1. Momento del día de la extracción2. Variación entre días3. Raza/ sexo4. Índice de masa corporal5. Ejercicio 6. Comidas7. Daño muscular8. Hemólisis, anemias hemolíticas9. Condiciones de almacenamientos10. Otras: Macrotransaminasemia

Factores modificadores de la actividad de transaminasas sin daño hepático

• Limitaciones como marcador de daño hepáticoo Sensibilidad alta pero no total: hepatopatías graves (cirrosis) pueden tener valores normales o fluctuantes.o Especificidad moderada: causas extrahepáticas y además considerar la posible ausencia de patología.o Junto con otros marcadores bioquímicos, sugiere afectación hepatocelular (predominio elevación transaminasas),

o colestásica (elevación predominante marcadores de colestasis).o La intensidad de la elevación sólo guarda relación con la severidad de la citólisis y, de forma aislada, no indica peor

pronóstico.o Su curso evolutivo y los valores de otros marcadores hepáticos determinarán la gravedad de la enf. hepática.

HipertransaminasemiaØ Elevación del valor de las transaminasas más de 2 desviaciones

estándar por encima del valor medio obtenido a partir de unapoblación sana de similares características.

Ø No existe un valor único ya que depende distintos factores, sobretododel laboratorio de referencia.

1-19 años (Valores normales)• AST entre 0-40 U/L• ALT entre 1-30 U/LMenores 1 año• AST entre 25-75 U/L• ALT entre 14-84 U/L (3 semanas-4,5meses)

11-46 U/L (4,5 y 18 meses)

Una elevación 2 veces LSN® Siempre se debe estudiar

Bugeac N, et al. Arch Dis Child 2007;92:1109-12

Anamnesis

• Antecedentes personales: Embarazo, parto, período NN, lugar nacimiento y residencia, viajes, vacunaciones recibidas, transfusiones, intervenciones quirúrgicas, traumatismo previo, ejercicio físico, ingesta calórica, consumo de fármacos (esteroides, tamoxifeno, amiodarona, valproico…), drogas (anabolizantes, cocaína…), alcohol o productos de herboristería, contacto con productos químicos: pegamentos, disolventes, realización tatuajes, piercings o acupuntura, profesión u ocupación, hábitos sexuales …Enfermedades sistémicas conocidas:

Endocrino-metabólicas: diabetes, obesidad, enf. tiroidea, insuficiencia suprarrenal.Hematológicas: policitemia vera, anemia hemolítica, leucemia, linfoma, hipercoagulabilidadEnf digestivo: EII, ECConectivopatías o Enf.cardiovascular

• Antecedentes familiares

Enfermedades metabólicas (E. Wilson, hemocromatosis, déf a-1 AT), autoinmunes o enf infecciosa conocida en la familia, convivientes, entorno o en el propio paciente.

• Síntomas asociados:Acolia, coluria, prurito, sangrado, fiebre, dolor, rash, artromialgias, anorexia, pérdida peso, dispepsia, diarrea, anemia ferropénica, síntomas neuropsiquiátricos.

Exploración física• Estado nutricional:

Malnutrición en lactante orientará a patología crónica, sobrepeso u obesidad en niños mayores y adolescentes: hígado graso.

• Fenotipo característico: (Sd. Alagille)

• Irritabilidad, alteraciones del carácter/desarrollo psicomotor/marcha y tono muscular : patología Enf metabólica, neuromuscular

• Ictericia: Patología vía biliar, hepatitis vírica, alcohólica y/o cirrosis avanzada.• Hepatomegalia

Dolorosa: Sd. Budd-Chiari, tumor primario o metastásico hepático.No dolorosa: enf granulomatosa, enf depósito, cirrosis, hígado metastásico, hepatitis aguda vírica.

• Esplenomegalia: Cirrosis ,HTP, enf de depósito. En inmigrantes descartar paludismo o esquistosomiasis.

• Hepatopatía crónica: Ascitis, eritema palmar, telangiectasias y arañas vasculares, xantomas y xantelasmas, circulación colateral abdominal, acropaquias, ginecomastia.

• Hepatopatía grave: Signos afectación neurológica (alteración comportamiento, obnubilación, flapping)• Adenopatías: Importantes en el contexto de colestasis anictérica (hígado metastásico).• Anillo de Kayser-Fleischer: Enf de Wilson• Contractura de Dupuytren, hipertrofia parotídea, atrofia testicular: Cirrosis alcohólica

Estudio función hepática• Detectar presencia de enfermedad hepática• Distinguir los distintos tipos de patología hepática• Estimar la gravedad de la hepatopatía así como su pronóstico• Evaluar respuesta a tratamiento

PARÁMETROS DE FUNCIÓN HEPÁTICALesión hepatocelular o citólisis Aspartato aminotransferasa (AST/AST)

Alanino aminotransferasa (ALT/GPT)

Detoxificación y excreción (colestasis)

Fosfatasa AlcalinaGammaglutamiltranspeptidasa (GGT)Bilirrubina sérica (total y fraccionada)AmonioÁcidos Biliares

Síntesis Albúmina séricaGlobulinas séricasCoagulación y factores de coagulaciónLípidos y lipoproteínas

Marcadores de citólisis: TransaminasasEn suero en concentraciones bajas. ­ ­ cuando se lesiona la mb de la cél hepática ®­ permeabilidad

o AST o GOT: Enzima citosólica (20%) y mitocondrial (80%). Hígado, miocardio, músculo esquelético,riñones, cerebro, páncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos.

o ALT o GPT: preferentemente en el citosol del hepatocito y menor cantidad en corazón y músculo® másespecífica de daño hepatocelular.

o La intensidad de la hipertransaminasemia sólo guarda relación con la severidad de la citólisis y, de forma aislada, no indica peor pronóstico.

o Clasificación hipertransaminasemia: leve (<5 X LSN), moderada (entre 5-10 X LSN) y grave (>10 X LSN)

• Aumento importante (> 1000 U/L): hepatitis agudas víricas, autoinmune, isquémica (hipotensión prolongada o insuficiencia cardiaca aguda), o tóxica-farmacológica

• Aumento moderado (entre 250 y 1000 U/L): cualquier tipo de hepatopatía, enf biliar (incluso antes de elevarse las enzimas de colestasis) u otras diversas patologías

• Elevaciones menores (hasta 250 U/L): hepatopatía crónica o incluso cirrosis

Pueden darse valores normales en casos de cirrosis o hepatitis crónica por VHC

Primer nivelCPK/LDH

Segundo y tercer nivel

P. Función hepática EtiologíaGGTBili total y fraccionadaProteinogramaAlbúminaHemostasiaHemograma

ECO HepatobiliarMacro AST (Electroforesis)

UrocultivoSerología víricaCeruloplasmina/ Cu sgANA,SMA,LKM,LC1, anti-SLAIgG totalα1 antitripsinaIgA, Serología EC Función tiroidea y ac.antitiroideos

Cobre orina, ATP B7RNA-VHC, DNA-VHBScreening enf.genéticas/ metabólicasTest de sudorElastasa fecal, grasa en hecesOtras técnicas de imagen: RMN, CPRE, TCBiopsia hepáticaBiospia yeyunal (Serología EC (+))NGS

Ø La hipertransaminasemia debe ser confirmada y en seguimiento hasta su normalización.

Ø Una elevación 2 veces LSN® Siempre se debe estudiar para determinar etiología.

Vajro P, et al. World J Gastroenterol 2013;19(18):2740-51

Hipertransaminasemia hallazgo casual

Poco específicas Pueden ser normales en hepatopatía grave y anormales en pacientes con trastornos que no afectan al hígado

Ø Ausencia de patología o Hipertransaminasemia criptogenética

Aumento aislado de AST Aumento de AST y ALT

Extracción dificultosa (Hemólisis) Enf. Musculares (AST>ALT): Duchenne, Becker, caveolinopatías, distrofias miembros y cinturasDermatomiositis, polimiositis Miopatías metabólicas (Glucogenosis V)

Enf. hemolíticas Quemaduras extensas, grandes traumatismos con afectación muscular, atletas, cirugía.

Enf. Cardíacas (IAM, pericarditis, miocarditis, miocardiopatías)

Macrotransaminasemia aislada (habitualmente Macro-AST)

Alteraciones tiroideas: hipo/ hipertiroidismoAnorexia nerviosaPorfirias

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA DE ORIGEN EXTRA HEPÁTICO EN PEDIATRÍA

Macroenzima: enzima AST + (IgG o IgA)

• Aumento aislado y moderado de AST• Ausencia de cualquier síntoma y signo sugestivo de enfermedad hepática• Más frecuente en adultos (<60 años) y mujeres. Asociada a enf neoplásicas, autoinmunes, EC y con la EII • Tb descrita en niños sanos (proceso benigno 1/3 de los casos con elevación exclusiva de AST)• Porcentaje de AST precipitada con polietilenglicol (%PPA), Dx de confirmación: Electroforesis de AST• Evitar investigaciones repetitivas e injustificadas

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA DE ORIGEN HEPÁTICO EN PEDIATRÍAInfecciosas • En lactantes y niños pequeños infecc. sistémicas o locales : Respiratorias y GI (adenovirus,

VRS, parvovirus, echovirus, rotavirus y otros), GEA por Salmonella, ITU por E. Coli• Virus hepatotropos mayores: VHA, VHB, VHC, VHD, VHE• Virus hepatotropos menores: VEB, CMV, VHS, VVZ, VIH.

Otros: Paramyxovirus• Infecc. bacterianas y parasitarias: Brucella, Leptospira, fiebre tifoidea, Toxoplasma

Inmunitarias Hepatitis autoinmne (HAI), colangitis autoinmune

Tóxicas-farmacológicas

Obesidad-Hígado graso

Genético- Metabólicas

Hepatobiliares

Isquémicas-vasculares Bajo gasto cardíaco, obstrucción arterial hepática o venosa portal, ICC, Sd. Budd-Chiari

Asociadas a otras patologías digestivas

EC, FQ, EII, S. Shwachman-Diamond

Traumáticas Trauma obstétrico (hematoma subcapsular), trauma abdominal

Neoplásicas Primarias: Hepatoblastoma, Secundarias: Neuroblastoma, leucemias, linfomas, metástasis

Cromosómicas Sd. Turner

Miscelánea Amiloidosis, sarcoidosis, Sd Reye, IPLV en lactantes

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA DE ORIGEN HEPÁTICO EN PEDIATRÍA

Tóxicas-farmacológicas FÁRMACOS Y TÓXICOS QUE PUEDEN CAUSAR HIPERTRANSAMINASEMIA

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA DE ORIGEN HEPÁTICO EN PEDIATRÍA

Sobrepeso/ Obesidad Hígado graso no alcohólico- HGNA• Causa más frecuente de hipertransaminasemia en niños y adolescentes• Clínicamente: niño obeso con hipertransaminasemia y hallazgos ecográficos

hígado graso

Guías europeas y estadounidenses para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA)American College of Gastroenterology (ACG)American Gastroenterological Association (AGA)American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

Chalasani N, et al. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-1609.

Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN)

Vajro P, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(5):700-713

ü Al evaluar a un paciente con sospecha de HGNA,se deben excluir otras causas de esteatosis yhepatopatías crónicas comunes.

ü Diagnóstico de exclusión en función edad/ historiaclínica y familiar

Enfermedades Genético-Metabólicas

F. QuísticaS. Shwachman-DiamondE. WilsonDéficit α1 antitripsinaFructosemiaGlucogenosis (I, VI y IX)E. Mitocondriales/ peroxisomalesDefectos α y β-oxidación Acidosis orgánicaAbeta/ HipobetalipoproteinemiaPorfiria cutánea tardaHomocistinuriaHiperlipoproteinemias familiaresDefecto síntesis ácidos biliaresDefectos congénitos glicosilaciónDéficit de citrinaS. Turner Deficiencia lipasa ácida lisosomal (D-LAL)

Enfermedades genético-metabólicas• Raras cuando se evalúan individualmente • Grupo importante al evaluarlas en conjunto• Dificultad para establecer su incidencia (no diagnosticados)• Necesario grado de sospecha para su diagnóstico

Ø Los síntomas inespecíficos del HGNA se superponen con enfermedades genético-metabólicas

Vajro P, et al. World J Gastroenterol 2013;19(18):2740-51

Hígado graso no alcohólico- HGNA

Iorio R, et al. J Gastroenterol 2005;40:820-6

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA DE ORIGEN HEPÁTICO EN PEDIATRÍA

Genético-Metabólicas

Diarrea, neutropenia, afect. pancreática

Asintomático, hemólisis

Colestasis NN, hepatomegalia

Hipoglucemia, hepatomegalia, cirrosis hepática

Rechazo fructosa, hepatomegalia

Hepatomegalia, hipertrasaminasemia, alteración lipídica

Letargia, hiperamoniemia

Cara redondeada, hígado graso, perfil aas

Fallo de medro, acidosis láctica

Fallo de medro, cetoacidosis, hipoglucemia

Coagulopatía leve, fenotipo peculiar

Talla corta, género femenino, cariotipo

Fallo de medro, test sudor positivo

Afectación hepática

+++

+++

+++

+++

+++

+++

++

++

++

+

+

+

+

Hipertransaminasemia criptogenética

Ausencia de patología

S. Shwachman-Diamond

E. Wilson

Déficit α1 antipripsina

Glucogenosis (I, III, IV, VI y IX)

Fructosemia

Deficiencia lipasa ácida lisosomal (DLAL)

Defectos ciclo de la urea

Deficiencia de citrina

Enf. Mitocondriales

Acidosis orgánica

DCG

S. Turner

F. Quística

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA DE ORIGEN HEPÁTICO EN PEDIATRÍA

Hepatobiliares (colestasis)

Neonato-preescolar

Niño mayor adolescente

Blesa Baviera LC, Vegas Álvarez AM, Albañil Ballesteros MR, . Guía de Algoritmos en Pediatría de Atención Primaria. Hipertransaminasemia. AEPap. 2016 (en línea). Disponible en algoritmos.aepap.org

(hepatoblastoma, neuroblastoma)

, alcohol)

ACTITUD ANTE UNA HIPERTRANSAMINASEMIA ASINTOMÁTICA

1. ¿ Cuál es el grado de alteración de las transaminasas?

Ø Escasa correlación entre la cifra de transaminasas y gravedad del paciente.

• La intensidad de la elevación no indica peor pronóstico, ya que no se correlaciona con otras lesiones (necrosis, inflamación peri-portal, fibrosis) más implicadas en la progresión de una hepatopatía.

• La disminución tampoco implica siempre mejoría: una disminución rápida, junto con un incremento de bilirrubina y prolongación del tiempo de protrombina, sugiere una necrosis hepática submasivacon agotamiento de la síntesis enzimática (disminución de la masa hepática funcionante), e implica mal pronóstico.

Ø Su grado de elevación proporciona cierta información sobre la naturaleza de la hepatopatía.

• Clasificación hipertransaminasemia: leve (<5 X LSN), moderada (entre 5-10 X LSN) y grave (>10 X LSN)

El curso evolutivo y los valores de otros marcadores hepáticos determinarán la gravedad de la enfermedad hepática

Transaminasas 10 veces valor normal sin hepatopatía conocida

Hepatitis tóxica¿Fcos, drogas, alcohol, isquemia?

Obstrucción biliarHistoria clínica, analítica, ECO

hepatobiliar, colangioRM, ERCP

Hepatitis víricaAnti-HVA IgM, AgHBs, antiHBc, antiVHC, antiVHE(DNA VHB, RNA-VHC, RNA-VHE)

Causas infecciosasVirus, bacterias, parásitos

Hepatitis autoinmuneProteinograma

HipergammaglobulinemiaAutoanticuerpos (ANA, AML, aLKM, aSLA)

Enfermedades metabólicasE. Wilson (ceruloplasmina,

cupruria, cobre sg) Otras metabolopatías

No

SíTratamiento

específico

http://www.ampap.es/wp-content/uploads/2014/05/Hipertransaminasemia_2008.pdf

Transaminasas 5-10 veces valor normal (confirmación en 15 días)

Historia clínica: AnamnesisEnf. asociada a factores de riesgo, Fcos, tóxicos, drogas, alcohol, historia familiar enf. hepática

Exploración físicaFenotipo, visceromegalias, estigmas de hepatopatía crónica, afectación otros órganos

Causas frecuentes de enf. hepática crónica

• Hepatitis vírica crónicaFactores de riesgo, Serología,

PCR (carga viral)• Hepatitis autoinmune

Proteinograma, Igs, Autoanticuerpos• Enf. Wilson

Ceruloplasmina, Cu sg, cupruria• Déficit α-1-AT

Proteinograma, Fenotipo • Esteatohepatitis no alcohólica

F. predisponentes, ECO

Causas infrecuentes de enf. hepática crónica

• MetabolopatíasGlucogenosis/ FructosemiaTirosinemia/ DLALFQ

• FármacosAntecedentes y relación temporal

• HemocromatosisFerritina, ISS, Estudio genético

• PorfiriasExploración físicaPorfirinas

Causas sistémicas frecuentes de afectación hepática

• MiopatíasCPKEstudio genéticoBiopsia muscular

• Enfermedad celíaca Ac aTTG, AGA IgA, IgA

• Enfermedad tiroideaTSH, T4 libreAc. antitiroideos

http://www.ampap.es/wp-content/uploads/2014/05/Hipertransaminasemia_2008.pdf

ACTITUD ANTE UNA HIPERTRANSAMINASEMIA ASINTOMÁTICA2. ¿Qué patrón de alteración presenta?

• Patrón extrahepático• Patrón hepatocelular• Patrón de colestasis

3. ¿Cuál es el tiempo de evolución?

• Daño hepatocelular agudo o crónico• Hipertransaminasemia persistente: más de 6 meses

CRITERIOS DERIVACIÓN URGENTE A HOSPITAL• Signos clínicos de hepatopatía grave: encefalopatía, ascitis como debut o descompensación,

coagulopatía activa (petequias-equimosis) , reducción perceptible volumen hepático (necrosis masiva)…• Signos bioquímicos de hepatopatía grave: hipoalbuminemia, hipoglucemia, prolongación del tiempo de

protrombina, alteración H-E, elevación muy rápida de las transaminasas o > 10 LSN.• Colestasis en lactantes: Ictericia prolongada, acolia, coluria, bilirrubina conjugada >20% o

conjugada > 2mg/dl (urgencia por debajo de los 2 meses)• Manifestaciones sugestivas de proceso tumoral: visceromegalias o masas palpables…

CRITERIOS DERIVACIÓN CONSULTA GASTROENTEROLOGÍA PEDIÁTRICA• Elevación transaminasas mayor de 6 meses sin etiología filiada• Diagnóstico en AP que necesite de un tto y seguimiento específico• Síntomas y/o signos de enfermedad neurológica o metabólica• Colestasis en niños mayores• Elevación de transaminasas 10 LSN sin etiología filiada (no demorable)

4. ¿Se aprecian signos clínicos o analíticos de disfunción hepática?

Hipertransaminasemia como hallazgo casualHistoria clínica y/o signos sugestivos de etiología:

p.específicas

Historia de fcos, abuso drogas, alcohol: suspender y reevaluar

Confirmación: AST, ALT, GGT, CPK, LDH Aumento sólo ASTPensar origen extrahepático/

Macro ASTValores elevados CPK

Control al menos una semana sin ejercicio

Normalización Persistencia

Observación Excluir miopatías

Normalización Control 6 meses previo altaElevación AST, ALT con o sin aumento de GGT

Primer nivel: HMG, BT (BI/ BD), albúmina, p.coagulac. proteinograma, perfil férrico, Igs, serología vírica, función tiroidea, serología EC, ceruloplasmina, Cu sg, a1-AT, ANA, LKM, SMA, LC1, anti-SLA, ECO hepatobiliar

­ g globulinas, ¯ a-1 AT, ¯ plaquetas, ± dureza hepática ± esplenomegalia ±¯ T.Protrombina ± ¯ ceruloplasmina

HAI, Wilson, a-1 ATD

ECO: ­ ecogenicidaddifusa hepática

ECO: normal

GGT Normal ­ GGT con o sin anomalías ECO hepatobiliar

No sobrepesoSegundo/tercer nivel: excluir HAI, Cu orina, genética ATP B7 (EW), screening enfgenético-metabólicas, test sudor, elastasa fecal (FQ), BI (EC), DNA-VHB, RNA-VHC,Técnicas de imagen: RMN, CPRE, NGS (enf. mitocondriales, depósito, colestásicas…)

Biopsia hepática

Hepatitis criptogenética

Sobrepeso/ Obesidad

Excluir obesidad como causa de HGNA

Reevaluación tras un 10% pérdida peso

Hipertransaminasemia o ­ ecogenicidad hepática

Tratamiento farmacológico si obesidad

1-2 semanas

1-2 meses 2-3 meses

Comentariosü La hipertransaminasemia es un hallazgo relativamente frecuente en niños asintomáticos.

Independientemente de la cifra, debe confirmarse en 1-2 semanas.

ü Marcador sensible pero poco específico de daño hepático, pudiendo ser la primera manifestación de una hepatopatía potencialmente grave o la manifestación de enfermedades extrahepáticas.

ü La ausencia de síntomas no asegura la benignidad del proceso. En pediatría el fallo hepático casi nunca presenta síntomas.

ü Historia clínica y exploración física fundamentales en la interpretación de las pruebas de función hepática. Ante un aumento mantenido de transaminasas es necesario ampliar estudio para determinar la etiología. La hipertransaminasemia debe ser confirmada y en seguimiento hasta su normalización.

ü Existen síntomas y signos de alarma para la correcta derivación de los pacientes tanto urgente hospitalaria como programada en consultas externas, para un adecuado estudio, seguimiento y tratamiento.

ü Un retraso en el diagnóstico puede conducir a una disfunción hepática severa con evolución a fallo hepático y/o cirrosis con necesidad de trasplante.

ü Importancia correcta aproximación diagnóstica para la identificación de pacientes asintomáticos con enfermedades metabólicas para prevenir secuelas irreversibles y dar un consejo genético e identificación de pacientes con enfermedades neuro-musculares asintomáticos primeros 5-6 años de vida .