C. VillabonaServei d’Endocrinologia

Hospital Universitari de Bellvitge22 Maig 2012

HIPONATREMIA EN EL MALALT ONCOLÒGIC:ASPECTES ACTUALS SOBRE 

EL DIAGNÒSTIC I TRACTAMENT

L’equilibri hídric està regulat mitjançant un circuit de retroalimentació: l’excés de agua

Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology. Saunders. 2010. 

Ingesta d’ aigua

Eliminació d’ aigua en orina pels 

ronyons

Aigua corporal total

Hidratació cel.lular

Osmolalitat plasmàtica

SetSecreció

de vasopressina

Ingestiód’aigua

SET

AVP

H20

V1a

G G

PLC

V2

AC

DAG IP3cAMP

PKA

Vasos  Cor   Plaquetes  Hepatocits Hipófisisanterior

G

PLC

DAG IP3

PKC Ca++intracelular

V1b

Túbul Col.lector

Asa ascendentde Henle

Endotelivascular

PKC Ca++intracelular

Vasoconstricció

Agregacióplaquetar

Hipertrofia cardíaca

Glucogenólisi

AlliberamentACTH

ReabsorcióH2O

Na+‐K+‐Cl‐

Hemostasia primària

AVP

H2O

AVP V2RGi

GsAC

ATP

AMPc Intermediaris de senyalizacióPKA, CAM, EPAC)

Transcripció del gen de AQP2

Sínteside AQP2

Vesícules portadoresde AQP2

Regulació llarga: transcripció i traducció

Regulació curta: tràfic de AQP2

H2O

H2O

H2O

H2O

AQP2AQP2

AQP3 AQP4

H2O

H2O

AQP3

AQP4

HIPONATREMIA‐Trastorn hidroelectrolític més frequent en l’àmbit hospitalari

‐Hiponatremia lleu (126‐135 mmol/L): 14% dels pacients hospitalitzats(Na: 130‐135 mmol/L: 15‐30%) 

‐Hiponatremia greu (Na<125 mmol/L):1% dels malalts hospitalitzats 

‐Mortalitat 60 vegades superior als pacients normonatrèmics

Upadhyay, Am J Med, 2006 Sajadieh A. Am J Med 2009 Wald, R. et al. Arch Intern Med 2010.

Gill, Clin Endocrinol, 2006

HIPONATREMIA I MORTALITAT

Na més baix (mmol/L) Nº                  Símptomes                     Mortalitat(%)

>125 0 nàusees, anorexia 0 (0%)

120‐124 64 nàusees, confusió, alt. equilib.       15 (23%)

115‐119 27 estupor 8 (30%)

<114 10 convulsions, coma, 4 (40%)lesió cerebral permanent, mort

Casos amb hipoNa+ Controls amb Na+ N(n=104)                                              (n=100)

Mortalitat                         28(27%)       9(9%)

Waikar, Am J Med, 2009

HIPONATREMIA I MORTALITAT(n=98.411)2000‐2003

Risc de mort1,47

1 a: 1,385 a: 1,25

Potencialment mortal,pel general aguda

El grau de simptomatologiaés un indicador de la durada

de la hiponatremia

Adrogue HJ, Madias NE. N Eng J Med. 2000;342(21):1581‐1589.Ellison DH. Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064‐2072.

Simptomàtica, peròmenor deteriorament;pel general crònica

Cefalea

Irritabilitat

Nàusees / vómits

Alteració mental

Alteració de la marxa / caígudes

Confusió

Desorientació

Somnolencia / comaConvulsions

Aturada respiratoria

Hiponatremia 

SÍNDROME DEDESMIELINITZACIÓOSMÒTICA (SD0)

EDEMA CEREBRAL

AGUDA

CRÒNICA

<48hClínica d’ instauració

“aguda”

Correcció “ràpida”sense seqüeles

>48hMenys clInica per instauració lenta“crònica”

Correcció “ràpida”

EDEMA CEREBRAL AGUT

• Dones  en edat fértil en el postoperatori• Dones ancianes   amb tiazides• Nens prepuberals• Pacients  psiquiàtrics amb polidípsia• Pacients  amb   hipoxemia• Corredors de marató

RISC: EDEMA CEREBRALCAUSA: Buscar excés de EFW

RISC: MIELINOLISI OSMÒTICACAUSA: Buscar hipovolemia o SIADH

SDO

• Alcohólics• Malnutrició• Hipocalièmia• Cremats• Dones ancianes amb tiazides• Hepatopatia• Na+p ≤ 105 mmol/L

Asociacions clíniques noves de la hiponatremia

Aumenta el risc de caígudesEn hiponatremia crònica 126 mmol/l

Asociat a alteracions de la marxa i a déficit d’ atenció

Aumenta el risc de fracturesHipoNa “asimptomática” con Nap mitjà de 131 mmol/l en > 65 anys, triplica la freqüencia de fractures

Aumenta el risc de osteoporosiEn models animals de SIADH: en 3 mesos (Nap 110 mmol/l), reducció 30% massa óssia

En estudi poblacional (NHANESIII): risc ajustat d’osteoporosi de 2,87 en hiponatrémics (133 mmol/l) vs normonatrémics (141 mmol/l)

Renneboog B et al. Am J Med  2006;119:71.e1‐71.e8Kengne FG, et al. Q J Med 2008; 101:583–588Verbalis JG et al. J Bone Min Res 2010;25:554–563

RISC DE FRACTURES

Hiponatremia crònica” lleu “

Déficit d’atencióInestabilitatTrastorn d’ equilibri

Caígudes Fractures

Alteracions  en la mineralització

Diur20%

SIADH38%

Misc8%

Deplec‐sal17%

Potom

17%

HIPONATREMIA I SIADH

Decaux, Am J Med 2006

EtiologiaHIPONATREMIA EUVOLEMICA(n=151)

Berghmans, Sup Care Cancer, 1999

HIPONATREMIA I CÀNCER(N=106)

SIADH16%

Deplec‐sal29%

Diur14%

SIADH

(n=31)

Idiopàtica10%

Resp.  pressió positiva3%

Neoplasia48%

Análegs AVP6,5%

Infecció bact.  aguda19%

Náuseas & vómits13%

Fenske, JCEM, 2008

CPCP & SIADHTai, et al  Lung Cancer, 2006

n= 244 con CPCP

SV 5aGrup A (n=14): SIADH                                8%Grup B (n=230): no SIADH                      19%

CPCP+SIADH (n=14)

•10 recurrències  SIADH + recurrència del tumor•2: no recurrència•2: recurrència sin SIADH

<125(11%)

125‐13533%

>135(56%)

Hansen, Lung Cancer, 2010

n=453

Hiponatremia en el CPCP(n=453)

Hansen, Lung Cancer, 2010

Hiponatremia en CPCP

Na+ (mmol/l) Supervivencia

>136                11,2 m<130                  7,1 m

p< 0,0001

n= 46(75%)

n=15(25%)

n= 61(Na+<130 mmol/l)

(n=453)

HIPONATREMIA HIPOTONICA

OSMOLALITAT URINARIA

<100 mOsm/kg

Nao

< 30 mmol/L > 30 mmol/L

Valoració clínicadel volum extracelular

Hiponatremia hipovolèmica

Pèrdua de soluts

Extrarenal               RenalPèrdues GI           Diuretics3er espai             Diuresis osm.Altres                 Nefritis perd sal

Insuf. adrenal

Hiponatremia hipervolèmica Hiponatremia isovolèmica

•ICC•Cirrosi hepat•S nefrótic

•Déficit glucocorticoids•Hipotiroidisme•Dolor, nàusees•SIADH

Restricció Na i H20Salino isotònicRestricció H20

<100 mOsm/kg

NORMONATREMIA

•Polidipsia primaria•Ingesta baixa de soluts

DIAGNÓSTIC DE LA SIADH

Característiques fonamentals:

•Euvolemia clínica-No signes de depleció de volum extracel.lular-No signes de expansió de volum extracel.lular

(edema/ascitis)

•Funció tiroidal i adrenal: normal•No ús recent de diurètics

•Disminució de la osmolalitat plasmàtica efectiva (<275 mOsm/Kg)•Osmolalitat urinaria elevada (>100 mOsm/Kg) durant

la hipotonicitat plasmàtica•Nao > 40 mmol/l (amb ingesta de sal normal)

Exclusió:

Causes de SIADHProducció

ectópica ADHPatologia del 

SNCPatologia respiratoria

Fàrmacos Otras causes

Carcinoma Oat cellCa. faríngiCa pancreáticCa gástricCa duodeTimomaLinfomaCa vesicalMesoteliomaSarcoma de EwingCa próstataNeuroblastoma olf.

Infeccions: encefalitis,meningitis,abscesos,

Tumor cerebral

Accident CVH. subduralH. subaracnoidea

Trauma craneal

Sde antifosfolípidLupus eritematosHidrocefaliaEsclerosis múltipleSde Guillain‐Barre Sde Shy‐DragerPorfiria aguda intermitent

Infeccios: neumonía, legionela,absces pulmonar,tuberculosis,

Bronquiectasies

Asma

Fibrosi quística

Ventilació en PP

ISRSAD tricíclicsCarbamazepinaValproatOxicarbamazepinaClofibratClorpropamidaVincristinaVinblastinaIfosfamidaCiclofosfamidaNicotinaNarcóticsAntipsicóticsMDMAIECACiprofloxacinoEtionamidaOmeprazolAmiodaronaOxitocina

SIDA

Idiopátic(ancians)

SIAD: mutació activadora receptor V2 renal

SET

AVP

La set contribueix, però por si sola no  lo provoca

Dificultat primaria en la excreció d’aigua libre

SINDROMES HIPOSMOLALS

H20

Els tractaments de la Hiponatremia secundaria a la SIADH tenen diferents llocs d´ acció

Verbalis J, et al. Am J Med. 2007;120(11 Suppl 1):S1‐21. Sherlock M, Thompson C. Eur J Endocrinology. 2010;162:S13‐S18.

CORTEX proximal

NaHCO3Cl ‐

Na+

H+

H2O

H+Na+

MÉDUL.LA

Na +Cl ‐

2K +3Na +

H2O

NaCl

2Cl ‐

Na +

K +

K +

K+

Aldosterona

distal

Túbul colector

Arteria eferentArteria aferentRestricció hídrica

Urea

Sol. salina hipertònica

Sense efecte sobre el túbul colector del 

ronyóDemeclociclina

Lloc d´acció desconegudaPotencialmentnefrotòxicLiti

Reducció de AQP‐2 (en torn al 30% dels ptes.)

Potencialmentnefrotóxic

TolvaptanEs dirigeix específicament 

al receptor V2

Pot causar seti xerostomía

H2O

AVP V2RGi

GsAC

ATP

AMPc Intermediaris de senyalizacióPKA, CAM, EPAC)

Transcripció del gen de AQP2

Sínteside AQP2

Vesícules portadoresde AQP2

Regulació llarga: transcripció i traducció

Regulació curta: tràfic de AQP2

H2O

H2O

H2O

H2O

AQP2AQP2

AQP3 AQP4

H2O

H2O

AQP3

AQP4

AQP3

AQP4

AVP

VAPTAN

Antagonistes AVP

ANTAGONISTES DEL RECEPTOR DE VASOPRESSINA

Fármac        Dosis        Receptor AVP      Via       Volumn orina      Osmolalitat orina      Excreció Na/24h

Conivaptan   20‐40 mg/día    V1A y V2  IV          Augmentat              Disminuida                   No canvis(Vaprisol®; Astella Pharma)

Tolvaptan     15‐60 mg/día      V2 Oral         Augmentat              Disminuida                   No canvis(Samsca®;Otsuka)

Lixivaptan  100‐200 mg mg    V2 Oral         Augmentat               Disminuida      No canvis amb dosis baixes/(CardioKine)   augmentada amb dosis altes

Satavaptan    12,5‐50 mg        V2   Oral         Augmentat                Disminuida                  No canvis    (Sanofi‐Aventis)                     

TOLVAPTAN

•Inici del tractament a l´hospital

•Vía oral. Una dosi/dia

•Dosis : 15/30/60 mg dia 

•Monitorització frequent de Nap•No evaluat en FG <10 ml/min

•No ajustament de dosis per edat, sexe, funció renal hepàtica o cardiaca

•No s ha de restringir masa  l´ingesta hídrica per perill

d ´increment masa  ràpid de Nap•S´ha de permetre  ingesta hidrica d´acord  a la set 

•No incrementar Nap>12 mmol/L/dia

124

129

134136

100

105

110

115

120

125

130

135

140

145

150

Basal Post1 Post2 Dia2

Na (mmol/l)

v.n.  N

a+(m

mol/l)

(136

‐145)

TOLVAPTAN             15 mg, oral

1’5

4’5

3’5

2’5

Cas Clinic

Pre-Basal Basal Post Dia2

Osm-plasma

TOLVAPTAN

15 mg, oral

Osm

‐plasm

a (m

Osm

/Kg)

260

290

280

270

300

Osm

‐orina

 (m

Osm

/Kg)

200

500

400

600

700

300

252

270

279

515

288

652

Cas clinicEvolució (cont.):

V1a

G G

PLC

V2

AC

DAG IP3cAMP

PKA

Vasos  Cor   Plaquetes  HepatocitsHipófisisanterior

G

PLC

DAG IP3

PKCCa++

intracelular

V1b

Túbul colector

Asa ascendentde Henle

Endoteli vascular

PKCCa++

intracelular

Vasoconstricció

Agregacióplaquetar

Hipertrofia cardiaca

Glucogenolisi

AlliberamentACTH

ReabsorcióH2O

Na+‐K+‐Cl‐

Hemostasia primaria

AVPConivaptan

TolvaptanSatavaptanLixivaptan

Conivaptan

Durada del tractament segons l´etiología de la SIADHEtiología del SIADH Durada probable RR SIADH 

crònic

ADH ectópica tumors (cél. petites, etc) Indefinit 1,0

Fàrmacs la del tractament 1,0

Hemorragia subaracnoidea 1‐4 setmanes 0,8

Tumors cerebrals indefinit 0,8

Idiopàtic (senil) indefinit 0,6

AVC 1‐2 setmanes 0,5

Insuficiencia respiratoria (EPOC) segons resposta a tt 0,5

Lesions cerebrals inflamatòries segons resposta a tt 0,4

Infecció por VIH segons resposta a tt 0,2

Lesió cerebral traumàtica 6‐24 mesos 0,2

Nàusea, dolor, exercici perllongat Variable, segons causa 0,1

Hiponatremia postoperatoria 2‐3 dies postoperatori 0

Fàrmacs, amb suspensió dels mateixos la del tractament 0

Neumonia 2‐5 dies 0