1

HIPOFIZADr. Corina Lichiardopol HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

ANATOMIELob anterior (adenohipofiză) - pars distalis

- pars tuberalis (tijă)- TSH, ACTH, FSH, LH- GH, PRL

Lob intermediar - POMC, melanocortineLob posterior (neurohipofiză) – pars nervosa (axonii neuronilor magnocelulari – SON, PVN)

- tija ht-hf- eminenta mediana

Dimensiuni - ap 9mm - vertical 6-9mm - transvers – 13mm

Greutate 400-900mg (1g în sarcină) HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

RAPORTURISella turcica – acoperită de dura (diafragm selar) - inferior – sinusul sfenoidal

- lateral - sinusurile cavernoase - a.carotide interne - n. III, IV, V1, V2, VI

- antero-superior – chiasma optică- superior – hipotalamus, ventricul III

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol RAPORTURI MRI

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Radiografia craniu – profil

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol VASCULARIZAŢIE- sistemul port HT-HF

aa.hipofizare superioareplex port primarvene portale lungi

plex secundar (adenohipofiză)aa. hipofizare inferioare

aa. capsulare ramuri neurohipofiză

- eminenţa mediană

2

neurohipofiză- flux bidirecţional (preponderent HT-HF)

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol HISTOLOGIECelule:

Somatotrope – GHLactotrope – PRLCorticotrope – POMCHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

EMBRIOLOGIA HIPOFIZEIPunga Rathke – săptămâna 4-5 (invaginaţie ectodermală spre peretele superior al cavităţii bucale)

- proliferează spre ventriculul III- formează adenohipofiză

Diverticulum - fuzionează cu p. Rathke- formează neurohipofiza

Vascularizaţia – săptămâna 7- sistemul port definitivat la 20 săptămâni

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol EMBRIOLOGIA HIPOFIZEI Diferenţierea celulară a hipofizei

- corticotrope – săptămâna 6- somatotrope – săptămâna 8- tireotrope- gonadotrope- lactotrope – săptămîna 24

Orchestrată de multiple gene cu acţiune spaţiotemporală coordonată HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

FIZIOLOGIA HIPOFIZEIHormoni cu acţiune directă – GH, PRLTropi hipofizari – controlează glandele periferice HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

PRLGena localizată 6p199 aaForme circulante - monomer (bioactiv)

- dimer, polimer (big, big PRL în macroprolactinemie)Receptor tirozinkinazic (5p13) – glanda mamară, HF, ficat, CSR, rinichi, gonade, intestin, piele, pancreas, cord, creier, limfocite

3

Nivel plasmatic <20ng/mlHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol REGLAREA SECREŢIEI DE PRLControl hipotalamic predominat inhibitor

- dopamina (DA) – acţionează pe receptori D2 (lactotrope)

- PRL (feedback negativ) – stimulează secreţia DA la nivel HT

- endotelina 1, TGFβ, calcitonina, GABAFactori stimulatori

- TRH- opioide cerebrale- estrogeni- serotonină, GHRH, AVP, oxitocină, VIP

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol EFECTELE FIZIOLOGICE ALE PRL

Lactaţie( PRL, E2, P postpartum); 200ng/ml în sarcinăFormarea alveolelor mamare

în cursul sarciniiAmenoree la lactaţieStimulează răspunsul imun

(trat. cu Bromocriptină în LES)Efect antigonadotropEfecte metabolice

- hiperglicemie - anabolism proteic HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

CAUZELE HIPERPROLACTINEMIEIHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Explorări paracliniceDozarea PRL (RIA, IRMA, ICMA)

- bioritm (maxim – somn; minim între 10-12)Efect “hook” în 5% din macroprolactinoame (fals nivel normal)

- necesită diluţie 1: 10, 1: 100PRL după extracţie cu PEG identifică nivelul formei monomer

(dg. macroprolactinemiei)Teste dinamice – valoare limitată

Test cu TRH 250μg iv cu dozare PRL la 15, 30, 60, 120min.- normal la 15min. se dublează- răspuns scăzut: insuficienţă HF, hipertiroidie, depresie, hiperprolactinemie tumorală

4

- răspuns exagerat: hiper PRL funcţională, hipertiroidism primar, ciroză, insuficienţă renală, unele prolactinoame

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol GONADOTROPII – LH ŞI FSH

Hormoni glicoproteici - subunitate alfa comună (6q) - subunitate beta specifică (FSH – 11p; LH – 19q)

- glicozilarea influenţează bioactivitatea FSH 210 aa; LH 204 aaNivel normal adult 5-20 mUi/mlAcţionează pe receptori G coupledReglarea secreţiei de gonadotropi Pulsatilitatea gonadoliberineiPostpubertar feedback pozitiv exercitat

de E2 (HT, HF) (300-200pg/ml 36h)Feedback negativ (HT, HF) exercitat de steroizi gonadici, inhibină (HF)Neurotransmiţători influenţează neuronii GnRH

- stimulatori: NE, Kisspeptina, glutamat, NPY, leptină- inhibitori: GABA, opioide

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol HORMONOLOGIA CICLULUI OVARIAN

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol GONADOSTATUL IN ONTOGENIE

FSH, LH cresc după naştere Scad la nivel minim (prepubertar) după 6 luni la băieţi şi 24 luni la fetiţe

- maturarea sistemului nervos inhibitor intrinsecReactivare la pubertate

- pulsuri GnRH nocturne iniţial, apoi şi diurneCresc la menopauzăHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE GONADOTROPILORLa sexul masculin:

LH (ICSH)- stimulează secreţia de testosteron (celule Leydig) - testosteronul şi inhibina feedback negativ

FSH – creşte androgen binding protein în celulele Sertoli crescând nivelul local al testosteronului, necesar spermatogenezeiHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

La sexul feminin:FSH - stimulează dezvoltarea foliculilor secundari până la folicul matur de Graaf - stimulează secreţia de estrogeni la nivelul celulelor granuloase şi

secreţia de inhibină B (feedback negativ)LH - stimulează producţia de androgeni în celulele tecale şi interstiţiale

5

(acestia vor fi aromatizaţi în estrogeni în celulele granuloase)- peak-ul de LH ovulaţie- stimulează dezvoltarea corpului galben şi secreţia de progesteron şi estrogeni la nivelul acestuia

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Explorarea paraclinică

Dozarea FSH, LH- metode sensibile (IFMA, ICMA)- discrepanţe faţă de activitatea biologică datorită:

- gradului de glicozilare- prezenţa subunităţilor α, β libere

- dozare deobicei în faza foliculară (zilele 5-7) la femeile menstruate, în orice zi la pacientele cu amenoree şi la bărbaţi

- valori crescute în hipogonadismul primar normale

scăzute- normal FSH/LH = 2:1

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Teste dinamice în hipogonadismul secundar

1. Testul cu Clomifen 50mg x 2/zi x 5 zile la femeie, x 7 zile la bărbatBlochează receptorii HT pentru E2 (estradiolul circulant nu mai poate exercita feedback negativ)Răspuns normal - creşterea gonadotropilor (în special LH)Răspuns negativ - leziuni HT sau HF sau ale tijei

- se practică test cu GnRH 2. Testul cu GnRH100μg iv. cu dozarea gonadotropilor la 30, 60, 90, 120 min.Răspuns pozitiv – leziune HT sau a tijeiRăspuns negativ – leziune HF

- se practică test cu gonadotropi3. Test cu gonadotropi - confirmă leziunea HF dacă este pozitiv 4. Testul cu E2 1mg im. verifică integritatea feedbackului pozitiv la estrogeni5. Testul cu estroprogestative diferenţiază amenoreea endocrină (apare sângerare de privaţiune) de cea ginecologică HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

HORMONUL DE CREŞTERECodificat de o genă localizată 17q22-24191 aaCirculă legat de GHBP, monomeri - 22 KD (majoritar)

- 20Kd (mai diabetogen)Celula somatotropa - receptori pentru - GHRH

- GH secretagogi (GHS) - Ghrelin (stomac, HT)

6

- hexapeptide sintetice- receptori SRIF tip 2 şi 5- hormonii sexuali cresc secreţia GH indusă de GHS

Secreţie pulsatila; 70% din cantitatea totală - în timpul somnului cu unde lenteDimorfism sexual (pulsatilitate mai accentuată la bărbat)Secreţia GH scade cu vârsta; nivel la adult <0,5ng/mlReceptorul GH este de tip tirozinkinazic HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Efectele fiziologice ale G H Creşterea staturală - mediată în principal

de IGF1Efecte metaboliceGlucidic - efect antiinsulinic,

insulinorezistenţăProteic - efect anabolic, retentie azotata

- creşterea masei musculareLipidic - lipolizăMineral - creşte absorbţia şi excreţia

calciuluiStimulează eritropoezaEfect lactogen HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Explorarea paraclinicăDozarea bazală a GH – nerelevantă

- nivel integrat al GH pe 24 ore- teste de stimulare şi inhibiţie- teste de bioactivitate – ESTA, IFA

Izoformele circulanteGHBPGHBP - în malnutriţie, boli hepatice cr., nanism Laron, rezistenţă GH

- în obezitate, sarcină, estrogeni - normală în nanism şi acromegalie

IGF1HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Teste de stimulare – răspuns normal GH>10ng/mlTest cu insulină 0,1Ukgc cu dozare GH la 15, 30, 45, 60, 90, 120 min.Test cu Arginină 0,5g/kgc cu dozare GH la 30, 60, 90 min.Test cu GHRH 2μg/kgc cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.Test cu Clonidină 0,15mg/m2 cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

7

Test de inhibiţie TTOG 75g glucoză cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.

- criteriu de vindecare în acromegalie <1ng/mlÎn acromegalie GH creşte după administrarea de TRH, GnRH

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol ACTH

ACTH – primii 39aa ai POMCPOMC – 266aa (2p23) – este scindată de prohormone convertase (PC1 şi PC2)Secreţie tisulară: gonade, plămâni, celule neuroendocrine la nivelul tractului intestinal, MSR, leucocite (importanţa în hipercorticismul ectopic)Normal 8-25ng/l (ora 8); sub 5ng/l la ora 23. HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Ritmul circadian al ACTH- generat în nucleul suprachiasmatic ce controlează CRH- modulat de glucocorticoizi (feedback negativ), scade amplitudinea- secreţie pulsatilă:

- creşte între orele 4-7 - minim între orele 23-3 - frecvenţa şi amplitudinea

mai mari la bărbat şi la gravide HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Reglarea secreţiei de ACTHFactori stimulatori

- CRH- AVP- Catecolamine (α1)- VIP, Ghrelin, GHS, Ang II- IL-1, IL-6, LIF

Factori inhibitori- Glucocorticoizi- ACTH (feedback ultrascurt)- Opioide- Endocanabinoizi

(acţionează pe CB1)- somatostatin

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Efectele fiziologice ale ACTH

Acţionează pe receptori membranari cuplaţi cu proteina GStimulează secreţia de - glucocorticoizi (zona fasciculată a CSR)

- sexoizi (zona reticulată a CSR)În exces acţionează pe receptorii MC2 din melanocite (hiperpigmentare)

8

Axa HT - HF - CSR (HPA) asigură răspuns la stress generat de:- durere- infecţii- inflamaţii- hipovolemie- traumatisme- hiperglicemii- efort fizic

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Stress – state of perceived threatened homeostasis Adaptive responses accomplished by the STRESS SYSTEM - Behavioral - arousal, alertness, vigilance amygdala

- improved cognition and attention hippocampus

- euphoria (mesocorticolimbic system) - analgesia (arcuate POMC system) - core temperature elevation (CRH, IL-6, TNF, IL-1) - feeding inhibition (CRH, αMSH) - reproduction inhibition (CRH, βendorphins)

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Physical adaptive responses: - cardiovascular tone, respiratory rate - metabolic: gluconeogenesis, lypolysis - immune: Th2 shift - endocrine: - inhibition of growth, reproduction - activated HPA axis THE STRESS SYSTEM Signals: - circadian - neurosensory - limbic

- humoral Central component Peripheral component (hypothalamus and brainstem) - HPA axis GC

- CRH neurons - SNS CA - AVP neurons - NA neurons (LC – NE system)CRH – Mast cell – Histamine axis Locally peripheral (immune) CRH - inflammation

9

- AITDHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Explorarea paraclinică a ACTHDozarea RIA, IRMA- Ora 8, 16, sau 23-24

- Instabil la temperatura camerei- Pacient nestresat

Teste de stimulareTestul cu insulină – 0,1U/kgc cu

dozare ACTH cortizol la 15, 30, 45, 60, 90 min.; normal creşte peste 20μg/dlTestul cu Metyrapone – 2-3g la ora 24 – blochează 11β hidroxilaza, se dozează :

- cortizol la ora 8 (valori sub 10μg/dl)- ACTH creşte peste 200ng/L

Testul cu CRH - 1μg/kgc cu măsurarea cortizol, ACTH la 15, 30, 45, 60, 90min. normal - ACTH creşte de 2-4 ori la 30 min. - cortizolul creşte cu >10μg/dl (sau peste 20 μg/dl ) la 60min.

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Test de stimulare cu ACTH - 250μg cu dozare cortizol la 30min.- normal cortizolul se dublează sau creşte peste 20 μg/dl- permite evaluarea rezervei adrenale la pacienţii cu ICSR cr primară

Teste de supresie- DXM overnight; 1mg ora 24 cu dozare cortizol la ora 8

- normal <2μg/dl (<50nmoli/l)- DXM 2mg/zi x 2 zile- DXM 2 x 2 urmat de test de stimulare cu CRH diferenţiază pacienţii cu pseudoCushing care

nu răspund cortizol <1,4μg/dl ) de cei cu Cushing (care răspund, prin creşterea cortizolului peste 4μg/dl)

- DXM 2 x 8; 90% din pacienţii cu b. Cushing răspund, cei cu tumori SR nu răspund; 50% din cei cu ACTH ectopic răspund HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

TSH- Hormon glicoproteic, subunitate α(6q), subunitate β(1p)- 211 aa- Gradul de glicozilare determină bioactivitatea şi rata de clearance- Secreţie pulsatilă, maximă între orele 23 şi 5, minimă 16-19- Acţionează la nivelul tiroidei pe receptor cuplat cu proteina G (11p31)- Nivel adult normal 0,5-5μUi/ml- EFECT – morfogenetic şi hormonogenetic asupra tiroidei

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Reglarea secreţiei TSH

Setpoint-ul axei tiroidiene depinde de feedback-ul negativ, exercitat de T3 generat în tanicitele HT sub acţiunea deiodazei (DII)

10

Stimulat de TSH, expunere la frigInhibat de somatostatină şi dopamină

(somatostatina este stimulată de GH şi inhibată de hormonii tiroidieni), glucocorticoizi

În condiţii de stress – “euthyroid sick syndrome”

Inhibat de inaniţieInhibat de TNFα, IL-1, IL-6 HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TUMORAL HIPOFIZARSemne generate de:

- Hipersecreţia hormonilor adenohipofizari (adenoame hipofizare secretante)- Hiposecreţia hormonilor hipofizari (efect de masă exercitat de tumoră asupra

hipofizei, HT, tijei) Efect de masă:

- Sindrom oftalmologic- Sindrom neurologic

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol SINDROMUL OFTALMOLOGIC

Defecte ale câmpului vizual- Hemianopsie bitemporală (20%) (chiasma)- Amauroză cu hemianopsie (12%)- Hemianopsie contralaterală sau

monoculară (7%)- Hemianopsie omonimă (tract optic)- Scotoame- Cecitate

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Alterarea vederii colorate (roşu)Alterarea reflexului fotomotorAtrofie opticăNistagmusEdem papilarHalucinaţii vizualeHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL NEUROLOGICParalizii ale n III, IV, V1, V2,VI (extensie paraselară în sinusul cavernos)

- Diplopie- Oftalmoplegie- Ptoză

Compresiuni la nivelul lobilor

11

- Temporal – crize uncinate- Frontal – anosmie, tulburări de personalitate

Efecte nervos centrale- Cefaleea - dată de distensia cortului selar

- localizare variabilă - severitatea nu se corelează cu dimensiunile tumorii - cedează la ruperea cortului selar

- Hidrocefalie- Crize gelastice- Demenţă, psihoză

Compresiunea HT- Tulburări de comportament alimentar, somn-veghe, termoreglare- Disfuncţia sistemului nervos autonom- Diabet insipid

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Complicaţii grave

Rinoliquoreea - invazia sinusului sfenoidal cu erodarea planşeului osos - scurgerea LCR în cavitatea nazală - risc de infecţie cu germeni din cavitatea nazală

Hipertensiune intracraniană - vărsături în jet, fără greaţă - cefalee intensă - stază papilară

Apoplexia tumoralăHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Adenoamele hipofi zare Reprezintă 15% din tumorile endocraniene şi 90% din tumorile hipofizareLa autopsie sunt evidenţiate la 11% din subiecţiMRI identifică ad. HF la

10% (incidentalom)Tumori monoclonaleCreştere lentăSe pot resorbi spontan sau pot

deveni invazive, compresive HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Etiopatogenia adenoamelor hipofizare1. Hiperstimulare hipotalamică

Exces de liberine: GHRH, CRHDeficit de factori inhibitori: DAActivarea receptorilor

2. Lipsa feedbackului negativ exercitat de hh. periferici Hipotiroidism primarHipocorticism primar

12

Hipogonadism primar3. Etiopatogenia adenoamelor hipofizare – cauze genetice

3.1. Mutaţii ce duc la activarea receptorilor cuplaţi cu proteina G - mutaţii activatoare Gsα (gsp): 40% în tumorile secretante de GH; creşte AMPc - CREB- (în acromegalie) dimerizează cu elementele de răspuns la cAMP - sindrom McCune Albright – displazie osoasă poliostotică, pete pigmentare, pubertate

precoce, acromegalie, boala Cushing - sindrom Carney – mixoame cutanate şi cardiace, acromegalie, boala Cushing datorită

activării PKA HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

3.2. Mutaţii ale genelor ce intervin în controlul ciclului celular- PTTG (pituitary tumor transforming gene)- CDKN2A – absenţa p16- CIP1/KiP1 – absenţa p27

3.3. Mutaţii ale unor gene supresoare tumorale - MEN 1 (11q13) tumori paratiroidiene, pancreatice, adenohipofizare4. Factori de mediu iradierea cranianăestrogeniHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Clasificarea adenoamelor hipofizare1. Funcţional - secretante

- nesecretante2. Imunohistochimic – secretante de GH, PRL, PRL+GH, ACTH, TSH, subunitate α, nesecretante3. După mărime şi gradul de invazie

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Explorarea adenoamelor hipofizare1. Explorare hormonologică: hh. hipofizari, hh. gl. periferice2. Explorare imagistică: - radiografie craniu faţă şi profil

- MRI cu contrast (gadoliniu DTPA) T1 weighted - CT – vizualizarea structurii osoase, calcificărilor - a receptorilor – SPECT (single photon emission CT) cu

antagonişti ai receptorilor marcaţi radioactiv3. Evaluare neurooftalmologică- determinarea câmpului vizual- examenul fundului de ochi- acuitate vizuală şi percepţia culorilor- prezenţa paraliziilor nervilor cranieni

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Tratamentul tumorilor hipofizare

13

Obiectivele tratamentului- îndepărtarea compresiunilor- suprimarea hipersecreţiei hormonale- tratament de substituţie în cazul hiposecreţiei hormonale- prezervarea funcţiei hipofizare

Mijloace- chirurgical- radioterapie- tratament medical

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Tratamentul chirurgical

Ideal – rezecţie totală fără a compromite funcţia hipofizară şi fără a leza structurile învecinatePrima rezecţie – Horsley 1904 (abord lateral)Primul abord transfenoidal – Schloffer 1907H. Cushing între 1910-1925 a operat

231 pacienţi (mortalitate 5,6%)Hardy – folosirea microscopului şi a

fluoroscopieiActualmente :

- abord transfenoidal, endoscopic, cu microinstrumente şi control MRI intraoperator

- transcranial – macroadenoame cu ext. supraselară.

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Complicaţiile tratamentului chirurgical

Mortalitate 1%10% permanente: encefalopatie, hemipareză, paralizie oculomotor, DI, SIADH, hipopituitarism, pierderea vederiiTranzitorii: arahnoidită, leziuni vasculare, rinoliquoree, epistaxis, DI, SIADH, hematom, abces, meningită, narcolepsie, psihoză, tulburări mnezice HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

RadioterapiaIndicaţie: - rest tumoral, rezecţia este contraindicată

- craniofaringiom, sindrom NelsonMijloace - radioterapie de înalt voltaj cu accelerator liniar (5000 Rad; doză zilnică 180); Rx terapie convenţională

- radioterapie stereotactică conformaţională - radiochirurgie

Complicaţii:- hipopituitarism 80% la 10 ani - deficit vizual 2% - disfuncţii cognitive - risc de apariţie pentru a doua tumoră cerebrală – 5% (astrocitom,

14

meningiom, gliom, sarcom meningeal) - risc de AVC

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Tratamentul medical

Substituţia deficitelor hormonaleAgonişti D2 şi receptori pentru somatostatină tip 2 (PRL, GH)Pegvisomant – blocant al receptorilor pentru GHAblaţia medicală a glandelor periferice (Tiroidă, SR)

Prolactinomul46% din adenoamele hipofizare; 99% benigne, uneori multipleRaport F: B - 20: 1 microprolactinoame

- 1:1 macroprolactinoameMicroadenoame - uneori dispar sub tratament

- 7-14% continuă să creascăPRL deobicei >200 ng/mlForme familiale20% din pacienţii MEN1HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Tabloul clinicSindrom tumoral50% din femei şi 35% din bărbaţi – galactoree scăderea gonadotropilor datorită - scăderii pulsatilităţii GnRH

- creşterii tonusului opioidEfect inhibitor direct asupra gonadeiLa femei: amenoree, oligomenoree, menoragii, pubertate tardivă, defect de fază luteală, infertilitateLa bărbaţi: disfuncţie sexuală (scăderea libidoului, impotenţă), infertilitate Scăderea masei osoase osteoporoză (hipogonadică)HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Evaluarea pacientului cu prolactinomAnamneză: - evidenţierea unei cauze medicamentoase

- hipotiroidism primar? - estrogeni? (CO, ovar polichistic) - ciroză hepatică?

- insuficienţă renală?Bilanţ hormonologic

- PRL deobicei >200ng/ml corelat cu mărimea prolactinomului- efect “hook” în cazul macroadenoamelor (PRL normală)- dozare GH, IGF1 pentru adenoame secretante de GH sau GH+PRL- PRL creşte uneori în cazul adenoamelor secretante de TSH- dozarea hormonilor periferici

Explorare imagisticăEvaluare neurooftalmologică

15

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Tratamentul prolactinoamelor

Obiective: - normalizarea PRL - dispariţia sau micşorarea tumorală - dispariţia semnelor de compresiune - dispariţia galactoreei

- restabilirea fertilităţii şi a funcţiei sexuale - creşterea masei osoase

Tratament medical- de elecţie; agonişti de dopamină (D2)

BROMOCRIPTINĂ 2,5mg x 2-3/ziCABERGOLINĂ 0,5mg x 2/săptămânăPERGOLIDE

QUINAGOLIDE - în cazul prolactinoamelor rezistente - doze mai mari

- schimbarea cu un alt agonist D2? Adenom nesecretant cu compresiune pe tijă

- Reacţii adverse: greaţă, hipotensiune ortostatică, depresie, obstrucţie nazalăHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Tratamentul chirurgical

Indicat în cazul macroadenoamelor (după administrarea de agonişti D2)

Radioterapie HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

ACROMEGALIADescrisă de Pierre Marie - 1886Identificarea ad. HF eozinofil

drept cauză – Benda 1900)Tratament chirurgical Cushing,

Davidoff, BaileyPrevalenţă 38-69 cazuri/milionExces de GH şi IGF1 (adenom

mono sau plurihormonal, hiperplazie somatotropă)

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Tabloul clinic al gigantismuluiExces GH-IGF1 - copilărie şi adolescenţă – gigantism

- adult – acromegalieGigantism - creştere staturală >3DS

- GH >1ng/ml după TTOG

16

- IGF1 crescut- evidenţierea MRI a tumorii este obligatorie!!(GH şi IGF1 sunt crescute fiziologic în cursul saltului statural)

Diagnostic diferenţial

- Hiperstaturalitate familială- redundanţă a cromozomului Y- sindrom Marfan- homocistinurie- eunucoidism

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Tabloul clinic al acromegaliei

Sindrom tumoral: cefalee, semne oftalmologice, neurologiceSemne date de excesul GH, IGF1Diverse grade de hipopituitarism

Efecte somatice facies caracteristic- macrocheilie, macroglosie

- prognatism, diasteme, edentaţie- piramidă nazală- apofize zigomatice- arcade sprâncenoase- şanţuri nazolabiale accentuate- cutis girata

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Efecte somatice

Osteoarticulare – mărirea extremităţilor, toracelui, pelvisului, cifoscolioză, artroze, sindrom de tunel carpian, creşterea ţesuturilor moiCardiovasculare – hipertrofie, cardiomiopatie, HTA, insuficienţă cardiacăCutanate – pahidermie, hipersudoraţie, seboree Musculare – miopatie proximalăRespiratorii - narcolepsie, tulburări

de somn, apnee centrală şi obstructivăDigestive – polipi colonici, litiază

biliară, hepatosplenomegalie, hipertrofia glandelor salivare

Nefromegalie

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Endocrine

- Tiromegalie- Galactoree, tulburări CM până la amenoree, infertilitate (femei)

17

- Efect lactogen al GH- Ad. cu secreţie mixtă GH+PRL- Compresiune asupra tijei cu creşterea PRL Hipogonadism

sec.- Disfuncţie sexuală, infertilitate, hipertrofia prostatei (bărbaţi)- Hipopituitarism- Osteoporoză

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Efecte metabolice

Efect antiinsulinic cu scăderea toleranţei la glucide, 20% diabet zaharat, uneori insulinonecesitantHipertrigliceridemieHipercalcemie, hipercalciurieMarkeri ai turnoverului osos crescut – osteocalcină, βcrosslaps

Mortalitatea este crescută de 3 ori prin boli cardiovasculare, respiratorii, diabet, cancer HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Diagnosticul pozitivDozarea GH, IGF1, IGFBP3GH minim în cursul TTOG (75g) >1ng/mlGH creşte după administrarea TRH, GnRHDozare PRLEvaluarea hipopituitarismuluiExplorarea metabolismelor intermediareImagistic: RMN pentru tumora secretantă de GH, echocord, abdomen, Rg cord

pulmon, coloană vertebrală, mâini, picioare, colonoscopieEKGHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Diagnosticul diferenţialAdenom HF secretant de GH vs secreţie ectopică de GHRH sau GH

- hipofiză normală MRI- dozare GHRH- prezenţa de semne clinice ce sugerează tumora secretantă (tumoră

pancreatică, limfom) + octreoscanAcromegaloidieBoala PagetBoala Touraine (pahidermoperiostoză)Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre MarieMixedemReumatism cronic degenerativHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Tratamentul acromegalieiChirurgical – vindecare (GH după TTOG <1ng/ml

- complicaţii: hipopituitarism (20%), DI, scurgere LCR, hemoragie, meningită- rest tumoral

18

- recidivăTratament medical

- agonişti de somatostatină (SRL): Octreotide, lanreotide 20mg/ 28zile- antagonist al receptorului GH – pegvisomant 20mg/zi- agonişti de dopamină: Cabergolină

Radioterapie- în caz de rest tumoral, recidivă- insuficienţa tratamentului medical

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Boala Cushing

Descrisă de H. Cushing în 1912Mortalitate crescută prin complicaţii

vasculare şi infecţioaseTablou clinic - semne

Obezitate centripetă, ceafă de bizonFacies în lună plină şi pomeţi eritroziciHTA în 75% din cazuriStriuri cutanate atrofice violaceeFragilitate vascularăEdeme ale gleznelorAstenie muscularăPigmentareReducerea ritmului de creştere la copil HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Tablou clinic - simptomeCreştere ponderalăTulburări menstrualeHirsutism,striuri Disfuncţie psihiatricăLombalgiiFracturiAlopecieInfecţii recidivante HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Boala Cushing - complicaţiiEndocrine şi metabolice - intoleranţă la glucoză, diabet- creşterea colesterolului şi TG- alcaloză hipokaliemică (95% în ACTH ectopic)- supresia axei tiroidiene, gonadice, scăderea GH

19

Oculare- creşterea presiunii intraoculare- exoftalmie- cataractă- chemosis

* Există adenoame secretante de ACTH “mute” – 7% macroadenoame invazive – efect de masă HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Diagnosticul pozitiv – excluderea tratamentului cu GC1. Obiectivarea excesului glucocorticoid

Cortizol liber urinar /24h Cortizol salivar la ora 24>145ng/dl (4nmoli/l) 2. Diferenţierea hipercorticismului de pseudoCushing DXM 1mg overnight – răspuns pozitiv – se exclude hipercorticismul dacă cortizolul sub 1,8μg/dl (50nmoli)DXM 2 x 2 urmat de test cu CRH

3. Stabilirea cauzei Dozarea ACTHDXM 2 x 8Cateterizare sinus pietros inferior cu dozare ACTH

- gradient stg. - dr. - gradient central - periferic

Explorarea imagisticăExplorarea metabolică HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Tratamentul bolii CushingChirurgical - vindecarea 80% microadenoame; 50% macroadenoame

- dacă tumora este mică – hemihipofizectomie - în caz de eşec sau recidivă se practică adrenalectomie bilaterală - dacă nu se practică radioterapie între adrenalectomii şi nu se

administrează DXM în doze suficiente – sindrom Nelson - dozare cortizol ziua 5 postoperator (<1μg/dl; <30nmoli/l)

Medical – Metyrapone 0,5 – 6g/zi, Aminoglutetimide 250mg x 3/zi, Ketoconazole 400-800μg/zi, Rosiglitazonă 8mg/ziRadioterapie HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Craniofaringiomul3% din tumorile craniene10% din tumorile cerebrale la copilDerivă din resturi ale pungii Rathke60% selareConţin chisturi, calcificări HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

20

Hipofizita limfocitarăAfecţiune autoimună ce apare mai frecvent la femei (85%) în timpul sau după sarcinăInfiltrat HF limfoplasmocitarProcesul inflamator se poate remite în timp, ca şi funcţionalitatea HF HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Metastazele HFDistinctiv faţă de adenoame, RMN evidenţiază:

- îngroşarea tijei- lipsa semnalului neurohipofizei- izointensitate T1 şi T2- invazia sinusului cavernos- sclerozare paraselară

La 14-20% din pacienţi, DI este cauzat de metastaze1-3,6% din cancere (sân, prostată, pulmonar, rinichi, gastrointestinale, limfom, leucemie, cancer tiroidian) metastazează în hipofiză HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Adenomul hipofizar secretant de TSH1-2,8% din tumorile HF88% sunt macroadenoame; 60% invaziveSindrom tumoral + hipertiroidism, guşăT4, T3, TSH şi subunitatea α sunt crescute, uneori şi GH, PRL, ACTHTSH nu creşte după stimularea cu TRHTSH nu se supresează după administrarea T3Tratamentul chirurgical – 40% vindecareRadioterapie pentru restul tumoralAnalogii de somatostatină – iniţial sau pentru rest tumoralTratamentul hipertiroidismului: ATS, β blocanteHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol

Adenomul hipofizar secretant de gonadotropiDeobicei secretă subunităţi izolate, fără activitate biologică

- efect de masă- insuficienţă hipofizară

Foarte rar - adenoame funcţionale - dau rar simptomatologie - durere pelvină prin hiperstimulare ovariană - la bărbat – acnee, seboree

HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol Adenoamele hipofizare nesecretante

25-35% din adenoamele HFImunohistochimic: pozitive pentru - LHβ - 83%

- FSHβ -75% - TSHβ - 42%

21

- subunitate α - 2% - chromogranina A - rar

Efect de masăHipopituitarismTratament chirurgical urmat sau nu de radioterapie, radioterapie, expectativăTratament medical: agonişti DA, antagonişti GnRH, SRLHIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol