hipoglicemiantes y riesgo cardiovascular

Hipoglicemiantes y Riesgo

Cardiovascular

DAMIAN CARLSONJefe de Clínica: Sanatorio Norte. Rosario Instructor de Residentes Hospital Centenario. RosarioCoordinador Carrera de Especialización en Clinica Médica UNR

La mirada Glucocéntrica

• El 80% de las muertes se asocian a

enfermedad cardiovascular

• Si el resto de los FRV son iguales, la

DBT II aumenta 3 a 4 veces el riesgo

de muerte vascular

COMPLICACIONES DE LA DIABETES

Enfermedad arterial

coronaria

Enfermedad cerebro-vascular

Enfermedad arterial

periférica

Retinopatía Nefropatía Neuropatía periferica

ENFERMEDAD

MACRO-VASCULAR

ENFERMEDAD MICRO-

VASCULAR

Daño de vasos

medianos y grandes

Daño de vasos

pequeños

0

30

Nefropatía Retinopatía Neuropatía IAM ACV ICC

27,8%

10%

22,9%

18,9%

6,1%

9,8%

1,8%

6,6%

1,8%

7,9%

1,1%

Diabéticos

No diabéticos

Complicaciones microvasculares Complicaciones macrovasculares

Relación entre edad y sexo con IAM y muerte

según la presencia de Diabetes II o IAM previo

• Tener DBT II confiere el mismo

RV que haber tenido un IAM

• La DBT II confiere un riesgo

equivalente a envejecer 15

años

Booth GL. Lancet 2006;368:29 – 36.

DIABETES II Y RIESGO CV

0

65

130

195

260

325

Bueno Regular Malo

Caso

s p

or

1000

Control Glicemia postprandial

IAM

Mortalidad

Pistroch FD. Diabetes Care. 2011;34 (Suppl 2) S128

¿Como la DBTII aumenta el riesgo vascular?

Progresión de Diabetes II

Diagnóstico

Glicemia post-prandial

Glicemia en ayunas

DIABETES TOLERANCIA ALTERADA A LA GLUCOSA

Resistencia Insulina

Insulina

10 AÑOS

Desarrollo de Complicaciones Microvasculares

Desarrollo de Complicaciones Macrovasculares

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

IMC

en

DB

T II

peso normal sobrepeso obesidad

70%

DIABESIDAD

20%

10%

¿Por qué la grasa visceral aumenta el riesgo CV?

13

↑ LEPTINA

↓ ADIPONECTINA

↑RESISTINA

↑INHIBIDOR ACTIVADOR

PLASMINÓGENO 1

↑ANGIOTENSINA

↑ FNT⍶

↑ IL6

HIPERTENSION ARTERIAL

INFLAMACIÓN

ESTADO PROTROMBÓTICO

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

↑ ACIDOS GRASOS LIBRESRESISTENCIA

INSULINA

GRASA ECTOPICA

DIABETES II

FACTORES DE

RIESGO

DISFUNCION

ENDOTELIAL

FORMACION DE

LA PLACA

EXTENSION DE

LA PLACAPLACA OCLUSIVA

RUPTURA DE LA

PLACA

TROMBOSIS

ANGOR

AIT

CLAUDICACION

ESPESOR INTIMA MEDIA

MUERTE

CARDIACA

INFARTO DE

MIOCARDIO

ACV

ISQUEMIA CRITICA DE

MIEMBRO

20 30 40 50 60

20 30 40 50 DBT

¿Cuántos años de diabetes?

¿El control glicémico previene las complicaciones CV?

CONTROL INTENSIVO DE GLICEMIA

DURACIÓN(Años)

nº OBJETIVO Hb1Ac

UKPDS 10 3867 gl <110 mg/dl 7.0% vs 7.9%

ADVANCE 3.5 10,251 HbA1c < 6.0% 6,4% Vs 7,5%

ACCORD 5 11,140 HbA1c < 6.5% 6,5% Vs 7,3%

VADT 6.3 1791 HbA1c < 6.0% 6,9% Vs 8,4%

TOTAL 27,049

EFECTO DEL TRATAMIENTO DE LA GLICEMIA SOBRE LAS

COMPLICACIONES VASCULARES

COMPLICACIONES MICROVASCULARES

MORTALIDADCOMPLICACIONES

CARDIOVASCULARES

UKPDS ↓ ≠ ≠

ADVANCE ↓ ≠ ≠

ACCORD ↓ ↑ ≠

VADT ↓ ≠ ≠

17

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) NEJM 1993Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Prac. 1995

UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998

Control intensivo & mortalidad

Turnbull et al.Intensive glucose control and macrovascular outcomes. Meta-analysis. Diabetologia (2009) 52:2288–2298

Control intensivo & efectos CV mayores


↓ 9%

↓15%

Beneficios del control intensivo

de la DBT II a largo plazo (UKPDS)

1977-19911997

Randomización20 años

Finalización

Tratamiento intensivo Vs Convencional

12%

25%

16%

9%

24%

2007

30 años

Seguimiento de 10 añosSin intervención

15%

Enfermedad microvascular

Infarto de miocardio

Complicaciones en general

UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837

Tiempo de DBT II e inclusión los Trials

DISGLICEMIA

DIABETES IIIOG

0 5 10 15-5-10

RIESGO

ENFERMEDAD VASCULAR

RETINOPATIA, NEFROPATIA, POLINEUROPATÍA

ACCORD

VADT

ADVANCE

UKPDS

Años del diagnóstico

Duración de los trials

Monnier L. Et al.Diabetes & Metabolism 45 (2019) 401–408

Efecto “legado”, memoria metabólica

Monnier L. Et al.Diabetes & Metabolism 45 (2019) 401–408

Control intensivo & efectos CV

mayores (subgrupos)


1. La disminución del RV requiere de largos períodos de buen control

glicémico

2. La reducción de HbA1c debe ser > 1%

3. La mayor eficacia se logra en las etapas tempranas, antes de la

instalación de enfermedad macro vascular severa

TERAPIAS CARDIOPROTECTORAS EN LOS TRIALS

0

22.5

45

67.5

90

UKPDS ACCORD ADVANCE VADT

PO

RC

EN

TAJE

Antiagregantes Hipotensores Hipolipemiantes

Manejo multifactorial en DBT II

LIPIDOS

73%

HB A1c

13%

PAS

11%

TBQ

3%

48%

25%

HDL Colesterol

Contribución de cada factor de riesgo en el brazo

intensivo del STENO 2

Gaede P, et al. Diabetes 2004;53:S39

Efecto de las drogas antidiabéticas sobre el riesgo CV

METFORMINA

MECANISMO DE ACCIÓN• Disminuye la producción hepática de glucosa• Escaso efecto en músculo (captación de glucosa y/o insulinosensibilización)

EFICACIA • Disminuye HbA1c: 1%

EFECTO SOBRE EL PESO • Neutro

EFECTOS ADVERSOS• Gastrointestinales: 10-25%• ↓ Vitamina B12• Acidosis láctica ??

PRECAUCION• IFG: 30-45%: Reducir dosis 50-75%, < 30%: No usar• Evaluar uso durante internación

COMENTARIO • Droga de 1ª elección

METFORMINA Y RIESGO CV

-32 -42 -36 -39

endp

oint

s globa

les

morta

lidad

aso

ciad

a a DBT

morta

lidad

glo

bal

IAM

% R

ED

UC

CIO

N D

EL R

IES

GO

Metformina Vs convencional1. Reduciría el riesgo CV

2. ↓Progresión de enfermedad subclínica (espesor miointimal)

3. Mecanismo:

Reducción de glicemia

↓ secreción de VLDL y triglicéridos

↓ lipemia postprandial

Pérdida de peso

UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837

SULFONILUREAS

MECANISMO DE ACCIÓN• Secretor de Insulina• Bloquea Receptor KATP, estimulando secreción endógena de Insulina

EFICACIA • Disminuye HbA1c: 0,6-1,2%

EFECTO SOBRE EL PESO • Aumenta 1,2-3,2 Kg

EFECTOS ADVERSOS• Hipoglicemia• Agranulocitosis, anemia hemolítica• Hipersensibilidad

PRECAUCION• Interacciones: Anticoagulantes, Tricíclicos, Azoles• > Riesgo de hipoglucemia con IGF < 60ml/min

COMENTARIO • El control glicémico es rápido pero no durable

Sulfonilureas & eventos CV

Monami M, et al. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 938–953, 2013.

Tendencia a mayor incidencia

de eventos CV mayores

Sulfonilureas & eventos CV

1. ¿Comparado con qué?

2. ¿En qué etapa de la enfermedad?

3. ¿Qué SUR se usó?

Simpson S. Et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2015;3(1),43-51

TIAZOLIDINEDIONAS (Glitazonas)

Receptor ppar ℊ

Regula genes relacionados con el metabolismo de glucosa & lípidos

↑ Sensibilidad a la insulina

↑Captación de glucosa

mediada por insulina 30-50%

Otros efectosActiva ppar ⍶

↓Triglicéridos↓HDL↓AGL

GLITAZONAS

MECANISMO DE ACCIÓN • Insulino-sensibilizador

EFICACIA • Disminuye HbA1c: 0,7-0,9 %

EFECTO SOBRE EL PESO • Aumenta 2-2,5 Kg

EFECTOS ADVERSOS• Aumento de peso• Edemas

• Induce ICC

PRECAUCION• Pioglitazona no debe usarse con cáncer de vejiga• Rosiglitazona aumenta riesgo de IAM

COMENTARIO• Control glicémico durable

• Efectos beneficiosos en lípidos

TIAZOLIDINEDIONAS

Controversia

43% IAM

64% Muerte de causa CV

1era Presentación de ECV en Diabéticos

Shah AD.Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1·9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105

TIAZOLIDINEDIONAS

20%

12%

22%

14%

Endpoint 1º Endpoint 2º

% d

e E

VE

NT

OS

PROactive Trial

Pioglitazona Placebo

Dormandy JA, et al: Lancet 2005; 366:1279

Mortalidad global, IAM, ACV, revascularización coronaria y/o pierna, amputación

Mortalidad Global, IAM, ACV

HR 0.90, 95% CI 0.80-1.02, p=0.095)

0.84, 0.72-0.98, p=0.027

REQUISITOS PARA EVALUAR SEGURIDAD DE DROGAS ANTIDIABETICAS

Hirshberg B.Impact of the U.S. Food and Drug Administration Cardiovascular Assessment Requirements on the Development of Novel Antidiabetes Drugs. Diabetes Care. 2011:34:101

EMPAREG

Empaglifozina

SUSTAIN

semaglutideSAVOR-TIMI

Saxagliptin

LEADER

Liraglutide

Nuevas drogas antidiabéticas

2009 2010 2011 2012 2013 2014

TECOS

Sitagliptin

EXAMINE

Alogliptin

CAROLINA

Linagliptin

CARMELINA

LinagliptinELIXA

Lixixenatida

CANVAS

Canaglifozina DECLARE-TIMI

Dapaglifozina

> 200.000 DBT II están enrolados en algún trial de dogas antidiabeticas

Inhibidores DPP4

Agonistas GLP1

Inhibidores SLGT2

LAS INCRETINAS

GLUCAGON

metabolitos inactivos

⚡DPP4

INSULINA

GLP1

GIP

• Retardo vaciamiento gastrico

• Disminución apetito

• Natriuresis

• Disminución PA

↑ INSULINA

↓ GLUCAGON

↑ PROLIFERACION CELULAR

↓ APOPTOSIS

↓ PRODUCCION DE GLUCOSA

↑ GLUCOGENO

↑ OXIDACION DE GLUCOSA

↑ LIPOLISIS

↑ CAPTACION DE GLUCOSA

↓GLICEMIA

↓ APETITO

↑ SACIEDAD

↓ VACIAMIENTO GASTRICO

↓ MOTILIDAD GI

↑ CARDIOPROTECCION

↑ CAPTACION DE GLUCOSA

↑ CONTRACTILIDAD

↑ FRECUENCIA CARDIACA

↑ VASODILATACION

↓ PRESION ARTERIAL

↑ NATRIURESIS

↓PESO EFECTOS CV

Las Incretinas

Inhibidores DPP4 Agonistas GLP1

↑ GLP1 Fisiológico Farmacológico

% ↓ HbA1c 0,3-0,4% 0,7-0,9%

Riesgo de hipoglicemia Muy bajo Bajo

Efecto sobre el peso Neutro Disminuye

Apetito Neutro Disminuye

Efectos adversos Pancreatitis? Nauseas, vómitos

Administración Oral Inyectable

Costo diario ARS 30 ARS 255

INHIBIDOR DEL CO-TRANSPORTADOR Na-GLUCOSA (SGLT2)

1. ↑ Excreción glucosa (60-100 gr/día)

2. ↓ HbA1c (0,6-1%)

3. ↓ Peso 2,5 a 3 kg

4. ↓ PA y Ac. úrico

5. Puede asociarse a otras drogas

NUEVAS DROGAS ANTI-DIABETICAS

INHIBIDOR DPP 4INHIBIDOR

SGLT2AGONISTA GLP-1

TECOSSitagliptin

SAVORSaxagliptin

EXAMINEAlogliptin

EMPAREGEmpaglifozina

ELIXALixisenatida

LEADERLiraglutide

SUSTAIN-6Semaglutide

nº 14735 16492 5380 7020 6068 9340 3297

Duración 3.0 2.1 1.5 3.1 2.1 3.8 2.1

Outcome 1ª 4P-MACE 3P-MACE 3P-MACE 3P-MACE 4P-MACE 3P-MACE 3P-MACE

Duración DBT 11.6 10.3 7.3 >10 9.3 12.8 13.9

HbA1c 7.2 8 8 8.1 7.7 8.7 8.7

Enfermedad CV 100% 78% 100% 99% 100% 81% 59%

SAVOR.N Engl J Med 2013;369:1317

EXAMINE. N Engl J Med 2013;369:1327-35

TECOS N Engl J Med 2015;373:232-42.

ELIXA. N Engl J Med 2015;373:2247-57

LEADER. N Engl J Med 2016;375:311-22

SUSTAIN. N Engl J Med 2016: 375; 1834-1844

EMPAREG.N Engl J Med 2015;373:2117-28.

Eventos adversos cardiovasculares mayores

AK Singh.Recent cardiovascular outcome trials of antidiabetic drugs: A comparative analysis. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):4-10.

Inhibidor

DPP4

Agonista

GLP1

Inhibidor

SGLT2

Mortalidad


MORTALIDAD CARDIOVASCULARMORTALIDAD GLOBAL

NUEVAS DROGAS ANTI-DIABETICAS

INFARTO DE MIOCARDIO NO FATAL ACV NO FATAL


Internación por Insuficiencia Cardíaca

Saxagliptina

Alogliptina

Sitagliptina


Progresión de nefropatía & SGLT2

L. Lipscombe et al. / Can J Diabetes 44 (2020) 575e591

Cetoacidosis euglicémica

“..se advierte que la CAD puede ocurrir en el contexto de euglicemia relativa”

Todos los pacientes con DBT I o DBT II, que se encuentren en tratamiento con

glifozinas y que experimenten: nauseas, vómitos, disnea o malestar deben

ser evaluados para buscar cetonas en orina o sangre, aún si los niveles de

glucosa son casi normales.”

Pautas para la elección de drogas

L. Lipscombe et al. / Can J Diabetes 44 (2020) 575e591

FIN DE LA EXPOSICIÓN

RESISTENCIA INSULÍNICA

↑

GLICEMIA

HIPERTENSION ARTERIAL

DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

ESTADO PRO-TROMBÓTICO

INFLAMACION

DISFUNCION ENDOTELIAL

Conclusiones

1. El control de la glicemia reduce el riesgo vascular en forma modesta

2. Los beneficios son mayores en diabetes de reciente comienzo y usados a largo plazo

3. La metformina es la droga de 1º elección por: costo, experiencia y reducción del riesgo

CV

4. Efecto CV de las nuevas drogas:

1. INHIBIDORES DPP4: NEUTRO

2. AGONISTAS GLP1: BENEFICIOSO

3. INHIBIDOR SGLT2: BENEFICIOSO

FIN DE LA

EXPOSICIONGracias por su atención

1955 Sulfonilureas de 1º generación

1983

1995

1997

1999

2006

2013

Sulfonilureas de 2º generación

Metformina

Tiazolidinedionas de 1º generación

Tiazolidinedionas de 2º generación

Inhibidores DPP4

Inhibidores SGLT2

1971UGDP

Aumento mortalidad CV (tolbutamida)

1998

2005 PROactiveReducción de mortalidad total,

IAM y ACV con Pioglitazona

UKPDSResultados CV mejoran con

Metformina pero no con insulina, clorpropamia/gliburida

2008 ADVANCE, VADT, ACCORDSin beneficio en resultados CV,

aumento de mortalidad en

ACCORD

Hipoglucemiantes orales Trials de Riesgo CV

2012 Agonistas GLP-1

2013-2016 Incretinas, Glifozinas

DIABETES II Y RIESGO CV

4%

20%19%

45%

Sin IAM previo IAM previo

Incid

encia

IA

M a

7 a

ño

s

Sin DBT II DBT II

Haffner et al. NEJM 1998;339:229

hipoglicemiantes y riesgo cardiovascular

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