Hipertensi esensial ditandai dengan tekanan darah tinggi kronis tanpa spesifikmendasari penyebab medis. Data sejarah keluarga dari individu yang terkena ditambah dengan penyakittingkat konkordansi pada kembar telah menetapkan bahwa faktor genetik dan lingkungan menentukankerentanan terhadap hipertensi. Heritabilitas hipertensi sering dikutip dalam kisaran≈ 30% sampai 60%, dengan gen iuran ganda, heterogenitas tambahan, etnis dan genetikberpartisipasi dalam presentasi klinis bervariasi dan respon obat hipertensi, renderingStudi genetik dari penyakit ini tugas yang menantang. Populasi manusia dan studi hewan memilikiterlibat beberapa jalur etiologi penting yang berkontribusi untuk presentasi klinishipertensi esensial yang memungkinkan calon studi hubungan gen fungsional, selainlebih komprehensif genom lebar linkage atau studi hubungan. Hasil terakhir menunjukkanarsitektur kompleks genetik untuk hipertensi dan sifat-sifat risiko yang terkait, termasukbukti pleiotropy (satu gen → beberapa ciri-ciri), epistasis (interaksi gen-by-gen), danpada kesempatan heterosis molekul (fenotip yang lebih ekstrim untuk heterozigot daripada baikkelas homozigot). Di sini kita menyoroti temuan baru tentang genetika hipertensi yang mungkinmengarah pada pendekatan baru untuk menyelidiki patogenesis, diagnosis, perawatan, dan prognosispenyakit.

Manifestasi Keturunan: Heritabilitas, Twin Pair, pleiotropy genetik, dan"Fenotipe Menengah" untuk Kerentanan terhadap HipertensiMeskipun tekanan darah menampilkan heritabilitas substansial, biasanya dilaporkan ≈ 30% sampai 60%,1 hipertensi cenderung menjadi fenotipe heterogen (sifat). Menerapkan konsep"Fenotipe peralihan" 2,3 mungkin meningkatkan penilaian risiko untuk pengembangan masa depanhipertensi dan konsekuensinya, sehingga memungkinkan diagnosis yang lebih tepat waktu dan pengelolaanbahkan "prehypertensive" individu. Fenotipe menengah tersebut dapat dipengaruhi sebelumnyadan lebih proxima oleh genom daripada penyakit utama / ciri klinis sepertihipertensi, dan karena itu dapat membantu dalam penemuan hipertensi predisposisi loci.2, 3Ciri-ciri antara dalam fisik, fisiologis / hemodinamik, 4 otonom / simpatik,5-8metabolisme, 9 inflamasi, 9 oksidatif, 5 endotel, 10,11 dan renal12 jalur ditampilkanheritabilitas yang signifikan, biasanya melebihi yang dilaporkan untuk tekanan darah itu sendiri (misalnya, Gambar1). Dengan kemajuan pesat teknologi genom, informasi fenotip sistematisjumlah peserta yang cukup besar mata pelajaran untuk studi genetik sekarang mungkin tingkat-membatasi langkah dalammemungkinkan kemajuan masa depan substantif dalam genetika sifat kompleks.

Genome-Wide Linkage Studies: From Chromosomal Regions toSusceptibility AllelesIdentification of genes involved in complex genetic diseases, such as essential hypertension,might be difficult because of such factors as the number of loci involved and the possibility ofsmall effects for each gene involved. Nonetheless, linkage offers the possibility of scanningthe entire genome for contributory loci. A ≈400 to 800 microsatellite (≈5 to 10 cM) genome

scan in 922 predominantly normotensive sibling pairs to position loci with suggestive linkage(LOD [loga-rithm of the odds for linkage] scores of 2 to 3) to DBP on chromosomes 5p13,14q12, and 17p12.13 The NHLBI Family Blood Pressure Program (FBPP)14 used a 391microsatellite (≈10 cM) genome scan in sibling pairs from >10 000 individuals in >3000families to establish significant (LOD score >3) linkage for loci influencing pulse pressure onchromosomes 1, 7, 17, 19, 20, 17, and 21, with pulse pressure heritability (h2) estimates of0.25 to 0.33.Using a sibling-pair linkage study based on families ascertained on probands with establishedhypertension, excess allele sharing was found at the D18S474 marker on chromosome 18q21.1in 56 pedigrees. The follow-up case-control analysis revealed association of hypertension withthe Ring finger and KH-Domain-containing-2 gene (RKHD1). The mechanistic involvementof RKHD1 with hypertension is not understood.15In a study of 2142 sibling pairs with evidence of linkage for hypertension on 5q13, thesubsequent TDT (transmission disequilibrium test; association test controlling for familybackground) analysis revealed only borderline-significant evidence (P<0.07) for linkage andassociation at marker D5S2019 on 5q13, suggesting that this region may harbor a susceptibilitygene with modest effects on hypertension.16 In the FBPP, linkage and subsequent positionalcandidate-based association studies demonstrated that chromosome 1q contains at least 3 genesassociated with BP: ATP1B1, RGS5, and SELE. Individual variants in these 3 genes accountedfor ≈2 to 5 mm Hg differences in mean systolic BP levels, with the cumulative effect reachingas high as ≈8 to 10 mmHg.17Peran Polimorfisme Systematic Discovery at Calon Loci Genetik:Novel Kerentanan Alel untuk HipertensiPenyelesaian proyek genom manusia dan kemajuan dalam masyarakat nukleotida tunggalpolimorfisme (SNP) database menyediakan peneliti dengan set skrining varian untukstudi kandidat gen. Namun, kurang dari setengah dari ≈ 11,8 juta varian dalam dbSNP memilikitelah disahkan sebagai polimorfik, menunjukkan bahwa tingkat sebenarnya dari variasi dalam genom manusiadan seluruh populasi masih belum pasti. Sistematis SNP penemuan dapat mengidentifikasi aktualtingkat variasi dari setiap diberikan kandidat gen dalam populasi yang menarik, terutama untukalel relatif jarang, yang mungkin kurang terwakili dalam masyarakat yang adadatabase.Secretogranin II (SCG2), GTP cyclohydrolase 1 (GCH1), dan tyrosine hydroxylase (TH) yangcontoh gen kandidat fungsional di mana penemuan polimorfisme sistematis olehresequencing adalah accomplished.8, 10,18 Asosiasi yang ditemukan antara TH promoter8varian C-824T untuk ekskresi katekolamin urin serta untuk respon tekanan darahstres lingkungan di pasang kembar, dan antara SCG2 intronic SNP G735A dan hipertensidi blacks.18 The 3'-UTR C 243 T varian GCH1 memiliki efek keseluruhan signifikan pada SBP, dan efek interaksi gen-by-seks di DBP, dengan efek dominan di perempuan.10Genome-lebar Asosiasi Studi: Hasil awal dalam HipertensiDalam pengaturan heterogenitas lokus substansial, studi hubungan alel mungkin menawarkan peningkatandalam kekuatan statistik untuk mendeteksi gen predisposisi penyakit, dibandingkan dengan linkagependekatan. Mikrosatelit (MS) polimorfisme DNA terdiri dari variabel unit berulang dari

1 sampai 5 pasangan basa. Dalam sebuah studi genome menggunakan 3 independen Jepang hipertensi casecontrolsampel, 54 MS penanda yang signifikan dalam semua 3 tahap percobaan pooling,tetapi hanya 19 (35%) dari mereka terbukti ketika mengetik individu adalah performed.19 DalamNHLBI FBPP, analisis asosiasi berbasis keluarga menggunakan 384 penanda MS menunjukkan 21lokus calon hipertensi. Dua lokus, D3S2459 dan D10S1412, yang tambahandikonfirmasi dalam 2 linkage scans.20 Namun, MS spidol dapat didistribusikan terlalu jarang untuk mendeteksisebagian besar asosiasi genetik, mengingat sebagian khas LD (linkage disequilibrium)di ≈ 30 sampai 50 kbp pada subyek keturunan Eropa, dan ≈ 3 sampai 10 kbp dalam mata pelajaran Afrikaketurunan. Bahkan 18 977 penanda merupakan jarak rata-rata hanya ≈ 174 kbp seluruh ≈ 3.3Gbp genom manusia, sedangkan adat 400-800 MS penanda yang digunakan dalam genomelinkage scanning spasi setiap ≈ 4000-8000 kbp (≈ 4 sampai 8 Mbp) di seluruh genom.Sebuah asosiasi penelitian genome baru (GWA) untuk kerentanan terhadap beberapa penyakit umumdilakukan oleh Inggris Wellcome Trust21, 500 568 SNP pada chip gen Affymetrix mengakibatkandalam jarak penanda rata-rata ≈ 6 kbp di ≈ 3.3 Gbp genom manusia. ≈ 2.000 oranghipertensi dan ≈ 3000 kontrol bersama dipelajari untuk memastikan ukuran sampel yang memadai untukdeteksi bahkan efek sederhana lokus kerentanan. Pada hipertensi, yang paling signifikanSNP, menampilkan "moderat" tingkat hubungan (nilai probabilitas dari 1 × 10-5 untuk5 × 10-7), tidak dalam gen dari jalur fisiologis sebelumnya terlibat, melainkandaerah termasuk pada kromosom 1q43, 8q24, 10q11, 12p12, 12q23, 13q21, dan 15q26. OlehSebaliknya, jika genome signifikansi didefinisikan di sini sebagai P <5 × 10-7, maka tidak ada SNP digenom mencapai efek "signifikan" pada hipertensi. Apa yang mungkin menjelaskan ini awalnyamengejutkan kurangnya efek? Salah satu kemungkinan adalah desain penelitian dan pemilihan kontrol. Tidak semuayang ≈ 3000 bersama "kontrol" yang cocok sebagai kontrol untuk hipertensi, karena tidak ada darahdata tekanan diperoleh dalam "kontrol", sehingga menimbulkan kemungkinan bahwa sampai ≈ 25% dariseperti "kontrol" yang sebenarnya hipertensi, sehingga biasing hasil ini GWA menuju nol.Dari catatan untuk studi seperti sejumlah besar SNP (di sini: ≈ 0,5 × 106), signifikansiambang batas untuk menghindari kesimpulan positif palsu dalam laporan unreplicated (awal) harus disesuaikantepat, di sini "signifikansi" didefinisikan pada P <5 × 10-7, level yang tidak dicapai untuk setiap lokusdalam studi tekanan darah. Namun, replikasi menyediakan cara potensial untuk menghindari

sepertiambang signifikansi sangat ketat, karena probabilitas independenulangan adalah perkalian. Memang Wellcome Trust study21 tidak berhasil meniruasosiasi hipertensi sebelumnya found22 di AGT (1q42-Q43) dan ADRB2 (5q32-Q34)lokus, meskipun dengan hanya P <0,05, sehingga menawarkan konfirmasi tambahan dari kontribusidari lokus hipertensi.Framingham Heart Study dari NHBLI23 menyelesaikan padat SNP scan pada> 1300individu dengan SBP dan DBP diikuti selama> 25 tahun, serta fenotipe kekakuan arteri.Pada> 70 × 105 SNP, rata-rata intermarker peta kepadatan adalah ≈ 40 kbp. Meskipun tidak adaasosiasi mencapai signifikansi genome (di sini dinyatakan sebagai 4,4 × 10-8), pada lebih moderattingkat keketatan (P <10-5) ada 7 asosiasi untuk SBP atau DBP, dan 5 untuk arterisifat kekakuan. Pada gen kandidat prespecified dalam Raas (ACE, AGT, AGTR1,CYP11B2, NR3C2, REN), ada nominal (P <0,05) asosiasi dengan kedua SBP dan DBPuntuk AGT dan NR3C2, ciri-ciri kekakuan arteri juga ditampilkan nominal (P <0,05) asosiasidengan masing-masing lokus ini. Sebagai kontrol positif, studi Framingham memang meniru sebelumnyaasosiasi 9p21 kromosom dengan jantung koroner disease.24Genomics Pathway-Wide Penduduk BP Ekstrim Sampel: Gene-by-SexInteraksi di BPSebuah studi desain ekstrim-fenotipe genotipe diperiksa dan haplotype dari 26 tunggalpolimorfisme nukleotida (SNP) di saluran natrium epitel gen γ-subunit(SCNN1G) menggunakan subjek yang tidak terkait dalam iles-10% atas dan bawah sistolikdistribusi tekanan dari 2.911 subyek dari Victoria Keluarga Heart Study di Australia, yangHasil penelitian menunjukkan bahwa SNP umum dalam gen SCNN1G berhubungan dengan sistolik tinggitekanan darah pada putih umum population.25Studi berbasis populasi A besar Amerika utara subyek dianalisis termasuk dalam atas danmenurunkan ≈ 5th iles% distribusi DBP antara> 50 000 individu pada populasi perawatan primer,untuk menilai peran variasi genetik pada 35 lokus dengan peran fisiologis dikenal dalam adrenergikatau peraturan ginjal BP.22 Selain mengkonfirmasikan asosiasi genotipe-on-fenotipeditemukan sebelumnya, mereka menemukan bahwa interaksi seks-by-gen (Gambar 2) pengaruh darahtekanan. Pada wanita, varian di ADRB1 dan ADRA2A yang ditemukan hipertensigen kerentanan, sedangkan pada pria, gen ADRB2 dan AGT dikaitkan dengan darahtekanan. Konsisten dengan analisis SNP individu, haplotype ADRA2A dipengaruhi BPhanya pada wanita, sedangkan 2 haplotype AGT terpengaruh BP hanya dalam men.22Efek genetik Seks tergantung pada hipertensi juga dicatat untuk varian genetik di TH, 8chromogranin A (CHGA), 26GCH1, 10 dan gen reseptor estrogen (ERα dan ERβ) .27 SepertiTemuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa studi genetika sebelumnya gagal untuk

menemukan hubungan denganhipertensi mungkin telah diabaikan pentingnya efek interaksi seks-by-gen.Meskipun variasi dalam gen yang mengkode untuk reseptor estrogen menunjukkan efek yang berbeda padatekanan darah pada laki-laki versus perempuan, 27 menunjukkan peran seks tergantung kemungkinan untuk estrogenhipertensi, mekanisme yang tepat dimana gen seks dan autosomal berinteraksi untuk mempengaruhikerentanan terhadap hipertensi belum ditentukan.

Simpatik Sistem Saraf: adrenergik Pathway PolimorfismeSistem saraf simpatik adalah pengatur utama dari perubahan akut pada tekanan darah.Reseptor adrenergik memiliki peran penting dalam mengatur simpatik rilis neurotransmiter dantindakan, maka gen penyandi reseptor ini berfungsi sebagai gen kandidat fungsional untukhipertensi. Di antara banyak gen yang terlibat dalam jalur kompleks, penyisipan intronic /varian penghapusan dalam Regulator G protein Signaling (RGS2) gen ditemukan menjadietnis-spesifik gen kerentanan untuk hipertensi di blacks.28Pada memeriksa 25 SNP diidentifikasi dalam α-2B reseptor adrenergik gen (ADRA2B), tidak ada buktiditemukan untuk mendukung ADRA2B sebagai penentu utama respon terhadap blokade α-2-adrenergik,atau sebagai gen kerentanan terhadap penting hypertension.29 Dalam studi lain α-2A dan 2C-αgen reseptor adrenergik (ADRA2A, ADRA2C) dengan hipertensi pada 3398 pria, ada buktiditemukan untuk hubungan dengan hipertensi, tekanan darah tidak diobati, atau jantung fungsionalalterations.30Di 10 varian umum di β2-adrenoreseptor (ADRB2) lokus, ada SNP individu menunjukkanhubungan dengan hipertensi, tapi interaksi yang signifikan antara usia dan 1 umumADRB2 haplotype hadir pada subyek putih. Haplotype ini dikaitkan dengan perlindunganterhadap hipertensi pada yang lebih muda (≤ 50 tahun) tetapi tidak lebih tua (> 50 tahun) mata pelajaran, menunjukkan bahwaUsia merupakan pengubah penting untuk efek ADRB2 pada pengembangan hipertensi.31 Juga dalam jalur adrenergik, promotor SNP C-824T di TH, 8 serta codingvarian (catestatin Gly364Ser) dari CHGA, 26 memiliki efek yang signifikan pada tekanan darah basal dalampopulasi.Dalam populasi penyakit lain, ADRB2 diperiksa pada pasien dengan takikardia posturalsindrom (POTS), meskipun tidak ada hubungan dengan POTS sifat diidentifikasi, lebih tinggikadar katekolamin diamati pada pasien POTS dibandingkan dengan kontrol sehat. lebih lanjutAnalisis menunjukkan bahwa POTS pasien yang homozigot baik kodon 16 (Gly / Gly) ataukodon 27 (Glu / Glu) memiliki kadar katekolamin yang lebih rendah, dengan terlentang lebih tinggi dan darah tegak

tekanan dibandingkan dengan genotipe lain, menunjukkan bahwa penurunan β2-adrenoreseptor terkaitvasodilatasi dapat berkontribusi pada keragaman hemodinamik POTS.32

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)Renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) adalah jalur BP-mengatur / kaskade diseri, dimulai dengan renin substrat angiotensinogen (AGT). Dalam sebuah studi promotor AGTvarian digabungkan kepada wartawan luciferase transfected, posisi promotor -20 dan -217 memilikipengaruh terbesar pada transkripsi AGT dalam baris sel, sedangkan lainnya SNP promotor memilikidampak substansial lebih kecil. Data ini mendukung hipotesis bahwa SNP dalam promotor AGTdapat bertindak sel khusus untuk diferensial mengatur tingkat transkripsi AGT, sehinggamempengaruhi hipertensi risk.33, 34Dalam sebuah studi kembar 4 lokus utama (AGT, ACE, AGTR1 dan CYP11B2) di jalur Raas,AGT coding region varian Met235Thr dan ACE promotor varian A-239T independenterkait dengan tekanan darah, tetapi bersama-sama mereka hanya menyumbang ≈ 1% variasi SBP,sedangkan gen-by-gen (AGT-by-ACE, Gambar 3), gen-by-jender, dan massa gen-by-tubuhinteraksi indeks menyumbang hingga ≈ 2,5% beristirahat BP dan ≈ 7,3% stres BP variasi.35 Dalam sebuah studi asosiasi antara konsentrasi aldosteron plasma dan 13 SNP dalam steroidLokus 11-βhydroxylase (CYP11B1, CYP11B2), kadar aldosteron dikaitkan denganCYP11B2 T-344C, C595T,-4837C, dan G4936A polimorfisme dalam analisis multivariat.T-344C polimorfisme tetap berhubungan setelah beberapa Bonferroni-pengujian koreksi,dan T-344C dan interaksi aktivitas renin signifikan diprediksi aldosteron, sedangkan T-344C dan interaksi asupan garam ditentukan BP. Dalam percobaan in vitro menunjukkan bahwa promotoraktivitas-344C alel dipengaruhi oleh stimulasi angiotensin II, mendukungmakna fungsional dari T-344C reaktivitas angiotensin II dan karenanya sensitivitas garam dalamJepang sample.36Pada manusia tipe 1 reseptor angiotensin II lokus (AGTR1) pada kromosom 3q, varian A1166C(Rs5186) dalam 3'-UTR dari adalah situs target endogen mikro-RNA hsa-mir-155,dikodekan oleh lokus pada kromosom 21. Hsa-mir-155 downregulates ekspresi hanyayang A1166, tetapi tidak alel 1166C. Melaporkan 1166C asosiasi alel dengan hipertensidalam banyak studi menunjukkan bahwa alel 1166C dapat fungsional terkait denganHipertensi melalui membatalkan peraturan oleh hsa-mir-155, sehingga mengangkat AGTR1expression.37 Sebuah studi dari 2 baru SNP (G-1889C dan A-1859G) hulu dari daerah pengkodedi CYP11B1 menunjukkan bahwa G-1889C dikaitkan dengan penurunan efisiensi 11-βhydroxylase,serta respon transkripsi diubah untuk stimulasi adrenokortikotropik hormone.38Pada memeriksa heritabilitas angiotensin I converting enzyme (ACE), angiotensin I mengkonversienzim 2 (ACE2), dan beprilysin (NEP), faktor genetik menyumbang 24,5%, 67%, dan 22,7%

dari variasi fenotipik beredar ACE, ACE2, dan NEP. Sedangkan ACE dan NEP adalahterkait dengan SBP dan DBP dalam analisis univariat, hanya ACE secara independen terkaitdengan BP setelah akuntansi untuk kovariat dan berbagi rumah tangga anak environment.39