hígado graso no alcohólico - smiba.org.ar · exclusión causas enzimas e hiperecogenicidad oh,...

Dr. Esteban Gonzalez Ballerga (HOSP. DE CLÍNICAS JOSÉ DE SAN MARTÍN U.B.A) HUESPED

Módulo Hepatología – Especialidad Medicina Interna

Asociación Médica Argentina - julio de 2017

Coordinadores : Dr. Jorge Daruich y Dra Florencia Yamasato

Hígado Graso No Alcohólico

Introducción al problema

Breves teorías fisiopatológicas

Diagnostico:¿Porque?¿Para que?

Tratamiento

Conclusiones

Importancia de EHGNA/NASH • Elevada prevalencia (20-30%) e incidencia (34/1000 personas

año)1 • Es la enfermedad hepática crónica mas frecuente, principal causa

de cirrosis criptogenica2 • Eleva el riesgo de mortalidad por eventos cardiovasculares y

cáncer3 • En pacientes con Diabetes, la coexistencia de EHGNA aumenta la

mortalidad 4 • El NASH es la segunda indicación de trasplante hepático en EEUU,

e incrementa la mortalidad en lista de espera5 • Existe evidencia clinica-epidemiológica de una relación causal

entre el EHGNA y el HCC (incluso en no-cirróticos) 6 • Escaso arsenal terapéutico efectivo 7

(1). Younossi Z, Hepatology 2016. (2). AASLD-AGA-ACG CPG, Hepatology 2012. (3). Adams L, Gastroenterology 2005.

(4). Adams L, Am J Gastroenterology 2010. (5). Wong RJ, Gastroenterology 2015.

(6). Dyson J, J Hepatology 2014. (7). EASL CPG, J Hepatology 2016

Argentina

Prevalencia de Sobrepeso: 27% Obesidad: 32%

Sobrepeso en mas del

50 %

Kovalsky I . Rev .Chil.Pediatría Jun 2005V.76 n3 Santiago Montero J C. Form. Contin. Nutr. Obes. 2002;5(5);000-000

Síndrome metabólico y NASH: prevalencia

Normopeso

Sobrepeso

Obesidad

The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III Lazo et al. Am J Epidemiol 2013;178: 38–45

Síndrome metabólico

NAFLD

5%

22%

60%

♂ 7.5% ♀ 6.7%

♂ 95.2% ♀ 69%

♂ 19.9% ♀ 17.4%

Espectro clínico y el pronóstico tienen relación con variantes o tipos

de NALFD

Clasificación del NALFD

Esteatosis

(SS)

• Esteatosis con o sin inflamación

• No balonización

• No fibrosis

Esteatohepatitis (NASH)

• Esteatosis

• Con balonización

• Con o sin fibrosis

Neuschwander-Tetri, Caldwell, Hepatology 2003;

Brunt, Hepatology 2011

Pequeñas diferencias

Clasificación del NALFD: Implicancias pronósticas

NALFD

Esteatosis(SS) Esteatohepatitis(NASH)

Fibrosis severa o cirrosis

Insuficiencia hepática Hepatocarcinoma




Tratamiento

Conclusiones

NALFD y teoria de los dos Hits

Hígado Sano SS NASH

1er Hit 2do Hit

Resistencia a la Insulina Citoquinas,

Stress Oxidativo

Apoptosis

NALFD y Barrera Mucosa Intestinal


1er Hit 2do Hit Resistencia a la Insulina Citoquinas,

Stress Oxidativo

Apoptosis

TLR-4

TLR-5

Sobrecrecimiento

Bacteriano

NALFD y Barrera Mucosa Intestinal


1er Hit 2do Hit Resistencia a la Insulina Citoquinas,

Stress Oxidativo

Apoptosis

LPS

Patogenesis de NAFLD

Teoria de los dos hits:

Teoria de multiples hits:

• Insulino Resistencia

• Stress oxidativo crónico

• Falla en el metabolismo de los lípidos

• Alteración en la inmunidad innata

• Inflamación Crónica

¿Porqué hay distintos espectros clínicos ?

Ambiente

Génetica

Genes modificadores de flujo de ac grasos y nivel de trigliceridos Ej . PNPLA3, MTIP, PEMT, ADIPOR2, ApoC3, PxR, TCF7L2, ApoE, MRP2, ABCC2

12-38 %

Genes modificadores de progresión a NASH HFE, SOD2, PNPLA3, GCLC, TLR4, CD14, TNF, sTNFr-2,FDFT1,IL-6.

3-16 %

Genes modificadores de progresión de la fibrosis Ej . ADIPOQ, AGT, ATGR1, KLF6, SOD2, PNPLA3, TGFb1, COL13A1.

0-12 %

Normal

NASH

Cirrosis

¿Tambien aquí la génetica ?

Esteatosis




Tratamiento

Conclusiones

La primera causa de muerte de NALFD

es la cardiovascular

Factores de riesgo y marcadores de enfermedad cardiovascular en NALFD

Targher G,N Engl J Med. 2010

Factores de riesgo cardiovascular

en NALFD

Aumento del acido

urico

Hipertensión arterial

Disglucemia Incremento de factores

hemostaticos

Sindrome Metabolico

Insulino Resistencia

Inflamación crónica

Obesidad

Dislipemia Aterogenica

Disminucón de fibrinolisis

Daño de la Función renal

Targher G, Semin. Thromb Hemost . 2009

Wong V VV Gut 2011 Fraser Arterioscler Throm Vasc Biol 2007 Bugianesi E Hepatology 2005 ;42:987-1000 Falck-Ytter Y Semin Liver Dis 2001; 21: 17-26

Dificultades en la evaluación del pronóstico

• Fisiopatología multifactorial (Hipótesis de “múltiples hits” paralelos)

• Asintomático asociado obesidad, hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes (síndrome metabólico)

• Variación interindividual sustancial en la progresión

• Varios factores de riesgo descriptos • Utilización de la biopsia como marcador

pronostico

Enfermedad multifacética Necesita un abordaje interdisciplinario.

NALFD

La valoración de la severidad de la enfermedad hepática

es fundamental.

Diagnóstico de NALFD: Motivo de consulta

• Paciente con sindrome metabólico derivado por:

Hallazgo de aumento de AST/ALT

Hígado hiperecogénico

• Presentación en todas las edades

• Mayor prevalencia en la 5ª y 6ª décadas

• Causa + frecuente de ↑ ALT en niñez/adolescencia

• Relación de sexo masculino/femenino: 1

• Síntomas inespecíficos o ausentes. • Ingesta de etanol < 140 gr/sem Exclusión causas enzimas e hiperecogenicidad OH, Virus, metabólico, fibrosis

NALFD. Diagnostico de exclusión

ALCOHOL: Cuestionarios validados HBV: HBsAg Anti Hbc IgG HAV: Anti HAV IgG HIV: siempre HCV : siempre Enfermedad celiaca:

Vacunar!!!!

Historia Clínica

NALFD. Diagnostico de exclusión

Sobrecarga de Hierro: Ferremia, Saturación de transferrina, Ferritina RNM, Bx Superposición con HAI: FAN; AML; LKM; Gglob Bx Hepatotoxicidad medicamentosa: Wilson: Ceruloplasmina, cupremia, cupruria 24Hs .

Historia Clínica

Diagnóstico de NALFD

Laboratorio

Moderado aumento de AST/ALT,

Cociente AST/ALT < 1

AST/ALT es > 2: ¿Alcohol? ¿Fibrosis? ¿Muscular?¿Hemolisis?¿TSH?

Función hepática conservada

(GGT) su incremento se ha asociado a fibrosis avanzada > mortalidad global

Tahan V, et al. Serum gamma-glutamyltranspeptidase distinguishes non-alcoholic fatty liver disease at high risk. Hepatogastroenterology 2008

Ruhl. Elevated serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase and mortality in the United States population. Gastroenterology 2009

Diagnóstico de NALFD

Laboratorio

D.A. LawlorAbigail Fraser, Ross Harris, Naveed Sattar, Shah Ebrahim, George Davey Smith and

Health Study and Meta-AnalysisIndependently of Alcohol Intake : Analysis of the British Women's Heart and Gamma-Glutamyltransferase Is Associated With Incident Vascular Events

ISSN: 1524-4636 Copyright © 2007 American Heart Association. All rights reserved. Print ISSN: 1079-5642. Online

7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 72514Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology is published by the American Heart Association.

doi: 10.1161/ATVBAHA.107.152298October 11, 20072007, 27:2729-2735: originally published onlineArterioscler Thromb Vasc Biol

http://atvb.ahajournals.org/content/27/12/2729

located on the World Wide Web at: The online version of this article, along with updated information and services, is

http://atvb.ahajournals.org/content/suppl/2007/11/21/ATVBAHA.107.152298.DC1.htmlData Supplement (unedited) at:

http://www.lww.com/reprintsReprints: Information about reprints can be found online at

[email protected]. E-mail:

Fax:Kluwer Health, 351 West Camden Street, Baltimore, MD 21202-2436. Phone: 410-528-4050. Permissions: Permissions & Rights Desk, Lippincott Williams & Wilkins, a division of Wolters

http://atvb.ahajournals.org//subscriptions/Biology is online at Subscriptions: Information about subscribing to Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular

by guest on April 4, 2012http://atvb.ahajournals.org/Downloaded from

Conclusion—GGT is associated with incident vascular events independently of alcohol

intake.

The mechanisms underlying this association remain unclear and require future study.

(n:2961)

Diagnóstico por imágenes de NALFD

↑ de la ecotextura en forma difusa (hígado “brillante”)

↑ de la ecogenicidad en comparación con riñón derecho

Atenuación de vasos y del diagragma

Ecografía

Ecografia Abdominal


Sin otra enfermedad hepática con esteatosis moderadas y severa. Sensibilidad del 81 al 100% Especificidad 98%

Leve. Sensibilidad 53,3 / 66% especificidad 77 / 93%

Operador dependiente. Strauss S . Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver. AJR Am J Roentgenol 2007

Ecografia Abdominal


Sin otra enfermedad hepática con esteatosis moderadas y severa. Sensibilidad del 81 al 100% Especificidad 98%

Leve. Sensibildad53,3 / 66,6% especificidad 77 / 93%

Operador dependiente.

Strauss S . Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver. AJR Am J Roentgenol 2007

Tomografia Computada (TC)


Sensibilidad y especificidad similar a Ecografia

Reproducible, operador independiente

Lee SS. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: prospective comparison of the accuracy of imaging examinations. J Hepatol 2010

Tomografia Computada (TC)


Radiación.

Costos.

No cuantifica ni esteatosis ni fibrosis.

Baja aplicabilidad clínica.

Interferencia con el hierro.

Lee SS. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: prospective comparison of the accuracy of imaging examinations. J Hepatol 2010

Resonancia Nuclear Magnetica (RNM)


Permite cuantificar el deposito graso (contenido de triglicéridos).

Reproducible.

Adecuado para el seguimiento.

Sin exposición a radiación.

Con tecnica en desarrollo de medir elasticidad hepatica.

Van Werven JR Assessment of hepatic steatosis in patients undergoing liver resection: comparison of US, CT, T1-weighted dual-echo MR imaging, and pointresolved 1H MR spectroscopy. Radiology 2010;


NO marcapasos, dispositivos implantables, claustrofobia.

Costoso.

Si TG hepatico es bajo, baja sensibilidad.

Resonancia Nuclear Magnetica (RNM)

Limite de peso según el equipo.

Van Werven JR Assessment of hepatic steatosis in patients undergoing liver resection: comparison of US, CT, T1-weighted dual-echo MR imaging, and pointresolved 1H MR spectroscopy. Radiology 2010;

Elastografia EL

(Fibroscan®)


Simple, seguro, rápido y fácil.

Bien recibido por el paciente.

Reproducible. Operador independiente.

Estima fibrosis.

Roldan-Valadez .. Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2008;

Elastografia (Fibroscan®)


ALT, ayuno, insuficiencia cardiaca, Colestasis extrahepatica, BMI etc .

Alto costo.

1/5 no tendrá valor evaluable. Con sonda para sobrepeso recupero el 50% de los excluidos.

Mas de 500 estudios de experiencia .

Roldan-Valadez .. Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2008;


Ecografía, TC y RNM: buena sensibilidad (hasta 90%) en detectar esteatosis moderada a severa (>33% de hepatocitos).

NO distinguen esteatosis de esteatohepatitis, ni valoraran la fibrosis con precisión .

Elastografía estima fibrosis, baja aplicabilidad practica.

Saadeh S. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;

• ¿tiene NASH o esteatosis simple?

¿Qué grado de fibrosis tiene?

La pregunta del millón

Ideal No invasivo

Reproducible

Aplicable

Distinguir esteatosis simple de NASH

Determinar la extensión de la fibrosis

Pronósticos

Diagnóstico diferencial de NAFL/NASH

Simple

Barato

Seria perfecto!!!!!

Pero por ahora………………


Ateneo Cultural de los viernes 2014


Es casi imposible predecir el diagnóstico de NASH con datos clínicos o bioquímicos individuales.

Chalasani N. The diagnosis and manage- ment of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the Ameri- can Gastroenterological Association. Hepatology 2012

Las variantes histologicas impactan sobre la clinica y pronostico

Chalasani N. The diagnosis and manage- ment of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the Ameri- can Gastroenterological Association. Hepatology 2012

Sub-diagnóstico

Error de muestreo

Variabilidad Inter-observador

Invasivo

Mal recibido por el paciente

Método Imperfecto

Difícil aplicación masiva

Costoso

Biopsia hepática en el NALFD

Para contestarla se necesita PBH

Friedman LS. Controversies in liver biopsy: who, where, when, how, why? Curr Gastroenterol Rep 2004

Matteoni CA,. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999

• Confirma el diagnóstico

• Excluye sobreposiciones (OH, Hierro, inmunidad )

• Esteatosis vs NASH

• Valora la actividad inflamatoria (NAS)

• Grado de fibrosis

• Pronostica


Para contestarla se necesita PBH

Friedman LS. Controversies in liver biopsy: who, where, when, how, why? Curr Gastroenterol Rep 2004

Matteoni CA,. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999

NAFLD activity score (NAS):

Evalúa:

esteatosis (0-3)

inflamación (0-3)

balonización (0-2)

Score total probable: 0-8.

Estudios de historia natural y tratamiento.

Kleiner et al, for the NASH Clinical Research Network, Hepatology 2005

Estimación de la actividad del HGNA

• NAFLD activity score (NAS):

• - 0 a 3 No NASH

• - 4-5 Borderline

• - > 5 NASH

Kleiner et al, for the NASH Clinical Research Network, Hepatology 2005

Estimación de la actividad del HGNA

Fibrosis

Estadío

No fibrosis 0

Perisinusoidal en la zona 3, leve 1A

Perisinusoidal en la zona 3, moderada 1B

Portal/periportal 1C

Perisinusoidal y portal/periportal 2

Fibrosis en puentes 3

Cirrosis 4

Kleiner et al, Hepatology 2005

Los test no invasivos reducen pero no eliminan el rol de la

biopsia. Sigue siendo una herramienta esencial en el diagnostico.

Muestra > a 15mm con una aguja de 16G. Cuña hepática. Numero de espacios porta (12) . Score adecuado . Patólogo experimentado .

Informe de biopsia hepática

Marcadores no invasivos para el diagnóstico de NASH

fragmentos de CK18 (marcador de apoptosis)

CK18 total (marcador de necrosis)

NASH > Esteatosis

Wieckowska et al, Hepatology 2006

Yilmaz et al, World J Gastroenterol 2007

Resultados dispares en series posteriores Joka D, Hepatology 2012

Cusi K, J Hepat 2014

No disponible en nuestro medio!

Chen J,. Serum cytokeratin-18 in the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis: A meta-analysis. Hepatol Res 2013 Jul 9


No disponible en nuestro medio!

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), Regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, elevado en pacientes con NALFD , Correlacionan con el grado de esteatosis.

Dushay J. Increased fibroblast growth factor 21 in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010

Total: 0-4 Puntos

Ferritina >200 (mujeres), 300 (varones ) ng/ml (1 punto)

Insulina en ayunas >10μU /ml (1 punto)

Colageno 7S Tipo 4 >5.0 ng/mL (2 puntos)

NAFIC score


Eguchi Y,. Prevalence and associated metabolic factors of nonalcoholic fatty liver disease in the general population from 2009 to 2010 in Japan: a multicenter large retrospective study. J Gastroenterol 2012.

Sumida Y. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predict- ing steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gas- troenterol 2011

NAFIC score

Sensibilidad

especificidad

1 2

91/87% 48/43%

VPP 85/90 % 31/66%

60/66% 94/88%

VPN 67/64 % 86/75%


Sumida Y. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predict- ing steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gas- troenterol 2011

¿Tiene NASH o esteatosis simple?

¿Qué grado de fibrosis tiene?

La pregunta del millón

Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA

Variables disponibles.

Comparación de resultados entre pacientes sin y con fibrosis severa.

Análisis multivariado variables para identificar pacientes sin y con F3-F4.

Scores

Score de fibrosis de NAFLD(NFS)

Variables:

Edad

BMI

AST/ALT

Hiperglucemia/DBT

Rto de plaquetas

Albúmina

Score de BARD

Variables:

BMI

AST/ALT

DBT

Angulo et al, Hepatology 2007 Harrison et al, Gut 2008

Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA Scores

• -1.675 + 0.037 x edad (años) + 0.094 x BMI + 1.13 x ITG/DBT (si = 1, no = 0) + 0.99 x AST/ALT – 0.013 x plaquetas (x 109/l) – 0.66 x albúmina (gr/dl)

• Se puede obtener el resultado on line en:

http://nafldscore.com

• Propone un cut-off bajo y un cut-off alto

• Valor menor que -1.455 → ausencia de F. severa

• Valor mayor que +0.676 → predice F. severa

• Valores intermedios → indeterminado → PBH

Angulo et al, Hepatology 2007



http://nafldscore.com/

Harrison et al, Gut 2008

Score de BARD


BMI ≥ 28 → 1 punto AST/ALT Ratio ≥ 0.8 → 2 puntos Diabetes → 1 punto

Score posible: 0-4 Score bajo (0-1) → ausencia de fibrosis severa Score alto (2-4) → presencia de fibrosis severa

Score de fibrosis de NAFLD

Score de BARD

AUROC 0.82 0.81

VPP 82% 43%

VPN 88% 96%

Angulo et al, Hepatology 2007; Harrison et al, Gut 2008

Score de fibrosis de NAFLD(NFS) Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA

• El objetivo del estudio fue comparar ambos sistemas en 138 pacientes

• Edad mediana 49 años (rango IC 38-57)

• BMI 30.3 (rango IC 27.8-34.5)

• Fibrosis severa (F3-F4) en 37 pacientes (27%)

Rufillo et al, J Hepatol 2011

Score de fibrosis de NAFLD BARD vs (NFS)


AUROC

(IC 95) Sensib Especif VPN VPP

Score de fibrosis de

NAFLD

0.68

(0.57-0.78) 22.7% 100% 81.3% 100%

Score de BARD

0.67

(0.56-0.77) 51.4% 77.2% 81.3% 45.2%

Rufillo et al, J Hepatol 2011



AUROC (IC 95) VPP VPN

FIB4 0.73 (0.66-0.79) 50% 82%

APRI 0.73 (0.66-0.79) 75% 76%

Score de BARD 0.66 (0.59-0.72) 43% 81%

Score de F de NAFLD

0.61 (0.54-0.68) 43% 69%

Ruffillo et al, Congreso AAEEH 2013



En pacientes con NAFLD, la detección de cirrosis es objetivo mas importante. La importancia clínica de detectar estadios intermedios todavía debe ser definida(A1)

Screening de fibrosis en NALFD: Diabetes tipo 2 , Sme metabólico con riesgo de Fibrosis avanzada (A1)

Métodos no invasivos serológicos y EL podrían usarse como primera línea para identificar a los de bajo riesgo de fibrosis (A1)

La identificación de fibrosis severa es menos precisa con métodos no invasivos comparados con la biopsia y pueden requerir de acuerdo al contexto clínico confirmación histológica (A1)

El seguimiento por seromarcadores y EL para la progresión de la fibrosis en NALFD debe hacerse cada 3 años(B1)

Castera L, Vilgrain V, Angulo P. Noninvasive evaluation of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013

Solamente FIB-4 NFS fueron validados externamente mas de una vez, en diferentes poblaciones con resultados consistentes. FIB-4 = age (yr) x AST [U/L]/(platelets [109/L] x (ALT [U/L])1/2

NAFLD Fibrosis Score (NFS) = (-1.675 + 0.037 x age (yr) + 0.094 x BMI (kg/m2) + 1.13 x IFG/diabetes (yes = 1, no = 0) + 0.99 x AST/ ALT ratio - 0.013 x platelet count (x109/L) - 0.66 x albumin [g/dl])

FIB-4 en chequeos bajo 80% y 1% elevado.

McPherson S. Are simple noninvasive scoring systems for fibrosis reli- able in patients with NAFLD and normal ALT levels? Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;

Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) (rs738409 [G], encoding I148M),

Romeo S . Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008

Genética

Sin aplicación clínica actual

Los test no invasivos deben ser interpretados por un especialista,

de acuerdo al contexto clínico, considerando test bioquímicos, radiológicos, endoscópicos y

sus posibles limitaciones técnicas. (A1)

Biopsia Hepática y NALFD

NASH vs NALFD

Estadio de Fibrosis

(dificultad en metodos No invasivos)

Excluye otras causas de

hepatopatía

Terapias poco efectivas

Personalizar la decisión

Costos y riesgos

Buen pronostico de NALFD

¡SI! ¡NO!

¿Cómo ser mas eficientes en la decisión de biopsiar ?

¿Cómo biopsiar lo indispensable?

Con tanta tecnología

FIB4 ó Score de BARD ó APRI

Score bajo VPN ~80%

Seguimiento

Score alto VPP bajo

Elastografía FibroScan ®

PBH kPa ↓ kPa ↑

VPN > 80% VPP bajo

Algoritmo para fibrosis

NALFD

FIB 4 Index

Alto Indeterminado Bajo

NAFIC score

Biopsia Hepática

NALF NASH Seguimiento

1 2

Algoritmo NASH JSG-NAFLD

¿Cómo ser mas eficientes en la decisión de biopsiar ?

¿Cómo biopsiar lo indispensable?

Con tanta tecnología




Tratamiento

Conclusiones

Esteatohepatitis

Objetivo Primario:

Reversión de la Enfermedad

1 Revertir la Historia Natural

2 Mejorar actividad inflamatoria

3 Mejorar fibrosis

¿Qué sucede con los ensayos clínicos?

No controlados.

Controlados de escaso poder.

Con poco seguimiento.

End-points blandos (ALT, esteatosis).

Sin end-points duros (cirrosis, muerte).

Resultados insuficientes.

Tratamiento

Balas y col. J Hepatol, 2007 Duvnjak y col. World J Gastroenterol, 2007 Rector y col. World J Gastroenterol, 2008 Harrison y col. Hepatology, 2010 Ratziu et al, Hepatology, 2010 Sanyal y col. N Engl J Med, 2010

¿El estándar actual sigue siendo el tratamiento con ejercicio y dieta del síndrome metabólico?

¿El de la insulinorresistencia?

¿O uno específico del hígado graso?

¿Glitazonas? ¿Vitamina E?

Tratamiento NALF-NASH

Farmacológico

No farmacológico

NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al,J of Hepatology, 2010


No farmacológico

Perdida de peso y dieta

Actividad física

Cirugía bariátrica


Tratamiento: descenso de peso

-Resolución de esteatosis: 84% -Eliminación de balonización: 50% -Disminución de la fibrosis: 75%

Fukuya et al. J Gastroenterol Hepatol.2007;22(4):510-4

-Disminución o resolución de esteatosis: 91% -Disminución de NASH: 81,3% - Resolución de NASH: 69,5% -Disminución de fibrosis: 65,5%

Rajasekharan et al. C Gastroenterol Hepatol.2008;6(12):1396-402

-Resolución de la esteatosis: 80% -Resolución de NASH: 85% - Disminución de la balonización: 84,2% -Disminución de la fibrosis: 33,8%

Lassailly et al. Gastroenterology 2015;149(2):379-88

Cirugía bariátrica

Tratamiento: descenso de peso

Fibrosis

NASH

Balonización/Inflamación

Esteatosis

Pérdida de peso

≥ 7%

≥ 10%

≥ 5%

≥ 3%

Éxito

< 10%

18 %

30 %

70 %

Harrison et al. Hepatology 2009;49:80-86 - Promrat et al. Hepatology 2010; 51(1): 121–129 Wong et al. J Hepatol. 2013;59:536-42 - Vilar-Gomez et al. Gastroenterology 2015;149:367–378


Farmacológico

No esta indicado en esteatosis simple (NALF)



Farmacológico NASH

¡ ¡ ¡ Experimental !!!!


pentoxifilina

metformina bloqueantes angiotensina II

Síndrome metabólico Dislipemia

Esteatosis

NASH

stress oxidativo

inflamación

estilo de vida de peso cirugía bariátrica metformina

tiazolidinadionas

vitamina E betaina ac urso deoxicólico

Tratamiento estatinas clofibratos Omega 3 probucol

Resistencia a la Insulina




Tratamiento

Conclusiones

¿Es el NASH un simple observador del escenario clínico?

¿NALF deberá incluirse en los scores pronósticos de

enfermedad cardiovascular ?

¿A que pacientes debemos biopsiar?

¿Qué hacemos mientras esperamos estudios y definiciones ?

¿Dónde nace el proceso inflamatorio?

Conclusiones y futurología

Actualmente, la biopsia es esencial para el diagnostico de NASH

Scoring +/- imágenes podrán diagnosticar eficientemente NALD/NASH

Si estos sistemas de puntuación reflejan el pronóstico a largo plazo y el potencial de carcinogénesis necesita ser investigado.

Un sistema scoring resultará útil si detectara de manera eficiente NALFD y resultara en la reducción de las muertes por enfermedad hepática que es esperada en el futuro.


Enfoque multidisciplinario de: Factores de riesgo CV Enfermedad Hepática

No solo poner el foco en nuestra especialidad

Tratar de modificar agresivamente los factores de riesgo

Manejo Interdisciplinario

Cardiologos

imagenes

Nefrologo

hepatólogos

nutricionistas

grupos de autoayuda

clínicos Trabajador social

NALFD

Los test no invasivos deben ser interpretados por un especialista,

de acuerdo al contexto clínico, considerando test bioquímicos, radiológicos, endoscópicos y

sus posibles limitaciones técnicas. (A1)

Conclusiones

Conclusiones

El mismo Score..

Conclusiones

Conclusiones

NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al, Hepatology, 2010

¿Cómo evaluar a los pacientes con esteatohepatitis?

Establecer la presencia de esteatosis

hepática.

Establecer la naturaleza “no alcohólica”

de la enfermedad.

Desestimar otras causas de elevación

crónica de ALT.

Cut-off de consumo de alcohol

Hombres: 20-40 g/d Mujeres: 20 g/d

Neuschwander-Tetri; Stephen H. Caldwell. HEPATOLOGY, May 2003

Cerveza 4° 3.2

Vino 10-14° 8.0-11.0

Champaña 12° 9.6

Licores 28° 22.4

Ginebra-Vodka 40° 32.0

Whisky 43° 34.4

Gramos de Alcohol Puro: ml x G° x 0.8

100

Ingesta de alcohol, actual o pasada (> de 5 años)

McCullough Barcelona 2005

Deberían excluirse pacientes con el antecedente:

Mujer: > 10 gr/día Hombre: > 20 gr/día

Elastografía con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos (XL)

• Comparación de:

Sonda M

Sonda XL

• en 99 pacientes con HGNA y BMI > 30

M XL

Frecuencia

del

US

5MHz 3.5 MHz

Prof. de la

medición

(mm)

25-65 35-75

De Ledinghen et al, Liver Int 2010

Elastografía con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos

Al menos 10 mediciones válidas

40

77

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Sonda M Sonda XL

%

De Ledinghen et al, Liver Int 2010

Sonda XL no está disponible en nuestro medio

VS = 3.0 m/s F:4

Castera & Pinzani. Lancet 2010; 375: 419-20

Fibroscan

Stiffness hepático

F:0 VS = 1.0 m/s

Métodos no invasivos elastografía

Pero….

BMI, ayuno, alt, Insf Cardiaca colestasis extrahepatica, curva de aprendizaje..

1/6 no se pueden realizar

Esteatosis por imágenes

No Alcohol

No Esteatosis de otro origen

No coexiste con otra causa de hepatopatía crónica

Diagnostico – Definición

Factores de riesgo y marcadores de enfermedad cardiovascular en NALFD

Targher G,N Engl J Med. 2010

Factores de riesgo cardiovascular

en NALFD

Aumento del acido

urico

Hipertensión arterial

Disglucemia Incremento de factores

hemostaticos

Sindrome Metabolico

Insulino Resistencia

Inflamación crónica

Obesidad

Dislipemia Aterogenica

Disminucón de fibrinolisis

Daño de la Función renal

Targher G, Semin. Thromb Hemost . 2009

Wong V VV Gut 2011 Fraser Arterioscler Throm Vasc Biol 2007 Bugianesi E Hepatology 2005 ;42:987-1000 Falck-Ytter Y Semin Liver Dis 2001; 21: 17-26

HISTORIA

• - Reconocida como entidad 1979 por Adler y

Schaffner.

• - 1980 Ludwing acuña el termino NASH.

• - 1988 Diehl y col. comparan NASH y ASH.

• - 1990 Wanless y Lentz observan que la

prevalencia de NASH aumenta con el grado

de obesidad.

• - 1998 Younossi confirma en su estudio el curso

benigno de la ES y sugiere una progresión de

la enfermedad en los pacientes con NASH

PBH: argumentos en contra

Pacientes asintomáticos

Diagnóstico de presunción sencillo

Pronóstico relativamente bueno

No existe tratamiento eficaz establecido

Costes y riesgo de la PBH

Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62

PBH: argumentos a favor Confirma diagnóstico y excluye otros

Clasifica a los pacientes según lesión, grado y estadio

Existen pacientes con lesiones serias en PBH inicial

Transaminasas normales no excluye formas avanzadas

Gran utilidad para establecer el pronóstico

Imprescindible en un estudio terapéutico



Desarrollo estudios no invasivos, simples, reproducibles, baratos y aplicables.

Esteatosis simple vs esteatohepatitis Determinar la fibrosis Predecir complicaciones clínicas hepáticas y extrahepáticas

JSG-NAFLD proposed the NAFIC score, which comprises three items-ferritin, fasting insulin, and type 4 collagen 7S - for the screening of NASH.

The NAFIC system assigns one point for 200 (female) or 300 (male) ng/mL or higher ferritin, one point for 10 μU/mL or higher fasting insulin, and two points for 5.0 ng/mL or higher type 4 collagen 7S. T

These tests perform best at excluding severe fibrosis-cirrhosis (with negative predictive values >90%) and could therefore be used as a first line triage to identify patients at low risk of severe fibrosis. TE has excellent diagnostic accuracy for cirrhosis with a higher rate of false positive results than of false negative results and higher negative than positive predictive values. Therefore its ability to rule in severe fibrosis-cirrhosis may be insufficient for clinical decision making and may require histological confirmation.

PBH: argumentos en contra

Pacientes asintomáticos

Diagnóstico de presunción sencillo

Pronóstico relativamente bueno

No existe tratamiento eficaz establecido

Costes y riesgo de la PBH


PBH: argumentos a favor

Confirma diagnóstico y excluye otros

Clasifica a los pacientes según lesión, grado y estadio

Existen pacientes con lesiones serias en PBH inicial

Transaminasas normales no excluye formas avanzadas

Gran utilidad para establecer el pronóstico

Imprescindible en un estudio terapéutico


• Confirma el diagnóstico

• Excluye sobreposiciones (OH, Hierro, inmunidad )

• Esteatosis Vs NASH

• Valora la actividad inflamatoria (NAS)

• Grado de fibrosis

• Pronostica


hígado graso no alcohólico - smiba.org.ar · exclusión causas enzimas e hiperecogenicidad oh,...

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