HİPOFRAKSİYONUN

RADYOBİYOLOJİSİ Hale Başak Çağlar

Medipol Üniversitesi

Radyasyon Onkolojisi

İstanbul

SUNUM PLANI • Hipofraksiyonasyonun tanımı

• Radyobiyolojinin 4R’si

• Standart fraksiyonasyon

• LQ model – geçerli mi?

• Radyosensitivite (5. R)

• Stereotaktik tedavilerde 4R

• Hücre siklusu, vasküler etkiler, hipoksi, DNA tamiri

• Diğer faktörler

• Özet

HİPOFRAKSİYONASYON, SRS, SBRT,

SABR • Konvansiyonel fraksiyonasyon (1.8-2Gy)

• Hipofraksiyonasyon

• 2.5 Gy ve üzerinde fraksiyon dozu

• Stereotaktik radyocerrahi

• Tüm doz tek fraksiyonda verilir

• Genelde intrakranial / spinal

• SBRT / SABR’nin bazı nadir durumları

• Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT)

• SABR

• 1-5/8 fraksiyon (5-20 Gy)

• Farklı tedavi anlayışı

• Normal dokulara anlayışlı değil / küçük alanlar

RADYOBİYOLOJİNİN 4R’Sİ

• Repopulation, Redistribution, Repair,

Reoxygenation

• Emniyetli ve etkin doz fraksiyonasyon

şemalarının uygulanmasına olanak sağlar

• CHART / EORTC 22851

• İlaçların konkomitan kullanımlarında da geçerlidir

• Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation

• EGFR blokajı (baş boyun kanserlerinde cetuximab)

• DNA tamir inhibitörlerinin kullanımı

• Glial tümörlerde VEGF inhibitörlerinin kullanımı

4R Kanser Biyolojisini de Açıklayabilir…

Harrington et al, Clinical Oncology 2007

Harrington et al, Clinical Oncology 2013

Radyobiyolojinin 4R’si (birbirine zıt olarak

çalışan faktörler)

• Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır

• Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına

geçmeleri

• Repopulation ve Repair

• Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır

• Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde

radyasyon toleransında artma

• Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır

• Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi

• Radiosensitivity (5. R)

• Tümörün intrinsik sensitivesi (LQ model)

Radyosensitivite (LQ model) ve

Konvansiyonel Fraksiyonasyon

• Hücrelerin üreme yeteneklerinin kaybını modeller

(İntrinsik radyosensitivite)

• Kolay ve kullanışlıdır

• α (lethal / onarılamaz) ve β (sub-lethal / onarılabilir)

• α/β oranı birçok normal doku ve tümörler için belirlenmiştir ve

klinik kullanıma girmiştir (1)

• Fraksiyone radyoterapi için izodoz

hesaplamalarında kullanılır (2)

• Hiperfraksiyonasyon çalışmaları ile valide

edilmiştir (CHART / CHARTWELL)

Radyosensitivite (LQ model) ve

Hipofraksiyonasyon

• LQ model her fraksiyon arasında tam

reoxygenation olduğunu varsayar

• LQ model matematiksel olarak eğimli bir

sağkalım eğrisi veriyor (β nedeniyle)

• İnvitro uygulamalarda ise lineer sağkalım

eğrisi mevcuttur

• LQ model yüksek doz/fraksiyonda hücre

ölümünü abartıyor mu?

Radyosensitivite (LQ model) ve

Hipofraksiyonasyon – Literatür • LQ model SBRT için uygulanabilir mi?

• Brenner et al (10-18Gy’e kadar uyumludur) (1)

• Kirkpatrick et al (uyumlu değildir) (2)

• LQ model SBRT için adapte edilebilir mi?

• LQ eğrileri düşük doz/frx için geçerlidir (3)

• Universal Survival Curve (USC) ve tek fraksiyon eşdeğer doz (4)

• PTV dışındaki normal doku için USC daha uyumlu (5)

• LQ model yüksek α/β oranı oran hücreler için SBRT

adaptasyonuna izin verir

• Daha hipoksik ve hızla prolifere olan hücreler için geçerli

LQ model SBRT için uygulanabilir

LQ model SBRT için uygulanabilir

LQ model SBRT için çalışmaz

‘Modest’ doz SBRT

uygulamaları için LQ model

uygun olabilir…

İstisnalar var mı???

Konvansiyonel Fraksiyonasyonda 4R

• Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır

• Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına

geçmeleri

• Repopulation ve Repair

• Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır

• Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde

radyasyon toleransında artma

• Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır

• Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi

RT ve Redistribution (Reassortment)

• Hücrelerin

radyosensitivitesi

hücre siklusunun farklı

dönemlerinde

değişiklik gösterir

• S fazı en dirençli faz

• Geç G2 ve M fazı en

duyarlı faz

• Sinclair and Morton

Biopysics J, 1965

SBRT ve Redistribution

• HL-60 hücrelerine 4 ve

20Gy RT sonrası

ölçümleri

• 4Gy: Geç S ve G2

fazındaki hücreler 4

saat sonra apoptoz ile

ölüyor

• 20Gy: Hücre

siklusundan bağımsız

ölüm

Fraksiyone RT ve Repopulation

SBRT ve Repopulation/Redistribution

• Konvansiyonel fraksiyonasyonda repopulation 3-

4 haftada başlıyor

• Repopulation: SBRT 1-2 haftada biten tedaviler

• SBRT ile etkisini gösteremez

• Redistribution:

• Hücre siklusu fazları arasında apoptotik ve nekrotik

ölümler

• Cell cyle arrest olamaz

• SBRT ile etkisini gösteremez

Sub-lethal hasarın onarılması (Repair)

• Memeli tümör hücrelerinin

invivo onarımı

• Belli et al, J Natl Cancer

Inst 1967

• Fare deri hücrelerinin tek

ve bölünmüş radyasyon

dozlarındaki tamir

mekanizması

• Emery et al, Radiat Res

1970

SBRT ve Repair

• SBRT: 80 Gy gibi yüksek dozlarda bile DNA tamir

mekanizması çalışıyor (hücre kültürü çalışmaları)

• Doz ile doygunluk yok

• Yüksek radyasyon dozu ile tamir fokusları daha yoğun ve

hızlı oluşuyor

• DNA analizleri

• Gerweck et al, 2006

• Kendini onaran ve onaramayan hücre kültürleri

• 4x5 Gy, 15 Gy ve 30 Gy

• Kendini onaramayan hücrelerde büyüme geriliyor

• En önemli belirleyici hücrenin radyoduyarlılığı

Reoxygenation,

konvansiyonel RT ve SBRT

karşılaştırmasındaki en önemli

‘R’

…eğer tümör hücrelerinin

hipoksik olduğunu varsayarsak

Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve

Reoxygenation

• Tümörlerde oksik ve

hipoksik alanlar vardır

• X-ray oksik hücrelere daha

fazla etkilidir

• RT’den hemen sonra

hücrelerin çoğu hipoksiktir

• Zamanla reoxygenation ile

değişir

• Fraksiyonasyon hipoksiyi

yener

Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve

Reoxygenation

• Hipoksi kronik veya akut

olabilir

• Hipoksik hücreler

radyasyona dirençlidir

• Tedavi başarısızlığı

konusunda önemlidir

• Hayvan tümör hücrelerinde

reoxygenation

gösterilmiştir

• İnsan tümör hücrelerinde

ise indirek

SBRT ve Reoxygenation • Carlson et al, hiposik durumlar için öngörüler (1)

• Tek 18-24 Gy dozlarda hücre ölümünde kayıplar olabiliyor (3 logs

of cells) – hipoksik hücrelerde yüksek doz/frx kullanmamak???

• Doz artırımı ile engellenebilir (2,3)

• Oksik duyarlılaştırıcılar kullanılabilir (2,3)

• Brown et al, farklı SBRT şemaları ile radyasyona bağlı

hücre ölümleri araştırmaları (4)

• 3x20Gy hiposik tümörlerde yeterli olamıyor !!!

• NSCLC’de SBRT sonuçları (klinik) iyi

• Direk hücre ölümü dışında ek etkiler var

• Vasküler hasarın sekonder etkileri

• İmmünolojik etkiler

SBRT sonrası (hipotetik)

direk ve indirek etkiler

Etki fraksiyon

sayısına bağlı

olabilir

SBRT: İndirek vasküler hasar

• 3-8Gy/frx dozlarında vasküler hasar daha az belirgin

• Yüksek doz/frx hipoksik hücrelerde reoxygenation’u

engelleyebilir

• Reoxygenation fraksiyonlar arasında olur (bize fraksiyon lazım)

• 10Gy/frx üzerinde heterojen vasküler hasar (1)

• 24 saatte vasküler fonksiyon azalması (2), 7 günden daha az

zamanda vasküler fonksiyon kaybı (3), perfüzyon CD11b (stem

cell) ile düzeliyor (4)

• <2.5Gy kan akımındaki azalma 6-12 saatte eski haline dönüyor

• 5-10 Gy, tümör kan akımı 2-3 günde eski haline dönüyor

• 10-15Gy, tümör kan akımı 1-7 gün boyunca azalıyor

• 15-20Gy, kan akımı hızla düşüyor

SBRT: İndirek vasküler hasar

• Walker 256 tümör

hücreleri

• X-ray

• Tek doz

• Song CW et al, 1971

SBRT: İndirek vasküler hasar

• Tek 20Gy sonrasında

fonksiyonel vasküler

hacimde hızlı düşüş,

20Gy’in 4 fraksiyonda

verilmesine göre daha

belirgin

• Plazma proteinlerinin

ekstravazasyonu (vasküler

permeabilite) 20Gy

uygulamadan 24 saat

sonra ortaya çıkar

• Park, Griffin et al, 2012

SBRT: İndirek vasküler hasar

• 30Gy/1frx ile tümör boyutu

ve vasküler fonksiyonlar

• Endotelyal hücre ölümü

• Frajil tümör damarlarında

kollaps

• Plazma proteinlerinin

ekstravazasyonuna bağlı

intertisyel sıvıda artış

• Song CW et al, 1971

SBRT: İndirek vasküler hasar

10Gy

sonrasında

klonojenik

hücre sayımı

İndirek Etkiler: Anti-tümör İmmünite

• SBRT tümör odağını immünojenik bir merkeze

dönüştürüyor: Sistemik immün yanıt artıyor

• High Mobility Group Protein B1 (HMGPB1) salınımı

• SBRT uygulamaları sonrasında başka odaklarda

antitümör etki – klinik kanıt (1)

• Pre-klinik çalışmalarda da gösterilmiş (2)

• >2.5 Gy (3)

• Sadece SBRT ile (4)

• Konvansiyonel RT ile data yok

• ‘Sistem Biyolojisi’

İndirek Etkiler: Kanser Kök Hücresi

• Solid tümörlerde hiyerarşik bir organizasyon mevcuttur ve

içlerinde kendilerini yenileyen kanser kök hücreleri

bulunur

• Kanser kök hücreleri radyorezistandır (1)

• Relapsın nedenidir

• Kanser kök hücreleri perivasküler nişte izole edilmiştir

• Tümör endotel hücreleri kanser kök hücrelerinin yenilenmesi için

gerekli ortamı sağlar (2)

• Endotel hücrelerini hasarlayan SBRT kanser kök

hücrelerini eradike edebilir

• LQ modeli aşan ölümlerin nedeni???

Hipoksi ve reoxygenation

SBRT için önemlidir

İndirek etkiler vardır

İndirek etkiler yoktur…

İndirek Etkiler yoktur: 10-20Gy SBRT

İndirek Etkiler yoktur

İndirek Etkiler yoktur

Özetle…

• Yüksek doz/frx

• LQ model uymaz / uyar

• Vasküler etkiler

• İmmün etkiler

• Kök hücre etkileri

• ‘Modest’ doz/frx

• LQ model uyar

• İndirek hücre ölümü yoktur

• 4R

• En önemlisi reoxygenation

• Neovaskülarizasyon önemli olabilir