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Clasificación Hipertensión Pulmonar Simonneau G, et al. JACC 2009; 54: S43-S54
1. Hipertensión Arterial Pulmonar
HAP Idiopática
Hereditaria BMPR2
ALK-1 Endoglin (con o sin THH)
Desconocida
Inducida por drogas y Toxinas
Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo
Infección por VIH
Hipertensión portal
Enfermedad cardiaca congénita
Esquistosomiasis
Anemia hemolítica crónica
HPPRN
1’. EPVO y / o Hemangiomatosis CP
2. HP debida a Enfermedad Cardiaca Izquierda
Disfunción Sistólica
Disfunción Diastólica
Enfermedad valvular
3. HP Debida a Enfermedad Pulmonar y/o Hipoxia
EPOC,
Intersticial
Otras; patrón mixto
Trastornos del sueño
Hipoventilación alveolar
Altitud
Anormalidades del desarrollo
4. HP Causada por Tromboembolia Pulmonar Crónica
5. HP por Mecanismo desconocido o multifactorial
Hematológicos
Sistémicos
Metabólicos
Otras
Lo Importante del Concepto
• Desde el punto de vista clínico y fisiopatológico,
el comportamiento de la HP y de la HAP son
diferentes.
• Las nuevas líneas de tratamiento (prostanoides,
bloqueadores de endotelina y bloqueadores de
FDE-5) han sido aprobados ÚNICAMENTE para
HAP.
• Falta evidencia clínica para pacientes con HP y en
algunos casos la evidencia ha sido negativa (FPI)
HAP
Idiopática
Hereditaria
Asociada
Afección
Directa
Vasos
Pulmonares
Hipertensión
Venocapilar
Pulmonar
Enfermedades
del Sistema
Respiratorio
y/o Hipoxemia
Enfermedad
Tromboembólica
Embólica
Pulmonar
Destrucción
Deformación
Hipoxia
Remodelación
Obstrucción
Mecánica
Central
Periférica
Vasoconstricción
Proliferación
Trombosis in situ
Inflamación
Distorsión
Obstrucción
Tumoral
Vasculopatía
Congestiva
Venas / Arterias
Incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar
Hipertensión Pulmonar
Disfunción Ventricular Derecha
Fisiopatología de la HP
HAP
Idiopática
Hereditaria
Asociada
Enfermedades
del Sistema
Respiratorio
y/o Hipoxemia
Destrucción
Deformación
Hipoxia
Remodelación
Vasoconstricción
Proliferación
Trombosis in situ
Incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar
Hipertensión Pulmonar
Disfunción Ventricular Derecha
Fisiopatología de la HP
HP en neumopatías
• El uso de meds específicos para HAP en
neumopatías (grupo 3) se ha incrementado
• Estudios con medicamentos para HAP en FPI y
EPOC han sido publicados recientemente
• Resultados conflictivos
HP y Neumopatías
IPAH COPD IPF
N 187 62 31
Female 110 2 8
Age (years) 36 ± 15 55 ± 8 58 ± 16
FEV1 (ml) 86 % pred* 1170 ± 390 1655 ± 650
TLC (%pred) 98* 110 ± 15 65 ± 20
PaO2 (mmHg) 60 ± 9 68 ± 12
PaCO2 (mmHg) 45 ± 6 35 ± 5
mPAP (mmHg) 60 ± 15 26 ± 6 24 ± 11
PCWP (mmHg) 8 ± 4 8 ± 2 7 ± 4
CO (L/min) 2.27 ± 0.90 3.8 ± 1.1 3.4 ± 0.8
PVR (WU) 26 ± 14 4.8 ± 1.4 5.0 ± 3.1
Modified from Weitzemblum E, Chaouat A, Pulmonary hypertension due to chronic hypoxic lung disease.
* 171 patiens with PPH from, Meyer FJ, et al. Thorax 2002; 57: 473.
Estudios a corto plazo en HP-FPI
No deterioro en la relación V/Q:
– Bosentan (Gunther AN et al. Eur Respir J
2007;29:713) 11 pac, FPI, abierto, agudo y 12-sem, no
deterioro V/Q, no mejoría en C6M.
– Sildenafil (Ghofrani HA, et al. Lancet 2002; 360: 895)
16 pac, aleatorizado, abierto, NO + silde o Epo. No
deterioro en intercambio gaseoso
– Iloprost (Olschewski H, et al. AJRCCM 1999;160:600)
8 pac, múltiples causas. No deterioro en intercambio
gaseoso.
Bosentan en FPI BUILD-1 AJRCCM 2008;
177: 75
BUILD-3 AJRCCM
2011
ILD-SScl, Arthr and
Rheum 2010; 62: 2101
Estudio R, D-B, P-C R, D-B, P-C R, D-B, P-C
# patcientes 158 (1:1) 616 (2:1, B:P) 163 (1:1)
Edad ( prom, años, B/P) 65.3 / 65.1 63.8 / 63.2 50.4 / 54.4
Seguimiento 12 meses Por eventos (n=202) 12 meses
Diagnóstico FPI (heterogéneo) FPI lev-mod (LBx) ILD-SScl
FVC % pred (B / P) 65.9 / 69.5 74.9 / 73.1 67.6 / 71.7
DLCO % pred (B /P) 42.3 / 41.4 47.7 / 47.9 45.3 / 45.1
C6M basal (B /P) 375 / 372 393 / 404
Meta primaria C6M Tiempo hacia
empeoramiento o muerte
C6M
Metas 2as. TPDE, Muerte, BDI, TDI,
QOL, PFRs
QOL, DTI TPDE, Muerte, PFRs
Resultados No diferencia en C6M No diferencia No diferencia en C6M
Tendencia a mejoría en
metas 2as.
No diferencia en metas
secundarias
No diferencia en metas 2as.
Estudio ARTEMIS-IPF :
Ambrisentan en FPI
• Comunicado de prensa Dic 23, 2010
• In Enero de 2011 el estudio ARTEMIS-PH tfue
suspendido
Sildenafil en FPI
Collard et al. Chest
2007;131:897
Jackson, et al. Lung
2010: 188; 115
IPF research net.
NEJM 2010; 363: 620
Tipo de estudio R?, C, OL R, D-B, P-C R, D-B, P-C
# pacientes 14 29 (1:1) 180(1:1)
Edad ( prom, años) 72.1 70 / 71 (S/P) 69.7 / 68.2 (S/P)
Seguimiento 12 semanas 24 semanas 12 s placebo, 12s OL
Dosis (mg) 20, 50 TID 20 (incremento?) 20 TID
FVC % pred 69.6 62.2 / 62.7 (S/P) 54.8 / 58.7 (S/P)
DLCO % pred 32.4 40.4, 43.5 25.8, 26.7
C6M basal 147 m (±141.5) 333 / 358 (S/P) 246 / 267 (S/P)
Meta primaria C6M C6M, ejercicio 20% mej o falta de mej
en C6M
Metas 2as. Escala de Borg Escala de Borg BDS, QOL, PFRs
Resultados ΔC6M 49 mts No diferencia en meta
primaria
No diferencia en C6M
Mligera mejoría en
escala de Borg
No diferencia en meta
secundaria
Mejoría en QOL, BDS
y PFRs en periodo1,
pero no en el per. 2
Strong No (18n/4a/9A) Very low Cyclosporin A
Strong No (17n/6a/8A) High Interferon-γ-1a
Strong No (10n/13a/8A) Low Bosentan
Weak* No (4y/10n/17a) Low-Moderate pirfenidone
Weak No (1y/20n/2a/8A) Very low anticoagulation
No (18n/4a/9A)
No (21n/2a/8A)
No (21n/2a/8A)
No (21n/2a/8a)
No (21n/2a/8a)
No (3y/17n/3a)
No (5y/15n/3a)
Recommendation
Strong Low Etanercept
Strong Very low Corticosteroid
Strong Very low Colchicine
Strong Very low P/CYCLO
Strong Low P/AZA
Weak Low P/AZA/NAC
Weak Low NAC alone
Strength Data quality Treatment
IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: Evidence Based Guidelines for Diagnosis and Management
A Joint ATS/ERS/JRS/ALAT Statement
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788
• No hay evidencia que soporte el uso de
medicamentos específicos para HAP en pacientes
con fibrosis pulmonar
Enfermedad Pulmonar Obstructiva
Crónica • Tercera causa de muerte en países desarrollados
(Enfermedad frecuente)
• Enfermedad prevenible
• Enfermedad tratable
• HP (cateterismo) en EPOC es ligera a moderada
• Diversos estudios han demostrado que la HP es
un factor asociado a mortalidad en pacientes con
EPOC
Necesitamos tratar la HP en EPOC?
• Evidencia conflictiva
– Medicamentos que se han estudiado
• Prostanoides
• ERAs
• PDE-5 inhibitors
La terapia para HAP empeora el
intercambio gaseoso • Acute effects of Epoprostenol with patients with COPD and acute
respiratory failure. Archer SL, et al. Chest 1996;109:750
– 16 pacientes con EPOC con SIRA y AMV, controlado, ciego, placebo
– Hemodinamia e intercambio gaseoso
• Acute effects of sildenafil at rest and during exercise in patients
with COPD and PH. Blanco I et al. Am J Respir Crit Care Med
2010;181:270
– 20 pacientes, aleatorizado, controlado, 20/40 mg TID
– Hemodinámica en reposo y ejercicio
– Relación V/Q (técnica de gases nertes)
– Silde mejoró la hemodinámica y atenuó la HP en ejercicio
– PERO existió deterioro del intercambio gaseoso en reposo
Iloprost improves gas exchange and exercise
tolerance in patients with PH and COPD
• Evaluación de efectos agudos del iloprost inhalado en
intercambio gaseoso
• 10 pacientes con EPOC estable
• Presión sistólica del VD > 35 mmHg
• Evaluaciones: basal, 30 min y 2 horas post 2 dosis de 2.5
μg de iloprost
– PFRs incluido DLCO
– C6M con medición de la ventilación
– Gasometría arterial Dernaika H et al. Respiration 2010; 79: 377
Iloprost improves gas exchange and exercise
tolerance in patients with PH and COPD
• Estudio no controlado
• Mejoría en la capacidad para realizar ejercicio
• No deterioro en el intercambio gaseoso posiblemente
debido a la vía inhalada
Dernaika H et al. Respiration 2010; 79: 377
Estudios a largo plazo (3 meses), sildenafil en EPOC
Rietema et al. ERJ
2008;31:759
Rao RS, et al. Ind J Chest Dis
Allied Sci 2011;53:81
Tipo de estudio Abierto, no controlado R, D-B, P-C
# pacientes 15 (8 controles sanos) 37
GOLD II-IV III-IV
Seguimiento 12 semanas 12 semanas
Dosis 50 mg TID 20 mg TID
Mediciones Cat (BL) – RMN (r=0.8), Ejercicio C6M, ECO
mPAP (mmHg) reposo 22±9 PSAP > 40 (incl cr)
C6M (m) basal 385 ±135 268 (Sild), 363 (Plb)
Meta primaria Cambios en VL en repso Cambios en C6M
Metas 2as. Cambios en VL en ejercicio,
capacidad ejer, PAP
Cambio en PSAP
Resultados No cambios en VL en repso ΔC6M 190 m (+++)
No cambios en VL en ejercicio o en
capacidad de ejercicio
Disminución significativa en
PSAPS (53±12 to 41±8 mmHg)
en grupo tratado, por ECO
O2 sat?? BDI?? Manejo
concomitante??
Estudios a largo plazo (3 meses), bosentan en EPOC
Stolz D et al. ERJ
2008;32:619
Valerio G, et al. Ther Adv
Resp Dis 209;3:15
Tipo de estudio R, D-B, P-C R, D-B, P-C
# patcientes 30 37
GOLD III-IV I-IV ?
Seguimiento 12 semanas 18 meses
Measurements 6MWD, EJERC, ECo CATE (BL y 18 meses), PFRs, BDI,
QOL
PSAP mmHg > 30 mmHg (ECO incl) mPAP 37±5 (bos), 36±5 (plb)
C6M (m) basal 339 (bos), 331 (plb) 257 (bos), 270 (Plb)
Meta primaria Cambios en C6M Cambio en hemodinñamica
Metas 2as. Ejerci, ECO, QOL, PFRs C6M, QOL
Resultados No cambios significativos en C6M Mejoría significativa en
hemodinámica
No cambios en metas 2as.
Aumento de la dif A-a
(deterioro en oxigenación)
Mejoría en C6M y QOL
Exacerbaciones (perimitidas,
tratados con antibióticos y
esteroides)
VMNI(Bi-PAP 14/8 cmH2O)
Long-term oxygen therapy
• LTOT, MRC and NOT trials
– LTOT improves survival in
COPD patients with severe
chronic hypoxemia
– LTOT stabilises, or at least
attenuates, and sometimes
reverses the progression of PH
• In one study mPAP increased
before the onset of LTOT and
decreased after the initiation of
LTOT NOT trial group Ann Intern Med 1980; 93: 391
MRC working party Lancet 1981; 1: 681
Weitzenblum E et al ARRD 1985; 131: 493
• Los meds. para HAP no son útiles en la mayoría de
los pacientes con
• La oxigenoterpia largo plazo mejora la supervivencia
y hemodinamica en pacientes con
• Pacientes con HP “desproporcionada”
“Out of Proportion” PH in COPD
• Not frequent* (7.4%)
– mPAP > 40 mmHg
– Severe hypoxemia and hypocapnea
– Low DLCO
– Moderate bronchial obstruction
*Chauat A, et al. AJRCCM 2005
Conclusiones
• El manejo de la HP asociada a neumopatías con
terapa específica para HAP no está
• ¿La excepción a la regla?:
– HP desproporcionada en pacientes con EPOC
(necesitamos más datos)
• Necesidad de estudios multicéntricos
– Pacientes con HP del grupo 3 (neumopatías) deben ser
manejados sólo en el contexto de estudios clínicos