici
Caso n.1: Ceftazidime/Avibactam
Isolato ago-aspirato ascesso:
Klebsiella pneumoniae KPC
Atb MIC Mg/L
Meropenem >32 R
Gentamicina 1,5 S
Tigeciclina 0,5 S
Colistina 0,75 S
Rifampicina >32 R
Fosfomicina 96 R
• Primo regime terapeutico:
Colistina + Tigeciclina + Meropenem
- Febbre persistente
- Leucocitosi
- Peggioramento indici di epatocitonecrosi
Ascessi epatici da KP-KPC
• Secondo regime terapeutico:
Colistina + Gentamicina + Meropenem
- Febbre persistente
- Leucocitosi
- Dolore ipocondrio dx
Ascessi epatici da KP-KPC
Sinergismo CAZ/AVI + Ertapenem
KPC-Kp
KPC-Kp
Sinergismo CAZ/AVI + carbapenemici/GM
no sinergismo con colistina
KPC-Kp
CAZ-AVI/ERT: serum bacteriostatic activity
1:16 inoculum
2x104
real NEG 1 CFU for us
NEG 10 CFU
Line A, 25/2 standard therapy
Meropenem
1
1:2
2
1:4
3
1:8
4
1:16
5
1:32
6
1:64 7
1:128
8
1:256
9
1:512 10
1:1024
11
1:2048
12
1:4096
B
C
A
D
E
Line B, 29/2 standard therapy
Colistina, tigeciclina meropenem
Line C, 2/3 standard therapy
Colistina meropenem gentamicina
Line D, 6/3 standard therapy
Before CAZAVI/Ertapenem
Line E, 6/3 30 minutes after CAZAVI/Ertapenem
(picco)
..
inoculumm
2x104
real NEG 1 CFU for us
NEG 10 CFU
Line A, 25/2 standard therapy
Meropenem
1
1:2
2
1:4
3
1:8
4
1:16
5
1:32
6
1:64 7
1:128
8
1:256
9
1:512 10
1:1024
11
1:2048 12
1:4096
B
C
A
D
E
Line B, 29/2 standard therapy
Colistina, tigeciclina meropenem
Line C, 2/3 standard therapy
Colistina meropenem gentamicina
Line D, 6/3 standard therapy
Before CAZAVI/Ertapenem
Line E, 6/3 30 minutes after CAZAVI/Ertapenem
(picco)
CAZ-AVI/ERT: serum bactericidal activity 1:16
• Terapia con Ceftazidime/avibactam 2,5gr
x3/die per 4 settimane
• Risoluzione degli ascessi
• Negativizzazione delle feci
• Trapianto di fegato con terapia peri-intervento
con ceftazidime/avibactam
Ascessi epatici da KP-KPC
Ps. aeruginosa
cazavi
Pros
• Rapid bactericidal activity
• Tissue distribution (lung)
• Safety
• Activity vs. ESBL and
KPC
• P. aeruginosa enhanced
activity
• Carbapenem-sparing
strategy
Cons
• β-lactam allergy
• Monotherapy potentially
dangerous
• Combination with GM,
ERT
• Empirical use ??
Ceftazidime-avibactam
Nuovi antibiotici in sviluppo
Avibactam
•Idrolizza:
ESBL-
AmpC-
KPC-
• 600mg/600mg /8 h
• Non modificazione della cinetica
se somministrati insieme
• Escrezione principalmente
renale
Studio Phase II completato in cUTI
vs doripenem (clinical data non
disponibili
Ceftarolina/Avibactam
Ceftarolina
•Attività vs:
-MRSA
-VISA
-PRSP (penicillin-R
S.pneumoniae)
-Limitata attività vs E.
faecalis
E. faecium
-Enterobatteriaceae non
produttrici di β-lattamasi
E. coli, Klebsiella spp.,
Enterobacter, Proteus spp.
Falagas M.E. Expert Review 2016
Aztreonam/Avibactam
Aztreonam/Avibactam: •Monobattami
•Non gravato da reazioni allergiche crociate con altri β-lattamici
(eccetto ceftazidime)
•Idrolizza MBLs
•Idrolizzato da ESBL, AmpC e
KPC
•Inibitore non β-lattamico
•Idrolizza:
ESBL
AmpC β-lattamasi
KPC
Falagas M.E. Expert Review 2016
Aztreonam/Avibactam
Falagas M.E. Expert Review 2016
• 2000 mg/375 mg o 600 mg /6 h
• Attività in vitro (con Avibactam [4μg/mL]):
-ESBL- E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,
Proteus spp.: MIC 0,25 mg/L ↓ x10 MIC atm
-MBL- E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.:
MIC 1 mg/L
-AmpC- E. coli ed Enterobacter spp.: MIC 0,5-2 mg/L
-KPC- e OXA- E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp,
Proteus spp.: MIC 1 mg/L
-Providencia spp.
• Non potenzia l’attività vs P. aeruginosa e A. baumannii
Clinical Trial fase II per la tollerabilità in cIAI
Antibacterials
Teicoplanin
Daptomicin
Linezolid
Dalbavancin
Ceftaroline
Ceftobiprole
Fidaxomicin
Meropenem
Ertapenem
Imipenem
Colistin
Tigecicline
ID approval
Free use only for
ICU & hematologist
Pisa University Hospital, Antibiotic Stewardship Program
SPESA ANTIBATTERICI
AOUP
3.672.537
3.966.235
4.542.638
4.115.305
3.687.452
3.045.357 2.934.397
3.059.482
2.740.177
3.074.432
2.500.000
3.000.000
3.500.000
4.000.000
4.500.000
5.000.000
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 proiez.
2016
ANTIBATTERICI
Gen-Ago
2016
Quantita
Gen-Ago
2015
Quantita
Gen-Ago 2016
Valore
Gen-Ago 2015
Valore
Diff.
QTA Diff. Valore Perc
FIDAXOMICINA CPR RIV 200MG 720 780 € 44.284 € 48.974 -60 -€ 4.690 -10%
TEICOPLANINA*IM IV 1F 200MG+F 3ML 3.554 5.494 € 73.924 € 113.743 -1.940 -€ 39.820 -35%
TEICOPLANINA*IV 1F 400MG/3ML+F 3ML 5.341 5.520 € 222.176 € 227.641 -179 -€ 5.465 -2%
DALBAVANCINA*EV 1FL 500MG 69 € 29.354 69 € 29.354 100%
DAPTOMICINA*EV 1FL 10ML POLV 350MG 1.422 1.499 € 117.821 € 124.624 -77 -€ 6.803 -5%
DAPTOMICINA*EV 1FL 10ML POLV 500MG 1.558 1.381 € 175.738 € 155.831 177 € 19.908 13%
LINEZOLID*10CPR RIV 600MG BLIST 1.200 1.540 € 73.121 € 93.837 -340 -€ 20.716 -22%
LINEZOLID*10SAC INF 2MG/ML 300ML 2.990 2.805 € 182.194 € 170.886 185 € 11.307 7%
COLISTINA*IM FL 1000000U 4ML+F 13.406 15.192 € 46.921 € 53.172 -1.786 -€ 6.251 -12%
TIGECICLINA*INFUS 10FL 5ML 50MG 9.288 8.943 € 510.129 € 483.374 495 € 26.755 6%
FOSFOMICINA 1 G EV FL 700 1.911 € 6.695 € 16.773 -1.211 -€ 10.078 -60%
FOSFOMICINA 2 G EV FL 500 € 9.532 500 € 9.532
FOSFOMICINA 4 G EV FL 180 € 5.487 180 € 5.487 100%
IMIPENEM CILAST 500+500MG FL EV 7.264 1.615 € 22.516 € 5.226 5.649 € 17.290 331%
ERTAPENEM 1 G EV FL 1.067 1.134 € 42.371 € 45.031 -67 -€ 2.661 -6%
MEROPENEM 1 G EV FL 12.031 21.496 € 43.499 € 77.721 -9.465 -€ 34.222 -44%
MEROPENEM 500 MG EV FL 326 2.359 € 735 € 9.149 -2.033 -€ 8.415 -92%
LEVOFLOXACINA 500 MG EV FL 3.355 4.876 € 2.400 € 3.523 -1.521 -€ 1.123 -32%
CEFTAROLINA 600 MG EV FL 100 150 € 5.152 € 7.728 -50 -€ 2.576 -33%
CEFTOBIPROLO 500 MG EV FL 621 50 € 68.104 € 26.606 571 € 41.498 156%
CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM 1 G + 0,5 G FL EV 140 € 14.586 140 € 14.586
ANTIBATTERICI ID APPROVAL € 1.696.738 € 1.663.840 € 32.898 2%
ANTIBATTERICI LIBERA PRESCRIZIONE € 352.884 € 369.342 -€ 16.458 -4%
TOTALE ANTIBATTERICI € 2.049.621 € 2.033.181 € 16.440 1%
4,8
0,5
0,2
2,2
1,8
3,5
2,2
0,9
1,9
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
Meropenem Ertapenem Imipenem Colistina Tigeciclina Teicoplanina Daptomicina Linezolid Levofloxacina
ev
Anno 2012
Anno 2013
Anno 2014
Anno 2015
Antibatterici ID approval
AOUP
n.DDD/100 giornate di degenza
n.DDD/100 giornate di degenza
Antibatterici ID approval
AOUP Dettaglio Reparti Anno 2015
1,1 0,9 0,51,4
26,9
15,6
18,0
5,9 6,3
12,1
5,0
7,7
4,6
1,0 0,72,2 2,3
16,6
48,7
2,50,6
2,4
30,9
45,0
2,7
15,6
5,5
1,9
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
MEROPENEM COLISTINA TIGECICLINA TEICOPLANINA DAPTOMICINA LINEZOLID LEVOFLOXACINA
DDD/100gg ID APP
DDD/100gg anest+c.ust
DDD/100 gg emat+oncoem
DDD/100gg Mal.Inf.
Conoscere i nuovi antibiotici:
un dovere per il clinico
• …..ed un’opportunità per i pazienti…….
• Curiosità, non pigrizia prescrittiva
• Evidenze RCT registrativi insufficienti
• Rilevanza dello studio accurato dei singoli casi
clinici (valutazione microbiologica, PK/PD,
clinica)
• Registro italiano dell’uso “off-label”
• Protocolli di ricerca clinica indipendente
Le direttrici principali della resistenza
antimicrobica (AMR)
Ddeterminanti e
Criticita’*
Obiettivo Strumenti
Pressione selettiva
antibiotici
Contenimento uso Antimicrobial
Stewardship
Diffusione crociata
microrganismi
resistenti
Contenimento Infection Control
Carenza nuovi
farmaci *
Rilancio ricerca IF Nuove regole, fast-
track, incentivi
Nuove strategie
terapeutiche *
Acquisire evidenze
scientifiche
Fondi per la
ricerca indipend.