lnmunodermatología

Histiocitosis sinusal cutánea (Enfermedad de Rosai-Dorfman)

Dos nuevos casos. Patología del "Sistema de células dendríticas interdigitantes":

A) ganglionares por migración del "linaje de las células de Langerhans" y

B) dérmicas por células dendríticas interdigitantes conectivas Fascina+

Jorge Abulafia1, Raúl A. Vignale2, Néstor Macedo3 y María l. Piñeyro4

En homenaje al Prof. Dr. Julio Martín Borda. Maestro de la Dermatologfa Ibero-Latinoamericana.

RESUMEN: Se realiza una revisión de la enfermedad de Rosai-Dortman, afección inmunológica del sistema de células dendríticas interdigítantes: a) con localización exclusiva en la piel en la histiocitosis sinusa/ cutánea; b} asociada a lesiones ganglionares linfáticas en la histiocitosis sinusa/ con linfadenopatía masiva, o c) afectar aisladamente a distintos órganos inclusive el Sistema Nervioso Central.

Presentamos dos nuevos casos, ambos con lesiones cutáneas, uno asociado a una adenopa­tía.

La histopatología muestra en la piel y ganglios similares alteraciones patológicas, caracte­rizadas por un granuloma histiocitoide constituido por células de Rosai-Dorfman (CR-D) con emperipolesis y aspecto espumoso, en las que se detectan lípidos, sin que se logren demostrar alteraciones lipídicas hemáticas. Su fenotipo inmunohistoquímico es similar al de las "células dendríticas interdigitantes" de la zona paracortical de linfocitos T de los ganglios linfáticos, que hipertrofiadas e hiperplasiadas se depositan en la luz de vasos sinusoides dilatados. Dicha hiperplasia histiocitoide no sería proliferativa y se vería aumentada numéricamente por el apor­te migratorio de células de Langerhans, S-100+, CD1a+, Gr. B+, Fascina-, epidérmicas que acti­vadas emigran y se transforman en células dendríticas interdigitantes en la zona paracortical de los ganglios linfáticos, con fenotipo modificado S-100+, CD1a-, Gr. B-, Fascina+. Similares células dendríticas interdigitantes, con igual fenotipo, pueden demostrarse en el tejido conec­tivo dérmico, también originadas desde monocitos circulantes como las células de Langer­hans, siendo consideradas como otra variedad de "células presentadoras de antígenos": las "células dendríticas interdigitantes dérmicas" fascina+. Estas células acortan el circuito inmu­nológico y aceleran, por su vecindad, el ritmo de captación de mayor cantidad de antígenos dérmicos. Semejante hiperplasia se podría desarrollar en el tejido conectivo de distintos órga­nos, que podrían desarrollar similar hiperplasia focal de "células dendríticas fnterdigitantes" regionales, con semejante alteración metabólica lipídica celular y emperipolesis.

El destino final de las células dendríticas interdigitantes sería una muerte celular programa­da, luego de haber entregado la información antigénica a los linfocitos. Las células de Rosai­Dorfman expresan Bcl-2+ y P53- como manifestación inhibitoria de dicho fatal destino biológi­co.

Palabras clave: Histiocitosis sinusa/ cutánea (HSC) - histiocitosis sinusa/ con linfadenopa­tía masiva (HSLM) - linaje de células de Langerhans (LCL) - células dendríticas interdigitantes (CD/) - células dendrítícas interdigitantes dérmicas (CDID).

ABSTRACT: A literature review of cases of "Rosai-Dorfman Disease" is performed. The disor­der is an immunologic condition involving the "lnterdigitating Dendritic Celf System". The di­sease may be either limited to the skin in "Cutaneous Sinus Histiocytosis", predominate in

Ex-Profesor Titular Interino, 1 ra. Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas• José de San Martín" y Ex·Dermatopatólogo de la Cátedra de Dermatología para Graduados del Prof. Luis E. Pierini. 2 Profesor Emérito de la Facultad de Medicina y Miembro de la Academia Nacional de Medicina del Uruguay. 3 Profesor de Dermatología. Facultad de Medicina. Montevideo. Uruguay. • Médica de la Cátedra de Dermatología de la Facultad de Medicina. Montevideo. Uruguay.

Recibido: 17-3-2005. Aceptado para publicación: 11-6-2005. 137

Jorge Abulafia y colaboradores

lymph nodes in the "Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy" or appear as locali­zed lesions in different organs.

We pr esent two new cases with both cutaneous lesions, one with associated lymphadeno­pathy. The histology showed similar alterations in skin and lymphatic nodes. The lesions are characterized by histiocytoid granulomas composed of Rosai-Dorfman cells, with emperipole­sis and foamy appearance without evidence of lipidic changes in blood. Their immunologic phenotype is similar to the normal "fnterdigitating Dendritic Cells" Fascin+ of the paracortical T zone of lymph nodes. They are increased thanks to the migration of activated epidermal Lan­gerhans Cells immunologic phenotype: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+. When these cells arrive to lymphatic nodes they are transformed to lnterdigitating Dendritic Cells with modified phenoty­pe: S-100+, CD1a-, Gr. Birbeck-, Fascin+.

Similar dendritic cells with the same phenotype may be find in dermal connective tissue, also originated from circulating monocytes and considered to be another variety of "Antigen Presenting Cell", named "Dermal interdigitating Dendritic cells". In both tissues, nodes and skin, these cells may suffer a similar pathologic lipidic change with hypertrophy, cellular per­sistence and inhibition of "Programmed Cel/ Death" , which is the normal tate experienced in "lnterdigitating Dendritic Cells" ot nodes, after delivering the antigenic information to lympho­cytes. Rosai-Dorfman cel/s express Bcl-2+ and P53-.

KEY WORDS: Cutaneous Sinus Histiocytosis (SHC) - Sinus Histiocytosis with Massive lym­phadenopathy (SHML) - lnterdigitating Dendritíc Cell {IDC) - Langerhans Cell Lineage (LCL) -Dermal lnterdigitating Dendritic Cells {DIDC).

INTRODUCCION

La histíoc1�osís sínusal cutánea (HSC) representa la expresión dermatológica de una enfermedad sistémica descrita primero por Destombes 1 ( 1965) como una " ade­nitis con sobrecarga lipídica del niño o adulto joven vis­tos en las Antillas y en Malí (4 casos)"y posteriormente, por Rosaí y Dorfman 2 (1969) como una "hístíocítosis sinusal con línfadenopatía masiva" (HSLM) por sus caracteres histopatológicos distintivos y rasgos de una nueva entidad clínico-patológica benigna. El examen m1� croscópíco demostraba una proliferación de células vo­luminosas, morfológicamente histiocíticas, que se depo­sitaban en la luz dilatada de los vasos sinusoidales de los ganglios linfáticos, demostradas también posterior­mente en los intersticios conectivos de la piel. La natura­leza de estos "histiocitos" todavía sigue en discusión, iden­tificándose como" células de Rosai-Dorfman" (CR-D). Una de sus características es la asociación granulomatosa con linfocitos, plasmocitos y raros neutrófilos, sin aspec­to necrobiótico, que tienden a alojarse en vacuolas intra­citoplasmáticas. Este especial fenómeno de fagocitosis sin procesamiento necrobiótico celular fue reconocido como "hístiocllosís con emperípolesís"y se considera como un rasgo histopatológico distintivo de la enferme­dad. Las CR-D revelaban en el citoplasma mínimas can­tidades de grasas neutras, demostrables con Oíl red O. En 1972, Rosai y Dorfman3 confirman esta enfermedad publicando una nueva casuística de 34 casos de HSLM. La mayoría se desarrollaba en niños negros, con linfa­denopatías cervicales no dolorosas, bilaterales y de gran volumen, asociadas a fiebre, leucocitosis con neutrofi­lia, eritrosedimentación elevada e hipergammaglobuli-

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nemia. Lenta evolución clínica, con eventual regresión espontánea de las adenopatías y curación en algunos casos. La etiología y patogenia se mantuvieron desco­nocidas, aunque presumen una patología benigna seu­dolinfomatosa. En 7 casos, la investigación de lípidos (Oil red O; Sudán IV) reveló grasas neutras.

En 1981, Rosal4 reconoce a la HSLM como una en­fermedad sistémica que en un 25% de los casos puede involucrar sitios extraganglionares con localizaciones en órbita, tracto respiratorio superior, sistema esquelético, piel y sistema nervioso central. Con la microscopía elec­trónica no demuestran microorganismos ni detectan grá­nulos de Langerhans (Birbeck) (Gr. B). La etiología per­sistía desconocida.

En 1990, Foucar, Rosaíy Dorfman 5 logran reportar los rasgos clínicos e histopatológicos de otros 423 ca­sos de HSLM,con especial énfasis en las manifestacio­nes extraganglionares de la enfermedad, que fueron la piel, el tracto respiratorio superior y el hueso. La afec­ción también podía localizarse en el sistema genitouri­nario, tracto respiratorio inferior, cavidad oral y tejidos blandos. El desarrollo en riñones, tracto respiratorio in­ferior e hígado eran de peor pronóstico. La localización cutánea fue demostrada en 35 casos (8,3 %). Las lesio­nes dermatológicas c/Jnícaspredominaban en blancos y eran amarillentas o xantomatosas. La localización cutá­nea no afectaba adversamente al promedio pronóstico. La microscopía electrónica de las CR-D demostró una superficie celular con múltiples prolongaciones filiformes (filopodia), con presencia de numerosas vacuolas lipídi­cas en el citoplasma y una moderada cantidad de liso­somas, con escasos cuerpos mieloides (¿lisosomas se­cundarios degenerados?).

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Histiocitosis sinusal cutánea

Los primeros estudios histopatogénicos mostraban en las CR-D evidencias de una superposición fenotípica con las histiocitosis de las células de Langerhans6.

Posteriormente Chu y LeBo!l 7 ( 1992) presentan en EEUU 3 pacientes con lesiones dermatológicas de his­tiocítosis sinusa/ cutánea (HSC), sin lesiones sistémi­cas, que comparan con otros 2 casos, también cutáneos pero asociados a afectación de ganglios linfáticos. En los 5 casos la histopatología de la piel y ganglios fue similar: infiltrados de histiocitos con emperipolesis de lin­focitos, plasmocitos y neutrófilos. La inmunohistoquími­ca dio profe/na S-100 positiva en CR-D.

En 1995 Pérez, Rodr/guez y Febrerª describen en España otro caso también de localización cutánea pura, en una mujer de 65 años de edad. La investigación de herpes virus humano-6 fue negativa. Curó espontánea­mente luego de varios años de evolución.

Navarrete, Novales, Pinto et a/9 (1996), relatan en México otros 4 casos de HSC pura: 1) mujer de 58 años de edad con neoformación de 3x4 cm lobulada, erite­mato-infiltrativa con telangiectasias en el dorso de nariz, asintomática, de 5 meses de evolución; 2) mujer de 29 años de edad, con dermatosis localizada en el muslo derecho, constituida por neoformaciones de color rojo­violáceo que medían 1 x5 cm y que confluían en una pla­ca de 8x7 cm, de 8 meses de evolución; 3) mujer de 19 años de edad con dermatosis localizada en región pec­toral izquierda, representada por una placa irregularmen­te ovalada, eritemato-infiltrativa de 4x6 cm, de 8 meses de evolución, y 4) mujer de 28 años de edad, con lesión de región pectoral derecha de un tumor de 1,5 cm, de 14 meses de evolución. En la histopatología describen: histiocitosis con emperipolesis, cuerpos de Russel, for­mación de fol/culos linfoideos ypresencia de plasmoci­tos. El tratamiento fue la extirpación quirúrgica de las lesiones más pequeñas; en las restantes, hubo lenta involución espontánea. Concluyen que la histiocítosissinusal cutánea no presenta una topograf/a cutánea de elección: puede desarrollarse en cara, tronco o extrem1� dades. La dermatosis puede ser localizada o disemina­da y las lesiones únicas o múltiples. Se han descrito Ile­siones papuloides y nódulos, eritematosos o de aspecto xantomatoide.

En 1997, Burgdorf en Lever's10 considera que la piel es afectada en aproximadamente el 10% de los casos de HSLM Cl/nicamen/e se expresa con pápulas o nó­dulos, que en ocasiones pueden simular un tumor ma­mario o una paniculitis idiopática. La histopatologlacon­firma el rasgo histológico de emperipolesis de linfocitos, que se diferencia de la fagocitosis de células del siste­ma fagocítico-mononuclear, por no demostrarse el ata­que de enzimas lisosomales en las células fagocitadas, que persisten normales. La inmunohistoquímicademos­tró que las células histiocitarias eran S-100 positivas, pero CD ta-negativas y no contenían gránulos de Bir­beck (Gr. B). Alrededor del 50% presentaban células lin-

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foides CD30 positivas. Se identificaron células Factor XII/a positivas, que aparecían como acompañantes de la proliferación histiocitoide activa.

En 1999, Miniño, Bonnet, Sosa y Esteva11 publican el primer caso de HSC observado en la República Do­minicana. Era un hombre, mulato, de 32 años de edad, que había consultado por lesiones de cara, miembros superiores y tronco, de 6 meses de evolución, asinto­máticas, de crecimiento lento y gradual. Eran placas y nódulos pardo-violáceos, de superficie lisa, brillante y de consistencia elástica. No se detectaron adenopatías ni organopatías. Lesiones lentamente involutivas.

Otra observación colombiana de HSC fue descrita por Ram/rez Escobar y Rueda Plata12 en el 2002. Era un hombre de 23 años con nódulos eritemato-violáceos en cara y tórax, de 8 meses de evolución. Destacan una hipergammaglobulinemia policlonal. La patogenia seguía sin ser resuelta.

Ortonne, Fil/et, Kosduge, et a/13 (2002) relatan en Francia 3 nuevos casos: 2 quedaban limitados a la piel y otro tenía manifestaciones sistémicas: 1) hombre de 29 años de edad que presentaba un nódulo solitario en la región lumbar izquierda, de 8 meses de evolución; 2) hombre de 77 años de edad que tenía 3 nódulos, 1 en el pecho y 2 en el dorso y 3) mujer de 48 años de edad con múltiples nódulos esparcidos en el tronco y cuero cabe­lludo, de 0,5 a 2 cm. Se le detectaron linfadenopatías en ingles y axilas, mediastinales y lisis de la sexta vértebra dorsal y del manubrio del esternón. Biopsia de médula ósea normal. Anemia microcítica e hiperglobulinemia policlonal. La investigación de herpes virus humano 6 y 8 fue negativa para ambos.

Los últimos aportes fueron realizados por Zander 14 (2004) en EEUU, que relata una mujer de 31 años de edad con un acúmulo de pápulas eritematosas que se reunían en una placa de 2 cm de diámetro en la región escapular derecha, prurito variable, sin fiebre, escalo­fríos, ni mialgias, histopatología con emperipolesis, etio­logía desconocida. Lu, Kuo, Wong el al 15 (2004) de Taiwán (China) relatan la historia de 21 pacientes, re­unidos entre 1995 a 2003; ninguno tenía lesiones gan­glionares, las manifestaciones clínicas eran variables: placa nodular con satelitosis de pequeñas pápulas. Un paciente con nódulo ulcerado y otros dos con lesiones del tracto uveal ocular y de cuerdas vocales. Realizan el tratamiento con talidomida en grandes dosis. Algunos casos mostraron involución espontánea luego de 1 a 2 años.

En s/ntesis, si bien la HSLM, así como su localiza­ción cutánea HSCpueden ser diagnosticados con facili­dad por los caracteres histopatológicos, pueden también existir dificultades para realizar un diagnóstico clínico­dermatológico presuntivo. Además sigue sin ser resuel­to el enigma sobre su etiología y patogenia. La discu­sión tiende a ser parcialmente resuelta por la inmuno­histoqu ímica: histiocitosis S-100+.

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El objetivo de nuestra presentación es comunicar 2nuevos casos de HSCoriginados en el Uruguay (Monte­video) y Brasil (Manaus), el primero asociado a una pe­queña adenopatía. El análisis de estos casos nos ha permitido realizar una intensa investigación bibliográfi­ca y establecer su relación con alteraciones inmunológi­cas, a través del análisis actualizado de los mecanis­mos celulares expresados por las células presentado­ras de antígenos (CPA). Nuestros hallazgos inmunohis­toquímicos permiten demostrar una hipótesis sobre la naturaleza y citogénesis de las células dendríticas inter­digitantes y de las CR-D, dando una nueva interpreta­ción sobre el mecanismo patogénico de la enfermedad.

Hp

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CASUISTICA

Se presentan 2 nuevos casos de HSC, uno con lesio­nes cutáneas exclusivas y otro con múltiples lesiones cutá­neas, asociadas a una adenopatía regional.

Caso 1: Mujer de 60 años de edad que desde hacía varios me­

ses había notado la aparición de múltiples pápulas erite­matosas, algunas con tendencia pardusca, localizadas pre­ferentemente en la cara, mejillas y mentón, de escasos mm de diámetro, que en la zona suprahioidea confluían en una placa irregular de 12 mm (Fig 1: a, b y c).

En la nalga derecha superior, placa de 8 cm de diámetro cons­tituida por micropápulas cianóti­cas confluentes (Fig. 1: d). Lesio­nes asintomáticas. La paciente no relataba otras manifestacio­nes articulares o viscerales. Exámenes de laboratorío: san-

Fig. 1: Caso 1 : a, by e) pápulas de 1a3mm eritemato-parduscas, diseminadas en ambas mejillas y dorso de nariz, de me­ses de evolución y que por confluencia for­man una placa submentoniana. d) pápu­las confluentes eritemato-cianóticas que confluían en una gran placa en la nalga derecha.

Fig. 2: Caso 1: a) lesión papuloide-no­dular con un denso infiltrado granuloma­toso que hipertrofia la dermis reticular, tendiendo a respetar la dermis papilar edematosa, recubierta por epidermis con tendencia hipotrófica y discreta in­filtración de la hipodérmica superficial (HE x225). b y e) granuloma con gran­des células histiocitoides con citoplas­ma vacuolizado que contiene linfocitos y plasmocitos, con caracteres de una histiocitosis con emperipolesis (HE x250, x400). d) histiocitosis vacuolizada (Pro­teína S-100 positiva x250).

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Histiocitosis sinusal cutánea

gre: las series: roja, blanca y plaquetaria eran normales. VES:45 mm. Glicemia, urea, ácido úrico, glicemia y creatti­

nina en sangre, normales. Perfi/ 11,0ídico:colesterol y trigli­céridos: normales. Orina completa: normal. Radiografía de tórax: normal. Histopatología:infiltración nodular predominante en dermis reticular e hipodermis superficial constituida por una hiper­

plasia de grandes células histiocitoides con citoplasma fi­namente vacuolizado o con grandes vacuolas que conte­nían linfocitos, algunos plasmocitos y raros neutrófilos que parecían conservar una morfología normal. Mostraban ge­neralmente un núcleo esférico nucleolado y muy escasas células multinucleadas. Era llamativa la ausencia de activi­dad mitótica. Se detectaban bandas de histiocitos con em­peripolesis. En los intersticios predominaban sectores con plasmocitos o linfocitos normales (Fig. 2: a, b y c). Examenes inmunohistoquímicos:proteína S-100 +: epider­mis con discreta hiperplasia de células de Langerhans ac­tivadas, hipertrofiadas y escasa tendencia a migrar y pene­trar en la dermis papilar. Dermis reticular con abundantes CR-D que forman napas compactas, sin tendencia a inva­dir la dermis papilar. (Fig. 2: d). Vimentina + en el citoplas­ma de las CR-D y otras estructuras mesenquimales. Fasci­na+ (marcador de células dendríticas interdigitantes de la zona paracortical T de los ganglios linfáticos). Epidermis con discreta marcación difusa sin visualización de células de Langerhans. Intensa reacción positiva en el citoplasma de las CR-D ubicadas en la dermis reticular, sembrada por vacuolas (Fig. 3: a y b). CD68+ (marcador de macrófagos profesionales del sistema fagocítico-mononuclear): reacción negativa en CR-D (Fig. 3: c). MAC387(marcador de ma­crófagos): reacción negativa en CR-D (Fig. 3: d). HAM56: (marcador de macrófagos): reacción negativa en CR-D. ACL (antígeno común linfocitario): positivo en linfocitos de sec­tores periféricos superficiales y profundos del granuloma (Fig. 4: a y b). CD45RO(lintocitos T memoria): positivos en

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Fig. 3: Caso 1: a y b) células de Rosai­Dorfman (Fascina positivas x250). e) his­tiocitos CD68 negativos (asteriscos) (CD68 x250). d) histiocitos espumosos MAC387 negativos (asteriscos) (MAC 387 X 250).

Fig. 4: Caso 1: a y b) células presentadoras de antígenos: linfoci­tos que rodean al granuloma histiocitoide en la dermis subpapilar y subdérmica (antígeno común leucocitario ACL x25, x63). e y d) abun­dantes regueros de linfocitos B (90%), también en la periferia del granuloma (CD20 positivos x25, x63).

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un 10% del infiltrado linfocitario (sectores periféricos su­perficial y profundo del granuloma). CD20 (linfocitos B): positivo en el 90% de los linfocitos, localizados en sectores superficiales y profundos del granuloma histiocitoide (Fig. 4: c y d ). Bct-2(marcador de proteína inhibidora de apop­tosis): positiva en CR-D (Fig. 5: a y b). Factor XI/la: negati­vo en CR-D y positiva en dendrocitos tipo 1, predominantes en la dermis superficial (Fig. 5: c). CD34:negativa en CR-D y positiva en dendrocitos tipo 11 dermo-hipodérmicos y e,n­dotelios intersticiales (Fig. 5: d). Diagnóstico histopatológico: histiocitosis sinusal cutánea con localización exclusiva de una histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva o enfermedad de Rosai-Dorfman cutánea.

Caso 2: (Hospital de Oncología "Maria Curie". Buenos Aires).

(Dr. Alcidarta dos Reís Gadelha, Manaus, Brasil). Mujer de 62 años de edad. Blanca. Consulta por placas rosado-ama­rillentas, infiltradas, de consistencia firme, desarrollada en el tórax y dorso, de meses de evolución; fue operada de

Fig. 5: Caso 1: a y b) células de Rosai-Dorfman con inhibición de apoptosis {Bcl-2 positivas x 425). e) dendrocitos 1 con macrofagia no lisosomal en la dermis superficial y ausentes en el granuloma {asterisco) {Factor Xllla positivos, x110). d) dendrocitos 11 en la pe­riferia del granuloma, asociados a endotelios normales (pápula de zona frontal) {CD34 positivos, x225).

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dos lesiones semejantes localizadas en la zona frontal y en el dorso, de más de 2 años de evolución. Hace varios años había sido operada de un "tumor" de mama derecha, cuyo examen histopatológico demostró una lesión benigna. Se demuestra una adenopatía axilar de aproximadamente 20 mm de diámetro, de consistencia elástica. Histopatología: se realiza el estudio de una lesión frontal de 2 años de evolución que muestra una infiltración nodu­lar dérmica que tiende a respetar la dermis papilar y epi­dermis con tendencia atrófica (Fig. 6: a). Infiltrado granulo­matoso rico en plasmocitos sembrado por pequeñas colec­ciones de CR-D (Fig. 6: b). Bandas de células histiocitoi­des delimitadas por linfocitos (Fig. 6: c). Tinción para lípi­dos con Sudan "B"+ (Fig. 6: d). Otra biopsia realizada en la zona tumoral mamaria demostró en la dermis una imagen típica de granuloma con células histiocitoides con emperi­polesis (Fig. 7: a). La adenopatía axilar regional mostró un acentuado engrosamiento fibroso de la membrana ganglio­nar periférica y sinusoides muy dilatados con presencia de "células histiocitoides" con emperipolesis e hipotrofia de la zona paracortical (Fig. 7: b, c y d), con caracteres gangliona-

Fig. 6: Caso 2: {Pápula de zona frontal) a, b y e): denso granulo­ma linfoplasmocitario, sembrado por histiocitos con emperipole­sis, que predomina en la dermis reticular y tiende a respetar la dermis papilar con hipotrofia epidérmica {HE 25, x63, x 250). d) presencía de lípidos en los histiocitos espumosos (Sudan Black positivo, x 250).

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Histiocitosis sinusal cutánea

res de una histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva. Diagnóstico histopatológico: hístiocitosis sinusal cutánea asociada a histiocitosis sinusal con línfadenopatía masiva o enfermedad de Rosai-Oorfman, sistémica.

En sfntesis, se pudo demostrar una forma cutánea pura o HSC en el caso 1 y una forma cutáneo-ganglionar de la misma enfermedad de Rosai-Dorfman (Caso 2). La inm1.J­nomarcación permite establecer que las CR-0 tienen un inmunofenotipo cutáneo-ganglionar equivalente al de las células dendríticas interdigitantesde los ganglios linfáticos con linfadenitis crónica, aunque con marcadas diferencias morfológicas e infiltración lipídica atribuible a distintos tras­tornos metabólicos celulares (Fig. 8: a y b). Estas células

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Fig. 7: Caso 2: a) lesión pápulo-nodular de piel mamaria: granuloma histiocitoi­de con emperipolesis (HE x250). b, e y d): adenopatía axilar, con engrosamiento fibrótico capsular y vasos sinusoidales dilatados, con células de Rosai-Dorfman (HE, x63, x160, x400).

Fig. 8: linfadenitis dermatopática: a y b) células dendríticas interdigitantes de zona paracortical T de ganglio linfático de axila, que respetan a los folículos lin­foideos (Fascina positivas, x160, x440). e y d) células dendríticas foliculares en folículos linfoides (CD23 positivas).

deben diferenciarse de las células foliculares dendríticas "CD23+" que estimuladas por linfocitos CD4 T helper-2

permitirían la diferenciación de los linfocitos B (CD20) del manto folicular, en plasmoblastos y plasmocitos (Fig. 8: c y

d) y se podrían demostrar en folículos linfoides del granu­loma de Rosai-Dorfman. En la CR-0 la inhibición de la muerte celular programada por expresión positiva de Bcl-2 impediría la apoptosis y desaparición normal de estas cé­lulas que se depositarían en el camino de salida sinusoidal normal de los vasos linfáticos. Sin embargo, estas CR-0 cumplirían una función inmunológica final de las células presentadoras de antlgenos (CPA), estimulando la expan­sión clonal en especial de los linfocitos CD4 T helper-2, de

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la inmunidad humoral y con mucha menor intensidad de linfocitos CD4 T helper-1, de la inmunidad mediada por células, desarrollándose una reacción linfocitaria policlo­nal, con intensa formación de plasmocitos y expresión de hipergammaglobulinemia.

DISCUSION

La histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (HSLM) o enfermedad de Rosai-Dor!man (ER-D) fue primero interpretada como una afección de ganglios lin­fáticos hipertrofiados, en los que se podía demostrar una hiperplasia de células histiocitoides con fagocitosis de linfocitos, plasmocitos y a veces neutrófilos que persis­tían con relativa normalidad morfológica, denominada histiocitosis con emperipolesis. Estos especiales histio­citos aparecían hiperplasiados y depositados en la luz muy dilatada de vasos sinusoidales, que comprimen el resto del parénquima ganglionar con marcada fibrosis periférica . Posteriormente, se demostró una similar hi­perplasia histiocitoide con emperipolesis localizada en múltiples órganos, inclusive la piel, expresada como ex­tensos granulomas dérmicos, donde normalmente no existen vasos sinusoidales. Estos hallazgos establecie­ron que la llamada HSLM era el componente de una enfermedad sistémk:a16·2'. Las lesiones podían expre­sarse exclusivamente en la piel o aparecer asociadas a

localizaciones ganglionares, lo que obligaría a una inves­tigación general. Persistía el enigma sobre la naturaleza histiocitoide de las células de Rosai-Dorfman (CR-D).

Patogenia de las células de Rosai-Oorfman. Las investigaciones realizadas tienden a presentar dos hi­pótesis patogénicas:

1) Vinculación con células del sistema fagocíti­co-rnononuclear22·25 (SF-M), en especial con los ma­crófagos profesionales (MPr)26•30• En la HSLM la ern­peripolesis de la CR-0 con su fagocitosis y endocitosis de células indujeron a una probable vinculación con las células del SF-M. Sin embargo, la fagocitosis es un me­canismo facultativo inespecífico, común a muchas es­pecies celulares (queratinocitos que fagocitan gránulos de melanina y aún en endotelios, leiomiocitos, dendroci­tos tipo 1 con hemosiderina, etc., pero que adquiere gran importancia en la fisiología de los macrófagos profe­sionales que además de fagosomas contienen abun­dantes organelas lisosomales, con enzimas capaces de degradar y lisar a complejos glicolípido-proteicos e in­clusive a células, que tienden a persistir normales en la CR-0. Estos MPr fueron bien estudiados en distintos granulomas como la lepra27• Además, estos macrófagos tienen un fenotipo S-100-, CD68+, Fascina-, que suele ser distinto al de las CR-D que muestran S-100+, CD68-y Fascina+.

CUADRO 1 PATOGENIA DE LAS CELULAS DENDRITICAS INTERDIGITANTES GANGLIONARES LINFATICAS

Y CONECTIVAS DERMICAS

ENFERMEDAD DE ROSAl-DORFMAN Patogenia: afección inmunológica del sistema de células dendríticas ínterdigítantes, originadas en dos linajes A y B del sistema de células presentadoras de antígenos (CPA) Citogénesis: A. Linaje de las células de Langerhans (LCL): (Fig. 9-A)

1. Células Indeterminadas: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck-. (Dermis papilar, originadas en monocitos circulantes). 2. Células de Langerhans inmaduras: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+. E-Caderina+. (Molécula de adhesión con

queratinocitos). 3. Células de Langerhans maduras (con información antlgénica): S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+, Fascina-. E-Caderina-.

(Células migratorias, con información antigénica). 4. Células con velos (Vei/ed-ce/ls): S-100+, CD1a+/-, Gr. Birbeck- Fascina+. (Migración en vasos linfáticos eferentes, con

información antigénica). 5. Células dendríticas interdigitantes linfáticas (CDJL): S-100+, CD1 a-/+, Gr. Birbeck-, Fascina+. (Ubicación en los

Intersticios de la zona paracortical ganglionar de linfocitos T. Entrega de información antígénica y expansión clona! linfocitaria: T helper-1 -inmunidad mediada por células- y/o T-helper-2 -inmunidad humoral-).

6. Células dendríticas apoptóticas por muerte celular programada. Inhibición con Bcl-2+ y P53- (Zona medular ganglionar, con células de Rosai-Dorfman en vasos sinusoidales dilatados).

7. Ausencia de células dendríticas: Fascina+ en vasos linfáticos eferentes (comprobación experimental).

B. Linaje de células dendríticas interdigitantes dérmicas (LCDID): originadas en monocitos circulantes: (Fig. 9-B) Células dendríticas interdigitantes (CD/) : S-100+, CD1 a-, Gr. Birbeck-, Fascina+ (Dérmicas o equivalentes conectivas en

otros órganos, con capacidad acelerada de captar excesivos antígenos dérmicos y presentarlos "in situ" a los linfocitos T vírgenes).

Células de Rosai-Dorfman: histiocitosis hiperplásica, S-100+, CD1a-, Gr.B- y Fascina+, con alteraciones degenerativas, tumefacción, infiltración lipídica y emperipolesis, con inhibición de muerte celular programada, asociada a granuloma linfoide policlonal con plasmocitosis .

144 Arch. Argent. Dermatol.

Histiocitosis sinusal cutánea

SISTEMA DE "CELULAS DENDRITICAS INTERDIGITANTES: Citogénesis lr.ll Linaje Células de Langerhans (LCL): Células captadoras de antígenos superficiales por W "Células de Langerhans", transportadoras-presentadoras a linfocitos T vírgenes de ganglios linfáticos.

r.'I Linaje Células Dendríticas lnterdigitantes Dérmicas (LCDID), Fascina +: captadoras-presentadoras l:il de antígenos profundos a linfocitos T vírgenes del tejido conectivo.

Ag • Hpt (auperficlales)

CD34: dendroc l tos 11 CD45-

Centro germlnatlvo: CD23+

Fig. 9: Esquema del trayecto migratorio de las células del linaje de células de Langerhans: A) formación de células dendríticas interdigitantes en los ganglios linfáticos y B) formación de células dendríticas interdigitantes dérmicas Fascina positivas, ambas células presentadoras de antígenos a los linfocitos vírgenes.

Bonetti et a/22 (1987) consideran a la HSLM como una enfermedad caracterizada por la acumulación y/o proliferación de histiocitos de la zona T (paracortical gan­glionar), diferentes de las células de Langerhans (CL) que sin embargo producen lesiones hísticas compara­bles con aquellas de la histiocitosis X. Demostraron un fenotipo S-100+, CD1a-, con negatividad de marcado­res positivos en histiocitos y macrófagos. La infiltración linfocitaria T y B era policlonal. Según Eisen, Buckley y Rosai23 (1990) los histiocitos serían la expresión de ma­crófagos activados del SF-M, originados en monocitos circulantes. En 1992, Paul/i, Rosso, Kindl et a/24 conclu­yen que las CR-0 corresponderían a monocitos recien­temente emigrados, que actuarían como precursores.

Midde/, Hermmerlein, Fayyazi et a/25 (1999) conside­ran que las CR-0 serían generadas por una estimula­ción del factor de estimulación de colonias de macrófa­gos F(ECM) en monocitos-macrófagos y niegan la posi­bilidad de un origen en células dendríticas. En 1994, Pau//i, Sé/fer, Boveri et a/6 habían concluído que por la expresión común de dos proteinasas catepsina D expre­sadas en células del línaje de macrófagos y de catepsi-

Tomo 55 n2 4, Julio-Agosto 2005

na E selectiva para células presentadoras de antíge­nos, asociadas a proteína S-100+ sugerirían una super­posición fenotípica entre los histiocitos y las células de la HSLM, a pesar de su notable divergencia patológica.

El análisis de la naturaleza de los macrófagos y de sus vinculaciones con las células dendríticas fueron motivo de numerosas publicaciones sin que se lograra resolver las vinculaciones entre ambas células26•36•

2) Vinculación con el sistema de células dendríti­cas interdigitantes (COI), que pueden ser demostra­das en dos linajes del sistema de células presentado­ras de antígenos (CPA) a linfocitos T vírgenes, a pesar de tener un diferentes origen:

A. Epidérmico en células de Langerhans, o B. Co­nectivo dérmico, muestran un similar inmunofenotipo S-

100+, CD1a-, Gr. Birbeck- (Gr. B)- y Fascina+: (Cuadro 1) (Fig. 9).

Estos hallazgos explicarían el origen de células deRosai-Dorfman en ganglios linfáticos y en tejido conecti­vo, dérmico o de otros órganos.

Burgdorf37 (1997) ubica a la HSLM como un miem-

145

Jorge Abulafia y colaboradores

bro de histiocitosis S-100+, en la que incluye a tres enti­dades: 1) histiocitosis de células de Langerhans3s-47, con distintas variedades, todas ellas con un mismo fenotipo: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+ y tendencia monoclonal,· 2) la histiocitosis indeterminadat.&-52: fenotipo S-100+ , CD 1 a+ y Gr. Birbeck - y 3) la histiocitosis sin usa/ con linfadenopat/a masiva: fenotipo S-100+, CD ta-, Gr. Bir­beck-y Fascina+.

En nuestros estudios inmunohistoquímicos de las his­tiocitosis investigamos otros anticuerpos: la vimentina fue positiva en CR-0 y la C068 (MPr) negativa53. La fas­cina (1997)5455 demostró ser un excelente marcador de las células dendríticas interdigitantes de la zona T paracortical de los ganglios linfáticos (Fig. 8: a y b), además de servir para el diagnóstico de las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin, de las ''veiled ce/Is" del linaje de células de Langerhans (0, 1 % de los monocitos circulantes) y marcar vasos con endo­telios altos. Las células dendríticas fo/iculares56 (CD23+), localizadas en los centros germinativos de fo­lículos linfoides de la zona cortical de los ganglios lin­fáticos, que cuando son activadas por antígenos, trans­forman los linfocitos B (C020) (en reposo o naive) en linfocitos B memoria, plasmablastos y plasmocitos, ge­neradores de anticuerpos circulantes (Fig. 8: c y d). Estas células C023 no existen en condiciones normales en la piel, pero reaparecen en folículos linfoideos de infla­maciones crónicas y en variedades de linfomas B cu tá­neos. No deben confundirse con las COI de la zona paracortical T.

Las COI de ganglios únfát!Coscompletan el ciclo bio­lógico del linaje de las células de Langerhans57 ss y se admite que luego de la entrega de la información anti­génica a los linfocitos T vírgenes, desaparecen por muerte celular programada5960. No se ha podido de­mostrar su presencia en los capilares eferentes de los ganglios linfáticos activados.

Ambas COI ganglionares linfáticas o dérmicas se transformarían en células de Rosai-Oorfman, tume­factas, vacuo/izadas y que podrían sufrir un similar tras­torno metabólico lipídico, tal vez estimulada por facto­res antigénicos, superficiales o profundos, /oca/iza­dos en la superficie cutánea o en la dermis u otras loca­lizaciones conectivas (Fig. 9: A y B) (Cuadro 1 ) .

Estascélulas de Rosai-Oorfman ganglionares lin­fáticas de la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (HSLM) serían originadas en el linaje de las células de Langerhans, mientras que en la histioci­tosis sinusal cutánea (HSC) u otras localizaciones en el tejido conectivo, las CR-0 tendrían un origen vinculado con el linaje de las células dendríticas in­terdigitantes dérmicas.

Ambas variedades de células presentadoras de an­tígenos, estarían asociadas a una inhibición del me­canismo normal de muerte celular programada: Bcl-2+59 60 que inhibiría la apoptosis y P53- que por su

146

negatividad no actuaría como activador proliferati­vo. Esta fisiopatología determinaría la persistencia y acumulación celular de las CR-0 en los sinusoides de los ganglios linfáticos o en los intersticios del tejido co­nectivo de la dermis reticular.

Posiblemente la lenta normalización del metabolis­mo celular alterado podría permitir la desaparición es­pontánea de las lesiones clínicas. En los casos con per­sistencia de lesiones se debe descartar una evolución linfomatosa.

La HSLM puede continuar su estimulación inmuno­lógica y asociarse con el desarrollo de linfomas B, en­fermedad de Hodgkin y menos frecuentemente con lin­ternas T 61·65•

Agradecimientos: Dr. Antonio Arra, por su colabo­ración en los estudios inmunohistoqwínicos; Sr. Alejan­dro González Llanos ordenador de figuras y cuadros,· Romina Freidson colaboradora en la corrección de los textos.

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