hiperplasia_suprarrenal_congenita aep.pdf

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

117

HIPERPLASIA SUPRARRENALCONGNITA

JI Labarta Aizpn, A de Arriba Muoz, Ferrndez LongsUnidad de Endocrinologa. Servicio de Pediatra. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza.

Labarta Aizpn JI, de Arriba Muoz A, Ferrndez Longs . Hiperplasia suprarrenal congnita.

Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28

La hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) en-globa todos los trastornos hereditarios de laesteroidognesis suprarrenal del cortisol (figu-ra 1). El dficit de cortisol es un hecho comn atodas ellas y produce por un mecanismo de re-troalimentacin negativa un aumento de la

produccin de hormona adrenocorticotropa(ACTH) y secundariamente una hiperestimula-cin de la corteza suprarrenal motivando unaelevacin de los esteroides previos al bloqueoenzimtico. Todas las formas de HSC se here-dan con carcter autosmico recesivo.

Colesterol

Aldosterona Cortisol

Testosterona

D5-Pregnenolona

D4-androstendiona

3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD17 -OH

17 -OH

17 -OH

17 -OH

11-desoxicorticosterona 11-desocortisol

11 -OH 11 -OH

Progesterona

Corticosterona

21-OH

17OH-Progesterona

17OH-Pregnenolona

21-OH

DHEA

StAR

Figura 1. Esteroidognesis suprarrenal.

Protocolos Hiperplasia suprarrenal congnita


ISSN 2171-8172

118

FORMAS CLNICAS

En funcin del dficit enzimtico se conocencinco formas clnicas de HSC. Los estudios cl-nicos y genticos han demostrado la existen-cia de formas severas y moderadas en fun-cin del grado de afectacin enzimtica. Enlas formas severas o clsicas, el dficit escompleto e inician sus manifestaciones en lapoca fetal; en las formas moderadas o noclsicas, el dficit es parcial y se manifiestanclnicamente en la infancia y adolescencia eincluso pueden pasar desapercibidas hasta laedad adulta.

Dficit de 21-hidroxilasa: P450c21

Es la forma ms frecuente de HSC, ya que su-pone el 95% de los casos. Presenta dos carac-tersticas fundamentales: insuficiencia supra-

rrenal e hiperandrogenismo, que derivan di-recta o indirectamente de la incapacidad detransformar 17-OH progesterona (17-OHP) en11-desoxicortisol (dficit de secrecin del cor-tisol) y progesterona en desoxicorticosterona(dficit de secrecin de aldosterona) y del ac-mulo de 17-OHP, androstendiona, testostero-na y de sus metabolitos respectivos. Se hablade un espectro continuo de manifestacionesclnicas, que se clasifican en dos formas: a) cl-sicas (prdida salina y virilizante simple) y, b)no clsicas (sintomtica y no sintomtica ocrptica). La incidencia general de las formasclsicas es de aproximadamente 1/15 000 yde las formas no clsicas de 1/1000, si bienexisten variaciones geogrficas importantes.

La forma clsica implica la existencia de un hi-perandrogenismo ya intratero que condicio-na la aparicin de macrogenitosoma en el va-

Figura 2. Grados de virilizacin: estados de Prader.

Placa vaginal

Tubrculo genitalPliegue genital

Pliegue uretral

Glans

tero

Vagina

Uretra perineal

Utrculo prosttico

Normal 1 2 3 4 5 Normal

Normal 1 2 3 4 5 Normal

VejigaConducto de MllerTubrculo MllerianoUretra primitiva

Estadoindiferenciado

Mujer

Mujer

Indiferenciada Varn

Varn

Placa vaginal

CltorisLabios menoresLabios mayores

Glande

Ano

Escroto

Orificiouretral

Orificio uretral

Vagina



ISSN 2171-8172

119

rn y de un grado variable de virilizacin de losgenitales externos en la mujer (estados dePrader) (figura 2) que puede oscilar entre unahipertrofia de cltoris hasta un grado mximoque puede determinar la asignacin de sexoincorrecta como varn. En la forma prdida sa-lina (PS), que es la expresin ms severa de laenfermedad, existe un dficit de importantede cortisol y de aldosterona que se manifiestaen ambos sexos como crisis de prdida salinaaguda grave en la poca neonatal. Esta crisisde insuficiencia suprarrenal tiene una impor-tante morbimortalidad si no se instaura untratamiento adecuado; la hipoglucemia, juntocon la hiponatremia severa, puede afectar aldesarrollo neurolgico del paciente. En la for-ma clsica virilizante simple, la afectacin en-zimtica no es tan severa como en la forma PSy hay un mnimo de actividad enzimtica resi-dual que determina que la sntesis de aldoste-rona y de cortisol no estn totalmente supri-midas, por lo que no presentan crisis de prdi-da salina, a pesar de que los niveles de reninaestn elevados. Las nias son identificadasprecozmente por la virilizacin de los genita-les externos, pero los nios y aquellas niascon una virilizacin leve suelen diagnosticarsetardamente en la infancia cuando se hacenmanifiestos los signos de hiperandrogenismoy la aparicin de una pseudopubertad precoz.

En las formas no clsicas existe un hiperan-drogenismo de aparicin postnatal. Los snto-mas ms frecuentes en la infancia son pubar-quia prematura, piel grasa, acn, aceleracindel crecimiento y de la edad sea con afecta-cin variable de la talla adulta, y en las niasuna moderada hipertrofia del cltoris. En laadolescencia y edad adulta las mujeres pue-den presentar irregularidades menstruales,hirsutismo, calvicie, ovario poliqustico, acn

e infertilidad. Los varones afectos pueden pre-sentar acn, oligospermia e infertilidad, perola mayora de las veces son asintomticos. Lasformas crpticas o no sintomticas cursannicamente con hallazgos hormonales aun-que pueden presentar eventualmente algnsigno clnico de hiperandrogenismo.

El diagnstico hormonal del dficit de 21-OHse basa en la demostracin de niveles plasm-ticos elevados de 17-OHP. En el dficit clsicode 21-OH, la 17-OHP basal est muy elevada yse encuentra generalmente por encima de 20ng/ml a las 48 horas de vida, aunque en reali-dad se alcanzan valores superiores a 30-100ng/ml. Los recin nacidos con estrs o los pre-maturos pueden tener valores elevados de 17-OHP, pero raramente exceden los 20 ng/ml alas 48 horas de vida. En las formas con prdidade sal, la renina plasmtica est elevada y larelacin aldosterona/renina est siempre des-cendida. En las formas no clsicas el bloqueoes menos severo y la acumulacin de 17-OHPpuede ser muy variable siendo aconsejable larealizacin de un test de ACTH en el que se de-muestre la elevacin de los niveles pico de 17-OHP por encima de 10-20 ng/ml.

Dficit de 11--hidroxilasa: P450c11

Es la segunda forma ms frecuente de HSC ysupone el 3-5% de las mismas. Presenta unadeficiente conversin de 11-desoxicortisol y11-desoxicorticosterona en cortisol y corticos-terona, respectivamente; ello produce un dfi-cit de cortisol y un aumento de los nivelesplasmticos 11-desoxicortisol y de 11-desoxi-corticosterona. La forma clsica es semejantea la del dficit de 21-OH en cuanto a la viriliza-cin de los genitales externos y difiere en queexiste una acumulacin de 11-desoxicorticos-



ISSN 2171-8172

120

terona y de sus metabolitos con actividad mi-neralocorticoide, por lo que habitualmente nopresentan prdida salina y s tendencia a la hi-pertensin que cursa con frenacin del eje re-nina-angiotensina. La forma no clsica es muyrara y comprende la misma sintomatologaque en el dficit de 21-OH. El diagnstico hor-monal se confirma por un aumento de los ni-veles plasmticos de 11-desoxicortisol y de11-desoxicorticosterona, bien basales o trasestmulo con ACTH. Una fuente de error en eldiagnstico es la moderada elevacin conco-mitante de 17-OHP, siempre menor que la ele-vacin de 11-desoxicortisol, que en ocasionesha llevado a la realizacin de un diagnsticoerrneo de dficit de 21-OH.

Dficit de 3--hidroxiesteroide deshidrogenasa

Es una forma poco frecuente de HSC que afec-ta a la sntesis de todos los esteroides (corticoi-des, mineralocorticoides y andrgenos) tanto anivel suprarrenal como gonadal. La forma clsi-ca se presenta de una manera muy severa coninsuficiencia suprarrenal y prdida salina. Losnios con sexo gentico masculino presentanuna insuficiente masculinizacin (micropene ehipospadias) por defecto de la sntesis de tes-tosterona a nivel del testculo fetal. En las mu-jeres, se describe la presencia de una modera-da virilizacin intratero por acmulo de dehi-droepidandrosterona (DHEA). Se conoce unavariabilidad en su presentacin clnica, tantoen lo que se refiere a la ambigedad genital co-mo a la prdida salina, que se correlaciona conuna diferente afectacin enzimtica. La formano clsica es muy poco frecuente. El diagnsti-co hormonal se realizar en base al perfil hor-monal en el que destaca un acmulo significa-tivo de los 5-esteroides, especialmente de 17-OH pregnenolona y de DHEA.

Dficit de 17 a-hidroxilasa: P450c17

Es una forma muy poco frecuente de HSC. Laelevacin de desoxicorticosterona con accinmineralocorticoide produce hipertensin, in-hibicin del sistema renina-angiotensina yevita la prdida salina. El sujeto genticamen-te XY presenta ambigedad genital de gradovariable; si la afectacin es completa se produ-ce una ausencia de virilizacin con fenotipo fe-menino. En el sujeto genticamente XX el fe-notipo es femenino y se presentar con hiper-tensin y ausencia de adrenarquia y pubertad.El diagnstico se realiza por los niveles des-cendidos de todos los esteroides posteriores ala 17-a-hidroxilasa y la elevacin de pregne-nolona, progesterona, desoxicorticosterona ycorticosterona.

HSC lipoidea: dficit de la protena StAR

Es la forma ms rara y severa de HSC, debidaa un defecto de la steroidogenic acute regu-latory protein (StAR), protena esencial parael transporte del colesterol al interior de lamitocondria. Existe un dficit severo de to-dos los esteroides suprarrenales y gonada-les. Los recin nacidos afectos presentanunos genitales externos femeninos, inde-pendientemente del cariotipo (en los suje-tos XY el defecto de la esteroidognesis a ni-vel gonadal produce una ausencia de testos-terona). En el periodo neonatal inmediatopresentan un cuadro grave de prdida salinae insuficiencia suprarrenal, de evolucin fa-tal si no se instaura un tratamiento inme-diato. Los niveles de ACTH y renina estnmuy elevados mientras que todos los este-roides suprarrenales estn disminuidos y nose incrementan con la administracin ex-gena de ACTH.



ISSN 2171-8172

121

SCREENINGNEONATAL DEL DFICIT DE 21-HIDROXILASA

Recomendado en 1981 por un comit de ex-pertos del Consejo de Europa y por la SociedadEuropea de Endocrinologa Peditrica, el pro-grama de deteccin precoz o screening neona-tal del dficit de 21-OH persigue los siguien-tes objetivos: a) anticiparse a la aparicin deuna crisis de prdida salina grave y potencial-mente letal y evitar la morbimortalidad deri-vada de la prdida salina; b) evitar una inco-rrecta asignacin de sexo en una nia con ge-nitales externos virilizados; c) diagnosticarprecozmente las formas virilizantes simplespara evitar la hiperandrogenizacin durantela infancia que determinar una talla final ba-ja, y d) en relacin a las forma no clsicas, sudeteccin no es motivo de un programa descreening neonatal, pero en ocasiones se pue-den detectar con el mismo programa. Se basaen la determinacin de 17-OHP en sangre to-tal en papel de filtro; permite utilizar la mis-ma infraestrucutura y cartulinas de papel queel screening del hipotiroidismo y la feniceto-nuria, incrementando su rentabilidad. En loscasos positivos se debe medir posteriormentela 17-OHP en suero para confirmar o no eldiagnstico y realizar finalmente un diagns-tico gentico. Los prematuros y los neonatoscon enfermedades concomitantes, por estarsometidos a un estrs adicional, tienden apresentar niveles ms altos de 17-OHP que losrecin nacidos a trmino y pueden generar re-sultados falsos positivos. Adems, se puedengenerar falsos positivos cuando la muestra desangre total se obtiene en las primeras 24 ho-ras de vida. Tambin se han descrito, peromuy raramente, falsos negativos en casos deformas virilizantes simples que motivaron unretraso en el diagnstico. Se aconseja que ca-

da laboratorio establezca sus propios nivelesde corte, ajustados para peso y edad gestacio-nal. A priori, los casos que ms se beneficiandel programa de screening son los varonesafectos de prdida salina al detectarse precoz-mente antes de que se presenten los snto-mas. Las mujeres severamente virilizadasigualmente se benefician, ya que se reduce eltiempo de asignacin del sexo definitivo. Lospacientes con HSC con dficit de 21-OH formano clsica son detectados ocasionalmentemediante el screening neonatal.

DIAGNSTICO GENTICO

Diagnstico gentico del dficit de 21-OH

El gen responsable del dficit de 21-OH se de-nomina CYP21A2, se localiza en el brazo cortodel cromosoma 6p21.3, en la regin III del sis-tema HLA. Todas las formas clnicas estnasociadas a una anomala en el gen CYP21A2,por lo que todos los pacientes deberan tenerun diagnstico gentico, adems del diagns-tico hormonal y clnico. Se debe hacer un es-tudio familiar que permita realizar el diagns-tico de portadores o de formas no clsicas oli-gosintomticas y/o crpticas. Los enfermosson frecuentemente heterozigotos compues-tos o dobles heterozigotos, tienen diferentesmutaciones gnicas en cada alelo, una del pa-dre y otra de la madre. Solo en el caso de mu-taciones frecuentes o en consanguinidad seencuentran enfermos homozigotos para unadeterminada mutacin. Los portadores nomanifiestan signos clnicos, aunque s unarespuesta elevada de 17OHP en el test deACTH. El peculiar mecanismo de produccinde mutaciones en el gen CYP21A2 hace que elestudio de un nmero limitado de mutacio-



ISSN 2171-8172

122

nes (deleciones, grandes conversiones y lasdiez mutaciones puntuales ms frecuentes)permita caracterizar un elevado porcentaje dealelos, cercano al 90%. La correlacin genoti-po/fenotipo en el dficit de 21-OH es muy in-tensa, ya que la severidad de los signos clni-cos deriva directamente del grado de dficitenzimtico, el cul a su vez est determinadopor el tipo de afectacin molecular del genCYP21A2. En la tabla 1 se muestran las princi-pales mutaciones con el grado de actividadenzimtica del citocromo P450c21. La manerams simple de correlacionar el genotipo conel fenotipo es determinar que tipo de muta-cin aparece en el paciente afecto de dficitde 21-OH. Esta forma de clasificar el fenotipoen funcin del genotipo es vlida si los pa-cientes son homozigotos para dichas muta-ciones. Sin embargo, habitualmente los pa-cientes son heterozigotos compuestos o do-bles heterozigotos, con mutaciones diferen-tes en los dos alelos; en este caso, y en conso-nancia con la herencia autosmica recesivade la enfermedad, la mutacin menos severaes la que determina el fenotipo. El estudio ge-ntico permite realizar un consejo gentico

adecuado, tanto para el caso ndice como pa-ra los portadores de mutaciones severas.

Tambin se debe realizar el diagnstico gen-tico en el resto de formas clnicas. El dficit de11-hidroxilasa se debe a la existencia de mu-taciones en el gen CYP11B1 (8q21-22). La for-ma clsica de dficit de 3-HSD se debe a unamutacin a nivel del gen de la 3-HSD tipo II(3BHSD2) localizado en el cromosoma 1p3. Sehan descrito diferentes mutaciones en el genCYP17 (10q23.1) que dan lugar al dficit de 17alfa hidroxilasa y al dficit de 17,20-liasa. Laforma de HSC lipoide se debe a mutaciones enel gen codificante de la StAR (8p11.2).

TRATAMIENTO

Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides

Todos los pacientes con dficit clsico de 21-OH, as como los sintomticos de las formasno clsicas, deben ser tratados con glucocorti-coides (GC) para suprimir el exceso de secrecinde hormona estimulante de la corticotrofina y

Tabla 1. Severidad de las mutaciones del gen CYP21 en funcin de la afectacin enzimtica: correlacin genotipo-fenotipo.

Completa Delecin Conversin Exn 3 del8pb 306insT Triple mutacin exn 6 Gln318Stop Arg356Trp

Casi completa Intrn 2 G Casi indetectable (< 1%)Severa Ile172Asn 1-2%Parcial Val281Leu 7-25-75%

Pro30Leu 25-60%Pro453Ser 66%

Las afectaciones enzimticas completa o casi completa se asocian con formas clsicas de prdida salina; la afectacin severa con formas virilizantes simples y la afectacin parcial, con formas no clsicas.



ISSN 2171-8172

123

ACTH y reducir el exceso de esteroides sexualesde origen adrenal. La hidrocortisona es el trata-miento ms fisiolgico al tener una potenciasuperponible a la del cortisol endgeno; ade-ms, por su corta vida biolgica, minimiza laafectacin sobre el crecimiento y sobre otrosefectos adversos. Ninguna pauta consigue untratamiento sustitutivo ideal, ya que no se con-sigue reproducir la relacin entre los pulsos decortisol y ACTH, que en condiciones normalesinhibiran la secrecin de ACTH. La dosis diariatotal ha ido variando; actualmente se propo-nen unas dosis de hidrocortisona entorno a 15mg/m2/da, a veces ms, variable en funcin dela edad y estado puberal del paciente; durantela pubertad puede ser necesario subir la dosishasta 20 mg/m2/da. Los neonatos son tratadoshabitualmente con una dosis de 5 mg/da divi-dido en tres dosis, que supone aproximada-mente una dosis de 25 mg/m2/da; las dosis su-prafisiolgicas administradas en el neonatoson necesarias para suprimir adecuadamentelos andrgenos suprarrenales y minimizar laposibilidad de desarrollar una insuficiencia su-prarrenal. Las pautas recomendadas varan, pe-ro la ms habitual es fraccionar la dosis en doso tres tomas, con dosis superiores por la maa-na. Hay que tener presente la variabilidad clni-ca, el genotipo y el diferente grado de severidaden el defecto enzimtico, factores relacionadoscon el metabolismo y la farmacocintica delcortisol y otros factores desconocidos de cadapaciente, por lo que es necesario individualizarla dosis. La dosis necesaria se ve influenciadapor la absorcin intestinal; la acidez gstricadestruye parcialmente el cortisol y por ello ladosis administrada debe superar la produccinendgena de cortisol. Adolescentes mayores yadultos pueden ser tratados con dosis modera-das de prednisona (5-7,5 mg/da o 6 mg/m2/da) o dexametasona (0,25-0,5 mg/da o

0,3 mg/m2/da) que no excedan el equivalentede 20 mg/m2/da de hidrocortisona. Un trata-miento excesivo y precoz con GC (dosis de hidro-cortisona > 20-25 mg/m2/da) es potencialmen-te nocivo para el crecimiento. En los pacientescon HSC no clsica sintomtica est indicadoiniciar tratamiento en dosis bajas, generalmen-te a la mitad de dosis que en las formas clsicas.

Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides

Los pacientes con prdida salina requieren laadministracin de un mineralocorticoide. Elms utilizado es la 9-a-fluorhidrocortisona,habitualmente a una dosis de 0,05-0,2 mg/dadividido en dos o tres dosis. Se requieren su-plementos de cloruro de sodio (1-2 g por da)durante el primer ao de vida. La dosis demantenimiento es de 70-90 g/m2/da. Aun-que los pacientes con la forma virilizante sim-ple secretan una cantidad adecuada de aldos-terona y no tienen crisis de prdida salina ne-cesitan tratamiento, ya que presentan cifraselevadas de renina. El control adecuado de losniveles de renina ayuda a la supresin adreno-cortical y a reducir la dosis necesaria de GC.Los signos que indican sobredosificacin sonhipertensin, taquicardia y ARP suprimida.Una dosificacin excesiva de 9-a-fluorhidro-cortisona tambin puede retrasar el creci-miento.

Crisis de prdida salina y situaciones de estrs

Se presenta generalmente en el periodo neo-natal y en los pacientes ya diagnosticados ensituacin de estrs o de enfermedad intercu-rrente y requiere tratamiento hidroelectrolti-co apropiado y aumentar la dosis de hidrocor-tisona debiendo ser administrada por va in-travenosa. Se recomienda administrar suero



ISSN 2171-8172

124

fisiolgico a una pauta de 20 cc/kg en las dosprimeras horas para posteriormente reponerlas prdidas y las necesidades de manteni-miento con suero glucosalino. Siempre es ne-cesario garantizar un aporte adecuado de glu-cosa en la perfusin. El tratamiento con gluco-corticoides se administrar parenteralmente aunas dosis iniciales de 50 mg para nios pe-queos y 100 mg para nios mayores que serepite cada seis horas. Los pacientes con HSCclsica no pueden afrontar una respuesta sufi-ciente de cortisol al estrs y requieren dosissuperiores en situaciones de enfermedades fe-briles y de ciruga mayor. Las directrices de do-sificacin consisten en duplicar o triplicar ladosis oral de mantenimiento de hidrocortiso-na en funcin del grado de estrs. Si no se to-lera la medicacin oral debe administrarse hi-drocortisona intramuscular, as como haceruna valoracin especializada sobre la posiblenecesidad de tratamiento intravenoso. Es pre-ferible la hidrocortisona intravenosa sobre lametilprednisolona o la dexametasona, porquecuando se administra en dosis altas la activi-dad mineralocorticoide de la hidrocortisona escapaz de sustituir a la 9-a-fluorhidrocortisona.Los pacientes y los padres deben recibir ins-trucciones sobre este tipo de situaciones deemergencia y todos los pacientes deberan lle-var identificacin con informacin sobre suenfermedad. Para la ciruga mayor, una pautaaconsejable consiste en administrar hidrocor-tisona intravenosa en unas dosis aproximadasde 100 mg/m2/da; inicialmente un bolus dehidrocortisona, seguido por la administracinde hidrocortisona en perfusin continua deacuerdo a las siguientes directrices: para niosmenores de tres aos, bolus de 25 mg segui-dos de la administracin en perfusin conti-nua de 25-30 mg/da; para nios entre 3 y 12aos, bolus de 50 mg seguido de 50-60

mg/da; para adolescentes y adultos, bolus de100 mg seguido de 100 mg/da. Los pacientescon HSC no clsica no precisan dosis de estrs,a no ser que presenten una situacin de hipo-adrenalismo iatrognico debido a la adminis-tracin crnica de GC.

Tratamiento quirrgico de los genitales ambigos y apoyo psicolgico

La actitud teraputica se inicia con la asignacinprecoz del sexo, que debe ser la del sexo genti-co/gonadal por la posibilidad de mantener lafuncin reproductora. La cuestin de cmo ycundo intervenir quirrgicamente sigue siendotema de debate. En la actualidad, se estn obte-niendo buenos resultados con la realizacin dela reconstruccin genital (clitoroplastia y vagino-plastia) en un mismo acto quirrgico (hacia elsegundo semestre de edad) siendo el objetivo lacorreccin completa de los genitales externosantes de los 18 meses de edad. Es fundamentalque la ciruga sea rea lizada en centros con expe-riencia acreditada. Se debe ofrecer apoyo psico-lgico a las pacientes con ambigedad genital yuna informacin completa e individualizada a lafamilia.

Otras medidas teraputicas en estudio

Las pautas de tratamiento exponen a la mayo-ra de los pacientes a un hipercortisolismo, unhiperandrogenismo, o a ambos, por lo que secontinan buscando alternativas teraputicasque mejoren el crecimiento y la evolucin alargo plazo de estos pacientes. Se estn reali-zando ensayos clnicos con bloqueantes de re-ceptores andrognicos, como acetato de cipro-terona, flutamida o espironolactona, para dis-minuir las consecuencias negativas del hipe-randrogenismo y permitir una menor dosis de



ISSN 2171-8172

125

hidrocortisona. Otra pauta en investigacin esla adicin de carbenoxolona, un inhibidor de11--HSD; esta enzima interviene en la inacti-vacin del cortisol y su inhibicin generaramayores niveles de cortisol endgeno, posibili-tando disminuir la dosis de hidrocortisona. Laadrenalectoma es una alternativa al trata-miento mdico. Las formas severas, especial-mente en las mujeres, y cuando son resisten-tes al tratamiento convencional, podran ma-nejarse ms fcilmentem convirtindolas enpacientes addisonianas. Estas pacientes de d-ficil manejo teraputico estn en situacin deriesgo de desarrollar un hipercortisolismo ia-trognico y presentan hiperproduccin andro-gnica suprarrenal casi permanente; en ellasse piensa que la glndula suprarrenal sirvenicamente para emperorar la situacin. Lasopiniones en contra de este tratamiento argu-mentan que es una medida muy radical conlos riesgos del procedimiento quirrgico, msel riesgo de una insuficiencia suprarrenal ia-trognica; sin embargo, en la actualidad esta

posiblidad se puede considerar muy remota.Hay que considerar que los efectos beneficio-sos de la secrecin endgena de DHEA sobre elperfil lipdico, la libido y la calidad de vida seperderan con la adrenalectoma. A pesar de laradicalidad del tratamiento, es una opcin aconsiderar.

Tratamiento prenatal (figura 3)

En las gestaciones con riesgo de tener un hijoafecto de hiperplasia suprarrenal virilizante,se ha conseguido frenar la produccin de an-drgenos suprarrenales fetales y disminuir laambigedad genital administrando dexame-tasona a la madre gestante, lo cual previene lavirilizacin genital del feto mujer afecto. El tra-tamiento est indicado nicamente cuandoexiste un riesgo documentado de tener un hi-jo afecto de una forma severa virilizante (porhaber tenido un hijo previo afecto de una for-ma severa o porque los padres tienen estudiogentico y son portadores de una mutacin

Mujer con riesgo de forma clsica y sospecha de embarazo

Test de embarazo +: inicio de tratamiento con dexametasona 20 mg/kg/da (3 dosis)

8.-12. semana: puncin de vellosidades coriales

12.-14. semana: amniocentesis

Cariotipo (gen SRY)ADN: gen CYP21A2

varn XY: stop tratamiento independiente de la presencia o no de mutacin CYP21A2mujer XX + no mutacin CYP21A2: stop tratamiento

mujer XX + portador mutacin CYP21A2 heterozigosis: stop tratamientomujer XX + enferma mutacin CYP21A2 homozigosis: tratamiento hasta el final de la gestacin

Figura 3. Algoritmo del tratamiento prenatal en el dficit de 21-OH forma clsica.



ISSN 2171-8172

126

severa); el tratamiento debe ir acompaadosiempre de un diagnstico gentico prenatal.El diagnstico gentico molecular a partir deADN extrado de las vellosidades coriales (se-mana 10-12) o de amniocitos (semana 15) hapermitido aumentar la fiabilidad del diagns-tico prenatal. El diagnstico del sexo se hace,adems de por cariotipo, por la determinacindel gen SRY. La dosis que se recomienda es 20g/kg/da, divididos preferentemente en doso tres dosis, sin sobrepasar 1,5 mg/da y co-menzando antes de la sptima u ochtava se-mana de gestacin. Si el sexo es varn o el ge-notipo indica que el feto mujer no es afecto, sedebe interrumpir la dexametasona para mini-mizar los riesgos potenciales de toxicidad. Lamayora de los fetos femeninos tratados na-cen con genitales normales o mnimamentevirilizados que evitan la necesidad de cirugareconstructora. La relacin riesgo/beneficio espositiva pero se aconseja una farmacovigilan-cia y un seguimiento estrecho por un equipoespecializado multidisciplinario. La mismaaproximacin al diagnstico y tratamiento seaconseja en las familias con riesgo de dficitde 11--hidroxilasa, ya que un feto hembrapuede presentar una severa virilizacin.

EVOLUCIN A LARGO PLAZO EN EL DFICIT DE 21-HIDROXILASA

El buen control teraputico durante la infanciaes fundamental para asegurar un crecimientocorrecto, un desarrollo puberal normal y unaausencia de complicaciones a largo plazo. Elobjetivo es buscar la dosis mnima eficaz quegarantice un buen crecimiento y una adecua-da supresin de los andrgenos suprarrenales.Los parmetros de vigilancia incluyen datosclnicos (edad sea, peso, IMC, talla y velocidad

de crecimiento) y hormonales (determinacinde 17-OHP, testosterona, 4-androstendiona,ACTH y renina).

Seguimiento hormonal

La 17-OHP es el marcador clsico del dficit de21-OH; sin embargo, debido a sus variacionescircandianas, no presenta una buena correla-cin con los criterios de control clnico, y pre-tender conseguir unos niveles de 17-OHP nor-males supone exponer al paciente a una so-bredosificacin. La 4-androstendiona es elprecursor de los dos andrgenos principales,testosterona y dihidrotestosterona. Presentauna variacin circandiana menos importantey parece ser el esteroide srico que presenta lamejor correlacin con los criterios de controlclnico. La testosterona es uno de los esteroi-des finales y efectores de la accin androgni-ca suprarrenal. Se ha mostrado su fiabilidaden el periodo prepuberal en ambos sexos y du-rante la pubertad en el sexo femenino, ya queen el sexo masculino hay una secrecin tes -ticu lar muy importante durante este periodo.La renina est elevada en los nios que pre-sentan un dficit clsico de la 21-OH, tanto enlas formas con prdida salina como en las viri-lizantes simples, y su determinacin es funda-mental para un equilibrio correcto del trata-miento mineralocorticoideo y glucocorticoi-deo. A pesar de todo, siempre es necesario uncontrol clnico, debiendo mantener la veloci-dad de crecimiento y la maduracin sea nor-males para su edad y sexo y vigilando muy decerca la curva de peso y de IMC.

Crecimiento, obesidad y densidad mineral sea

A pesar del cuidadoso control mdico y delbuen cumplimiento teraputico, la talla final



ISSN 2171-8172

127

media reportada en diferentes trabajos se si-ta entre 1 y 2 SDS en relacin a la mediapoblacional e inferior a la talla gentica. Eldiagnstico e inicio precoz del tratamiento, eluso de dosis fisiolgicas ajustadas a cada pa-ciente y un buen cumplimiento del tratamien-to parecen mejorar el resultado de la tallaadulta. Los pacientes con dficit de 21-OH tie-nen una mayor tendencia a la obesidad, ya quecomienzan a ganar peso precozmente en la in-fancia. Se ha relacionado la obesidad del ni-o/a con HSC con la dosis de hidrocortisona re-cibida durante los primeros dos aos; dosis su-periores a 30 mg/m2/da se asocian con obesi-dad hasta en un 75% de los casos frente al 11%en el caso de que reciban dosis inferiores. Eltratamiento crnico con GC, el hipogonadismopor frenacin del eje hipotalmico, los trastor-nos menstruales y los ciclos anovulatorios condficit relativo de estrgenos son factores quepueden actuar negativamente sobre la ganan-cia de masa sea. A pesar de que el crecimien-to lineal est aproximadamente 1 SDS por de-bajo de la media, la masa sea no parece estarcomprometida en los pacientes que recibenlas dosis recomendadas de GC. Es importanteconsiderar en el tratamiento a largo plazo laposibilidad de aparicin de osteoporosis.

Funcin gonadal, fertilidad y aspectos neuropiscolgicos

En el dficit de 21-OH, el aumento de los nive-les de andrgenos suprarrenales en los pa-cientes no tratados o mal controlados puedealterar el inicio y/o la progresin de la puber-tad, y en la edad adulta, determinar una dis-minucin de la fertilidad. Aunque el trata-miento glucocorticoideo sea adecuado, lasmujeres con HSC presentan una incidenciaelevada hirsutismo, hiperandrogenismo ovri-

co, ovarios poliqusticos, irregularidadesmenstruales, anovulacin crnica e infertili-dad. Los ndices de infertilidad se correlacio-nan con la severidad de las formas clnicas ylas formas con prdida salina son las que pre-sentan menor fertilidad. Los varones con HSCclsica tienen menos afectacin del eje gona-dal que las mujeres; la mayor parte son capa-ces de procrear, o por lo menos de tener un n-mero normal de espermatozoides, y la oligos-permia no siempre va seguida de infertilidad.Sin embargo, pueden presentar masas testicu-lares correspondientes a tejido ectpico supra-rrenal que pueden comprometer la fertilidad,ya que comprimen los tbulos seminferos ve-cinos e impiden la espermatognesis. El diag-nstico se hace por ecografa y se aconsejaecografa testicular durante la adolescencia yel examen testicular a lo largo de la evolucin.El tratamiento consiste en la reinstauracin uoptimizacin de la terapia glucocorticoidea.En general, se emplea la dexametasona parafrenar la ACTH. En los casos que no responden,se pueden hacer autnomos por la hiperesti-mulacin crnica de ACTH y requerir una tu-morectoma selectiva que permita conservarla funcin testicular.

La influencia de la exposicin prenatal a los es-teroides sexuales sobre la personalidad eidentidad sexual es un tema de controversiaen la neuropsicologa del dficit de 21-OH.Hay autores que describen cmo las nias conHSC tienen menos inters por los juegos fe-meninos en la primera infancia y ms predis-posicin hacia estereotipos masculinos, conpreferencias por juegos y deportes de chicos;otros autores no encuentran diferencias signi-ficativas con los controles. Existen diversos es-tudios que encuentran que un escaso pero sig-nificativo porcentaje de mujeres con HSC pre-



ISSN 2171-8172

128

sentan una tendencia homosexual. Otros nola encuentran y nicamente destacan una me-nor frecuencia de casamientos y de materni-dad, sugiriendo una disfuncin psicosocialms general y multifactorial. En general, lamayora de los pacientes con HSC presentan

un desarrollo neuropsicolgico normal y, a pe-sar de tener una tendencia hacia un compor-tamiento ms masculino, la mayor parte delas mujeres se identifican satisfactoriamentecomo mujeres y tienen un comportamientopreferentemente heterosexual.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Antal Z, Zhou P. Congenital adrenal hyperpla-sia: diagnosis, evaluation, and management.Pediatr Rev. 2009;30:49-57.

Arlt W, Krone N. Adult consequences of conge-nital adrenal hyperplasia. Horm Res. 2007;68(Suppl 5):158-64. Epub 2007 Dec 10.

Ezquieta Zubicaray B, Cueva Lpez E, Varela Jun-quera JM, Jariego Fente C. Aportaciones del anli-sis molecular en la hiperplasia suprarrenal cong-nita. Acta Peditrica Espaola. 2001;59: 479-96.

Hindmarsh PC. Management of the child withcongenital adrenal hyperplasia. Best Pract ResClin Endocrinol Metab. 2009;23:193-208.

Joint ESPE/LWPES CAH working group. Consen-sus statement on 21 hydroxylase deficiencyfrom European Society for Pediatric Endocrino-logy and the Lawson Wilkins Pediatric Endocri-ne Society. Horm Res. 2002;58:188-95.

Krone N, Arlt W. Genetics of congenital adrenalhyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Me-tab. 2009;23:181-92.

Labarta JI, Bello E, Ruiz Echarri M, Rueda C, Mar-tul P, Mayayo E et al. Estado en la edad adulta ypropuesta de optimizacin teraputica de la hi-perplasia suprarrenal congnita. An Pediatr.2003;58(Supl 2):12-34.

Lajic S, Nordenstrm A, Hirvikoski T. Long-termoutcome of prenatal treatment of congenitaladrenal hyperplasia. Endocr Dev. 2008;13:82-98.

Merke DP, Cutler GB. New ideas for medical tre-atment of congenital adrenal hyperplasia. En-docr Metab Clin North Am. 2001;30:121-36.

New M. Prenatal treatment of congenitaladrenal hyperplasia: the United States Expe-rience. Endocr Metab Clin North Am. 2001;30:1-14.

Nimkarn S, Lin-Su K, New MI. Steroid 21 hy -droxylase deficiency congenital adrenal hyper-plasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38:699-718.

Nimkarn S, New MI. Prenatal diagnosis and tre-atment of congenital adrenal hyperplasia dueto 21-hydroxylase deficiency. Mol Cell Endocri-nol. 2009;300:192-6.

Speiser PW. Nonclassic adrenal hyperplasia. RevEndocr Metab Disord. 2009;10:77-82.

White PC. Neonatal screening for congenitaladrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:490-8.

Zhao LQ, Han S, Tian HM. Progress in molecu-lar-genetic studies on congenital adrenal hy -per plasia due to 11beta-hydroxylase deficiency.World J Pediatr. 2008;4:85-90.

hiperplasia_suprarrenal_congenita aep.pdf

Documents