hipofosfatasia - sbemsc.org.br

HipofosfatasiaFosfatase alcalina baixa também importaFosfatase alcalina baixa também importa

Sergio Setsuo Maeda

Simpósio Alexion – 8 de julho de 2016

Congresso Catarinense de Endocrinologia - Joinville

Conflito de Interesse

• Em observância à lei 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina do Brasil e à Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), declaro que:

• Faço parte do Advisory Board da Eli Lilly, Shire, • Faço parte do Advisory Board da Eli Lilly, Shire, Alexion e Aché

• Sou palestrante da Eli Lilly Brasil, Sanofi-Aventis, Aché, Shire, Alexion e Hypermarcas

• Desenvolvi materiais promocionais para Aché, Hypermarcas, Apsen, Abbott

Hipofosfatasia -Contextualização

• HPP: erro inato do metabolismo ósseo e mineral, hereditário, de evolução progressiva, com risco de potenciais manifestações sistêmicas e expressiva morbi-mortalidade

• Decorre de mutações inativadoras no gene ALPL -• Decorre de mutações inativadoras no gene ALPL -

codificador da fosfatase alcalina não tecido específica (FAL)1,2

• Principal característica biológica: baixas concentrações séricas (baixa atividade) da FAL não tecido específica1,3,4

1. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(suppl 2):380-388; 2. Whyte MP. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:190-200; 3. Whyte MP. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598; 4. Whyte MP. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol 4. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:5313-5329.

-ALPL – loccus gênico: 1p36.1-34

-HPP:-pode ser herdada como condição1

-autossômica recessiva

Hipofosfatasia -Padrão de herança

-autossômica recessiva.formas mais precoces e mais graves

-autossômica dominante1

.formas mais tardias e menos graves

1. Mornet E. Orphanet J Rare Dis. 2007 Oct 4;2:40.

Dependendo da mutação em pacientes com hipofosfatasia (HPP), o sítio ativo da fosfatase alcalina (ALP) pode ser perturbado, a configuração da enzima comprometida, ou o movimento

intracelular prejudicado

A fosfatase alcalina (FAL) existe na forma de 4 isoenzimas:• 3 são tecido-específicas:

intestinal, placentária,

Fosfatase Alcalina -Estrutura

1. Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016 Apr;12(4):233-46. 2. Millán JL. Calcif Tissue Int. 2016 Apr;98(4):398-416.

intestinal, placentária, células germinativas

• 1 é tecido não específica e onipresente: TNSALP, mas especialmente abundante nos ossos, fígado e rins

Composta por:• 2 subunidades idênticas• Região de ligação do PO4• Íons de Zn para estabilidade• Íon Mg como cofator catalítico

1

Fosfatase Alcalina -Substratos fosforilados

Função:– Remoção de grupos fosfato de vários tipos de moléculas

Substratos desfosforilados:

Piridoxal-5'-fosfato (PLP): forma ativa da vitamina B6,

coenzima em uma variedade de reações enzimáticas, principalmete no SNC

Pirofosfato inorgânico (PPi): potente inibidor da

mineralização óssea

Fosfoetanolamina (PEA): participa da composição de esfingolipídeos, incluíndo os que formam a estrutura da

membrana celular

1. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(suppl 2):380-388.

1

Inibição

Hidroxiapatita

Baixa atividade da FAL -Impacto clínico

No tecido ósseo

CálcioFósforo

Mineralizaçãoóssea

Extracelular

Citosol

PPi: pirofosfato inorgânico

Osso

1. Orimo H. Nippon Med Sch. 2010;77:4-12.

Piridoxal-5’-fosfato (PLP)

Piridoxal (PL)

Baixa atividade da FAL -Impacto clínico

No SNC

BarreiraHematoencefálica

1. Orimo H. Nippon Med Sch. 2010;77:4-12.

Piridoxal (PL)Piridoxal-5’-fosfato (PLP)

SNC

• Apresentação clínica heterogênea1,2

• Subdivisão de acordo com a idade de início dos sintomas:

Tipo Primeiros Sinais e Sintomas

Perinatal1,2 Intraútero e/ou imediatamente após o

Hipofosfatasia -Classificação

1. Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016 Apr;12(4):233-46. 2. Mornet E. Orphanet J Rare Dis. 2007 Oct 4;2:40.

Odontohipofosfatasia1,2 Qualquer idadeA única manifestação clínica é a dentária

Perinatal1,2 Intraútero e/ou imediatamente após o nascimento

Lactente1,2 < 6 meses

Infanto-Juvenil1,2 ≥ 6 meses a < 18 anos

Adulto1,2 ≥ 18 anos

Principais achados clínicosHPP Infanto-Juvenil

Esqueléticos

• Hipomineralização1

• Deformidadesesqueléticasesqueléticas(encurtamentos, arqueamentos, deformidades em valgo e varo, alargamentofisário, rosário raquíticoetc)1


Alargamento metafisário; arqueamento femoral; tíbia valga)

(8,5 anos)

Alargamento fisário e encurvamentos.

(1d de vida)


Esqueléticos

• Fraturas (de estresse, recorrentes ou que nãoconsolidam)1

Fêmur D com osteopenia e pseudofratura (57 anos)

Fratura (64 anos)

consolidam)

• Osteomalacia(pseudofraturas)1

• Dor óssea1



Esqueléticos

• Craniossinostose1

• Achado patognomônico: “línguas”deradioluscência, próximas

Craniossinostose(9 anos)

radioluscência, próximasàs placas de crescimento, correspondendo à matrizosteóide nãomineralizada1


Línguas de radioluscência(3 anos)


Crescimento/Desenvolvimento

• Baixa estatura1

• Assimetria no

Baixa estatura. Assimetria membros. Geno varo.(15 anos)

• Assimetria no comprimento dos membros1

• Dificuldade em se alimentar e ganharpeso1



Força e função muscular

• Miopatia (hipotonia, fraqueza, fadiga etc)1

• Dor muscular1• Dor muscular

• Atraso nos marcos de desenvolvimento motor1

• Alterações na marcha1


Principais achados odontológicosHPP Infanto-Juvenil

Odontológicos

• Perda precoce dos dentes decíduos (antes dos 5 anos) pode ser o primeiro sinal da primeiro sinal da doença1

• Perda indolor, sem sangramento e com a raiz intacta2


HPP Infância/Juvenil

Raquitismo Hipofosfatêmico


Renais

• Hipercalcemia, hipercalciúria, nefrocalcinose e

Calcificaçõesrenais bilaterais

nefrocalcinose e litíase1


Na HPP, Na HPP, Na HPP, Na HPP, nefrocalcinosenefrocalcinosenefrocalcinosenefrocalcinose pode causar pode causar pode causar pode causar

insuficiência renalinsuficiência renalinsuficiência renalinsuficiência renal1111

Adicionalmente na HPP do Adulto

Reumatológicos

• Condrocalcinose1

• Periartrite1

• Pseudogota1 Pseudogota• Pseudogota1


Calcificação periarticular adjacente àtuberosidade do úmero (50 anos)

Pseudogota(18 anos)

Adicionalmente na HPP Perinatal/Lactente

Respiratórios

• Insuficiênciarespiratória1

• Hipoplasia pulmonar1• Hipoplasia pulmonar

Neurológicos

• Convulsões1

• Aumento da pressãointracraniana1


Redução do volume torácico, costelashipomineralizadas, insuficiência respiratória

(2d de vida)

Hipoplasia pulmonar (2,5 anos)

Hipofosfatasia -Em quem

suspeitar?

Esqueléticos

Musculares

Achados ClínicosAchados Clínicos

Sin

tom

asM

úsc

ulo

-es

qu

elét

ico

s/O

do

nto

lógi

cos

Crescimento / DesenvolvimentoCrescimento / Desenvolvimento

ReumatológicosReumatológicos

Diagnóstico

≥1 achado clínico+

1. Mornet E. GeneReviews® 2016. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/?report=printable

Respiratórios

Neurológicos

Perinatal/LactentePerinatal/Lactente Infanto-JuvenilInfanto-Juvenil AdultoAdulto

Sin

tom

ases

qu

elét

ico

sSi

nto

mas

sist

êmic

os

Sin

tom

assi

stêm

ico

s

ReumatológicosReumatológicos +Baixa atividade de FAL ajustada para

gênero e idade

Consistente, mas nãonecessário:• PLP/Vit B6 elevado, PEA

e PPi• Teste para mutação

genética

RenaisRenais

OdontológicosOdontológicos

Paciente 1,5 anos de idade




Hipofosfatasia -Doença Progressiva

1. Whyte MP. N Engl J Med. 2012;366(10 suppl):904-913.

Na ausência de tratamento, observa-se piora da desmineralização, como neste paciente,

enfatizando o caráter progressivo da doença

Sobrevida em coorte de pacientes com HPP diagnosticada antes dos 6

meses de idade (n=58)1

Probabilidade de sobrevida em 3 meses = 69%

100

90

80

70

Glo

bal

(%

)

z

HPP - Impacto da Doença

1. Whyte MP et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at: 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting; May 3-6, 2014; Vancouver, BC.

Probabilidade de sobrevida em 1 ano = 42%

Probabilidade de sobrevidaem 5 anos = 27%

48

0

Pacientes em risco

Anos

70

60

50

40

30

20

10

0

0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

29 20 15 14 14 14 12 11

So

bre

vid

aG

lob

al z

Hipofosfatasia: Classificação

Qual a classificação da HPP desta paciente?

-perinatal?

-infanto-juvenil?

-adulto?1a Fratura de fêmur

Uma das outras fraturas

Atualmente

1. www.softbones.org

Ao nascimento:Membros encurtados

Dificuldade emganhar peso HPP PerinatalHPP PerinatalHPP PerinatalHPP Perinatal

Característica chave:

Baixa atividade sérica da Fosfatase Alcalina

Hipofosfatasia -Diagnóstico


Baixa atividade sérica da Fosfatase Alcalina(FAL), ajustada para gênero e idade

INTERVALOS DE REFERÊNCIA DE FAL AJUSTADOS PARA GÊNERO E IDADE (U/L)1INTERVALOS DE REFERÊNCIA DE FAL AJUSTADOS PARA GÊNERO E IDADE (U/L)1

62141

156134

90Low ALP Normal ALP

Fem

inin

o

518273

369

460280

0-14 d15 d-< 1ano1-< 10 anos10-< 13 anos13-< 15 anos

FAL baixa FAL Normal

HPP – Interpretação da Fosfatase Alcalina

1. Colantonio DA. Clin Chem 2012 May;58(5):854-68.Fabricante: Abbott

Actividad de FAL (U/L)

40

5989

127141

156134

90

4854

62

0 100 200 300 400 500 600

Mas

culin

oF

emin

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Idad

e

280128

95

273518

369

460517

365164

150Adultos

13-< 15 anos15-<1 7 anos17-< 19 anos

0-14 d15 d-< 1ano1-< 10 anos10-< 13 anos13-< 15 anos15-< 17 anos17-< 19 anos

Atividade de FAL (U/L)

Outras Causas de Hipofosfatasemia-Baixa Atividade de Fosfatase Alcalina

Administração de certosmedicamentos ou complementos Condições médicas Outros

• Glicocorticóides• Quimioterapia• Fibratos

• Hipotireoidismo• Desnutrição grave• Deficiência de vitamina C

• Coleta inadequadade sangue(oxalato, EDTA)

1. Whyte MP. Ann N Y Acad Sci. 2010 Mar;1192:190-200. 2. Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016 Apr;12(4):233-46.

• Fibratos• Intoxicação com vitamina D

• Deficiência de vitamina C (escorbuto)

• Mieloma múltiplo• Doença celíaca• Deficiência de magnésio ou

zinco• Anemia perniciosa ou profunda• Doença de Wilson

• Transfusõesmassivas de sangue

Testes Complementares -Situações Especiais

• Testes moleculares indicados apenas em situações especiais:

- Confirmar diagnóstico quando dados clínico-bioquímicos não convincentes

- Aconselhamento genético

1. Tortora GJ, Derrickson B. The skeletal system: the axial skeleton. In: Roesch B, Berry M, Muriello L, et al, eds. Principles of Anatomy & Physiology.

13th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc.; 2012:208-254..

- Aconselhamento genético

- Oferecer teste pré-natal molecular às famílias com formas graves

HPP – Diagnóstico Diferencial

Transtornos da Mineralização

Raquitismo

Osteomalacia


Possíves diagnósticos diferenciais

Transtornos de Reabsorção Óssea

Osteoporose

Osteoporose Idiopática Juvenil

Transtornos do Metabolismo do Colágeno

Osteogênese Imperfeita

Raquitismos

• Caracterizados por defeitos na mineralização óssea na placade crescimento1

• Tipos– Hipocalcêmico

– Hipofosfatêmico– Hipofosfatêmico

• Características1,2

– Baixa estatura

– Atraso no fechamento das fontanelas

– Formação de bossas parietais e frontais

– Alargamento das junções costo-condrais

– Alargamento fisário e arqueamentos

– Fraturas nas extremidades

1. Mornet E. GeneReviews® 2016. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/?report=printable. 2. Whyte MP. Nat RevEndocrinol. 2016 Apr;12(4):233-46.

Osteomalacia

• Defeito da mineralização da matriz osteóide1,2

• Causas1

– Deficiência de vit. D ou resistência à vit. D

– Hipofosfatemia (perda renal de fosfato)

– Insuficiência renal crônica– Insuficiência renal crônica

– Acidose tubular renal

– Uso de inibidores da mineralização (bisfosfonatos)

• Características1,2

– Dor óssea

– Fraqueza muscular

– Alteração na marcha

– Pseudofraturas ou “Looser zones” nas radiografias

1. Bhan A. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):321-31, table of contents. 2. National Organization for Rare Disorders (NORD). Hypophosphatasia. Danbury, CT. National Organization for Rare Disorders. November 2009:1-7.

Osteogênese Imperfeita

• Defeito na síntese ou na estabilidade do colágeno tipo I, provocando graus variados de fragilidade óssea1

• Características1

– Fraturas de graus variáveis

– Deficit e crescimento– Deficit e crescimento

– Escoliose

– Deformidades de base do crânio

– Perda auditiva

– Escleras azuladas

– Dentinogênese imperfeita (dentes opalescentes que se desgastam facilmente)

– Ossos wormianos

– Osteoporose: platispondilia; vértebras em espinha de peixe (bicôncavas)

1. Glanc P. Prenatal Diagnosis of the lethal skeletal dysplasias. Disponível em: http://www.uptodate.com/contents/prenatal-diagnosis-of-the-lethal-skeletal-dysplasias?source=search_result&search=achondrogenesis&selectedTitle=1%7E4#H2348318

Osteoporose

• Baixa massa óssea, alteração da microarquiteturae aumento da fragilidade esquelética 1

Características:1

- Diminuição da força dos

1. Rosen HN. Clinical Manifestations, diagnosis and evaluation of osteoporosis. Disponível em: http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-evaluation-of-osteoporosis-in-postmenopausal-women?source=search_result&search=osteoporosis&selectedTitle=6%7E150

- Diminuição da força dos ossos

- Aumento do risco de fraturas

- Baixa densidade mineral óssea medida através da densitometria

Osteoporose Idiopática Juvenil

• Doença óssea primária de início pré-púbere (8-12 anos) com alto risco de fraturas1

• Resolução espontânea (auto-limitada) e causadesconhecida1

• Características:1

– Dorsalgia e dor em extremidades

– Dificuldades para andar

– Múltiplas fraturas

– Evidência radiológica de baixa massa óssea

1. Quartier Dit Maire P. Idiophatic juvenile osteoporosis. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=85193

Baixa atividade da FAL diferencia HPP de outros transtornos da mineralização

TRANSTORNOS DA MINERALIZAÇÃO

HPPRaquitismo

hipofosfatêmico ligado ao X

Osteomalacia por Deficiência de Vit D

Osteomalacia por Acidose

Tubular Renal

FAL ↓↓↓↓ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ Normal

Cálcio ↑↑↑↑ ou normal Normal ↓↓↓↓ ou normal Normal

Fósforo ↑↑↑↑ ou normal ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ou normal ↓↓↓↓

PTH ↓↓↓↓ ou normal ↑↑↑↑ ou normal ↑↑↑↑ Normal

25-OH-Vitamina D Normal ↓↓↓↓ ou normal ↓↓↓↓ Normal

1. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinolv Rev. 2013;10 Suppl 2:380-388.

Baixa atividade da FAL diferencia HPP de transtornos do colágeno e reabsorção óssea

TRANSTORNO COLÁGENO

TRANSTORNOREABSORÇÃO ÓSSEA

HPP Osteogênese Imperfeita Osteoporose

Osteoporose Idiopática

Juvenil

FAL ↓↓↓↓ ↑↑↑↑ ou normal ↑↑↑↑ ou normal ↑↑↑↑ ou normal

Ao considerar um diagnóstico de transtorno ósseo metabólico, uma baixa FAL (ajustada para gênero e idade) deve despertar a suspeita clínica de HPP

Ao considerar um diagnóstico de transtorno ósseo metabólico, uma baixa FAL (ajustada para gênero e idade) deve despertar a suspeita clínica de HPP

FAL ↓↓↓↓ ↑↑↑↑ ou normal ↑↑↑↑ ou normal ↑↑↑↑ ou normal

Cálcio ↑↑↑↑ ou normal Normal Normal Normal

Fósforo ↑↑↑↑ ou normal Normal Normal Normal

PTH ↓↓↓↓ ou normal Normal Normal ↑↑↑↑ ou normal

25-OH-Vitamina D Normal Normal ↓↓↓↓ ou normal Normal

1. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinolv Rev. 2013;10 Suppl 2:380-388.

Importância do Diagnóstico Diferencial

• Acontece com frequência devido à apresentação clínica da HPP, que pode confundir-se com outros transtornos metabólicos1

• Tratamento ineficaz, agravando o quadro clínico1,2

DIAGNÓSTICO ERRÔNEO = TRATAMENTO ERRÔNEODIAGNÓSTICO ERRÔNEO = TRATAMENTO ERRÔNEO

� Suplementação de vitamina D

� Suplementação de cálcio

� Administração de bisfosfonatos


Em HPP:• Hipercalcemia• Nefrocalcinose

Em HPP:• Reduzem mineralização• Podem aumentar o

número de fraturas

Importância do Diagnóstico Diferencial

Alendronato

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Tropeçou. Dorno queixo e tornozelo

Dor e edema em pé D

Queda: fratura rádiodistal e ulna D

Dorquadril E

Dor lateral do pé D

Zolendronato

DiagnósticoHPP

• Bisfosfonatos agravam o quadro clínico em pacientes com HPP pois diminuem

1. Sutton R. J Bone Miner Res. 2012 May;27(5):987-94.

tornozelo

DXA: osteoporoseT= -2,5 L2-4 colunaT=-2,0 quadril

DXA: osteoporoseT= -2,2 L2-4 coluna

T=-1,7 quadril

DXA: osteoporoseT= -2,4 L2-4 colunaT=-1,6 quadril

Dor em pé E. Fratura em 2o metatarso E

em pé D distal e ulna D

Dor pé E. Fratura 3o metatarso Dor quadril D

com movimento

Fraturas femorais subtrocantéricasbilaterais atípicas

Diagnóstico de osteoporose primária

• Bisfosfonatos agravam o quadro clínico em pacientes com HPP pois diminuem

ainda mais a mineralização óssea e podem aumentar o número de fraturas

HPP: Investigação Familiar

• Investigação familiar dos níveis de FAL ajustado para gênero e idade é fundamental

• Possibilidade de identificar parentes com FAL baixa e fragilidade óssea, cuja evolução pode ser alterada com o tratamentotratamento

• Possibilidade de monitorar parentes com FAL baixa, sem manifestações clínicas atuais, mas que podem desenvolver sintomas posteriormente

• Possibilidade de aconselhamento genético em caso de uniões futuras

1. Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016 Apr;12(4):233-46.

HPP: Paciente com HPP Perinatal Levando à Investigação Familiar

FAL: 55 FAL: 32

Baixa estatura, osteopeniaGenu valgo, encurvamentos

Perda dentária precoce

Pais: AssintomáticosVantagens da Investigação Familiar:• Irmão mais velho foi diagnosticado com

possibilidade de mudança de sua evolução clínica• Pais podem ser monitorados para desenvolvimento

da forma adulta da HPP

c.526G>A c.814C>T

1. Stevenson DA. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep; 93(9): 3443–3448.

FAL: 47 FAL: 308 FAL: 63

Rx: Zonas de radioluscência

s/mutação

Irmão mais velho (4 anos) não tinhadiagnóstico. Normal ao nascimento. Porém evoluiu com baixa estatura,

atraso no desenvolvimento motor e perda dentária precoce

HPP Perinatal IrmãoHPP Infanto-juvenil

c.526G>Ap.Ala176Thr

c.814C>Tp. Arg272Cys

c.526G>A/c.814C>Tp.Ala176Thr/Arg272Cys c.526G>A/c.814C>T

p.Ala176Thr/Arg272Cys

HPP – Mudando o Prognóstico

Até 2015, a terapêutica consistia em tratar os sintomas ecomplicações• Suporte respiratório: ventilador, traqueostomia1

• Hipercalcemia: restringir cálcio na dieta e calciuréticos1

• Vitamina B6 para convulsões1• Vitamina B6 para convulsões1

• Tratamento cirúrgico da craniossinostose1

• Fraturas podem requerer engessamento prolongado ouestabilização1

• Higiene dental1


Tratamento com Asfotase alfa: Mudando a Evolução da Doença

• Asfotase alfa é uma fosfatase alcalina não específica de tecido, produzida através de DNA recombinante1

• Proteína de fusão humana1

Sítio ativo

TNSALP

• Proteína de fusão humana1

• Indicada para o tratamento de pacientes con hipofosfatasia (HPP) de inicio perinatal/infantil e juvenil2

• Administrada por via subcutânea (SC)1

1. asfotase alfa [bula americana]. 2015.

IgG1 Fc

D10 D10

Deca-aspartato

Mecanismo de ação da asfotase alfa1

• Ao substituir a atividade da TNSALP, asfotase alfa trata a causa subjacente da HPP

• A reposição da enzima TNSALP através do tratamento com asfotase alfa reduz os niveis de sustrato da enzimaa

VES

ÍCU

LAS

DE

MA

TRIZ

ÓSS

EA

CO

M H

PP

+

alfa

VES

ÍCU

LAS

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TRIZ

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X

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VES

ÍCU

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MA

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CO

M H

PP

+

asfo

tase

alfa

1. asfotase alfa [bula americana]. 2015.

Asfotase alfa melhorou a sobrevida global para 97% em 48 semanas em pacientes con HPP de início até 6 meses de idade1

SOBREVIDA GLOBAL

Pacientes tratados com asfotase alfa vs. controles históricos não tratados

100

90

80 Sobrevida global de 97% em

Critério de Inclusão: pacientes com HPP com início das manifestações de 0 a 6 meses

. Referencia: 1. asfotase alfa [bula americana]. 2015.

Semanas

0 48 144 192 240 288 336 384 432 480 52896

Sob

revi

da

(%)

Pacientes tratados com asfotase alfa (n = 68)

80

70

60

50

40

30

20

10

0Controles históricos não tratados (n = 48)

Hazard Ratio, 0.14 (IC 95%, 0.05-0.39)

Sobrevida global de 42% em 48 semanas

Sobrevida global de 97% em 48 semanas

Asfotase alfa melhorou o crescimento em pacientes co HPP de início perinatal/infantil1

Valor inicial Última avaliação Valor inicial Última avaliação

Estudos 1 e 2(N = 68)

Estudo 3(N = 4)

ESTATURA

Critério de Inclusão: pacientes com HPP com início das manifestações de 0 a 18 anos

Mé

dia

do

esc

ore

-Z (

vari

ação

)

-3.3(-10.1, 0.9)

-2.9(-10.6, 0.4)

-2.6(-6.6, -0.7)

-1.5(-5.8, 0.4)

Melhora de 0,4 na média do escore-Z

Melhora de 1,1 na média do escore-Z

Em geral, a estatura medida pelos escores-Z melhorou com o temponos pacientes tratados com asfotase alfa1

. Referencia: 1. asfotase alfa [bula americana]. 2015.

Achados radiológicos evidenciam resolução sustancial ou completa do raquitismo relacionado com a HPP nos pacientes tratados com asfotase alfa1

PACIENTE 12,9 semanas de idade no início das manifestações

Exemplo de um respondedor que evidencia melhora significativa do raquitismo relacionado com a HPP2,3,a

Melhora SignificativaMelhora Significativa

aAs radiografías correspondem a um paciente do estudo 1.2,3

Referencias: 1. asfotase alfa [bula americana]. 2015. 2. Whyte MP. 2012(10 suppl). 3. Whyte MP. 2012.

Costelas extremadamente delgadas e parcialmente mineralizadas.

Remineralização de todas as estruturas ossificadas,incluíndo costelas, clavículas.

24 semanas após tratamentoInício do Tratamento

Achados radiológicos evidenciam resolução sustancial ou completa do raquitismo relacionado com a HPP nos pacientes tratados com asfotase alfa1

PACIENTE 12,9 semanas de idade no início das manifestações

Exemplo de um respondedor que evidencia melhora significativa do raquitismo relacionado com a HPP2,3,a

Melhora SignificativaMelhora Significativa

aAs radiografías correspondem a um paciente do estudo 1.2,3

Referencias: 1. asfotase alfa [bula americana]. 2015. 2. Whyte MP. 2012(10 suppl). 3. Whyte MP. 2012.

Ausência de mineralização das falanges, 1º metacarpo, e radio distal; os metacarpos 4

e 5 tinham pouca radiodensidade

Todas as falanges obvias, metacarpos ben formados

24 semanas após tratamentoInício do Tratamento

Asfotase alfaInformações de segurança1

• As reações adversas mais comumente relatadas nos estudos clínicos de asfotase alfa foram as reações no local de injeção (63%)1

• Outras reações adversas comuns incluíram • Outras reações adversas comuns incluíram lipodistrofia (28%), calcificações ectópicas (14%) e reações de hipersensibilidade (12%)1

1. Asfotase alfa [bula americana]. 2015.

Resumo

• HPP é uma doença crônica, progressiva, que pode ter consequências graves1,2

• Asfotase alfa é uma fosfatasa alcalina não específica de tecido, indicada para o tratamento dos pacientes com HPP de inicio perinatal/infantil e juvenil3

• Asfotase alfa melhorou3:

– A sobrevida global nos pacientes com HPP de início perinatal/infantil;

– Os escores-Z de estatura;

– A mineralização óssea, e promoveu a melhora do raquitismo relacionado com a HPP;

• Em general, as reações adversas mais comumente relatadas nos estudos clínicos de asfotase alfa foram as reações no local de injeção3

1- Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(suppl 2):380-388.2- Whyte MP, et al; for Study 011-10 Investigators. Poster apresentado em: 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting; May 3-6, 2014; Vancouver, BC. Poster no. 200.3- Asfotase alfa [bula americana] 2015.

HPP- Caso UNIFESP

• VSOS, 2a10m, natural de Minas Gerais, Brasil , filho de pais

consanguineous (primos de 3o grau)

• Peso Nascimento: 3,3Kg , Comprimento: 46cm, sem intercorrências

• Antecedentes Pessoais: Atraso DNPM; Hipotonia; Infecção de vias

aereas superiores de repetição.aereas superiores de repetição.

• Antecedentes Familiares: mãe apresenta baixa estatura (144cm),

alterações ósseas durante a infância e nível de fosfatase alcalina reduzido

• Exame Físico:

-Membros encurtados e ligeiramente encurvados

-Cifose tóraco-lombar

-Esclera azulada

Investigação e diagnóstico

• Avaliação Radiológica:

• Desmineralização difusa (incluindo coluna vertebral, bacia, membros superiores e inferiores)

• Anormalidades metafisárias dos ossos longos em “taça” e frangeadas (encurtamento das diáfises do úmero, rádio, fêmur, tibia e fibula bilateralmente)


• Tomografia Computadorizada de Crânio:

- Proeminência de espaço liquorico e de tecido encefálico- Tabua óssea fina com vários pontos de solução de continuidade- Espaços no osso como se fossem outras fontanelas


• 1a3m:

Cálcio 10,23 mg/dL (9 a 11mg/dL)

Cálcio ionizável 4,72 mg/dL (4 a 5,4 mg/dL)

Fósforo 6,57 mg/dL (4,5 a 6,7 mg/dL)Fósforo 6,57 mg/dL (4,5 a 6,7 mg/dL)

FosfataseAlacalina

40 U/L (75 a 300 U/L)

PTH 10 pg/mL (4 a 58 pg/mL)

25(OH)vitD 50,8 ng/mL (31 a 87 ng/mL)

VR: 104 a 345 U/L

Evolução clínica e manejo do paciente

• 2a5m: Primeira consulta Ambulatóriode Fragilidades Ósseas UNIFESP

• Apresentou perda precoce dos dentes

decíduosdecíduos

• Baixa estatura importante

• Piora progressiva das deformidades

ósseas

Fosfatase alcalina: 36U/L (104 a 345)

Vitamina B6: 250mcg/L (5,2 a 34,1)

• Investigação família: Fosfatase Alcalina Valor referência

Paciente 18U/L 104 a 345

Mãe 16U/L 47 a 119

Pai 28 U/L 52 a 171

Estudo molecularGene ALPL

Iniciamos terapia de reposição enzimática com Asfotase alfa

Conclusões

• A Hipofosfatasia (HPP) é uma doença metabólica herdada, potencialmente fatal, com graves consequências para os pacientes em qualquer fase da vida, incluindo recém-nascidos, crianças e adultos;

• Diagnóstico simples, através da dosagem sérica de fosfatase alcalina (FAL);

• Diagnóstico e manejo precoces alteram significativamente o prognóstico

hipofosfatasia - sbemsc.org.br

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