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Resistencia a la insulina,problema secretory muchas más cosas
Resistencia a la insulina,problema secretory muchas más cosas
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Hidratos de carbonoProteinasLípidos
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Tejido adiposoTejido adiposo
HígadoHígado
PáncreasPáncreas
MúsculoMúsculo
S.nerviosoS.nervioso
Situación posprandial
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
Disacaridasaintestinal
Disacaridasaintestinal
GlucógenoGlucógeno
CarbohidratosCarbohidratos
ENZIMAS DIGESTIVAS
ENZIMAS DIGESTIVAS
Insulina (I)Insulina (I)
II
II
II
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Secreción de insulina por la célula beta pancreática
Mitocondria
glucosa
GLUT2
glucosaGCK
Glucosa 6P
piruvato
!"ATP/ADP
Reticuloendoplasm
. .... ....
insulina
Celula beta
Canales Calcio
Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)
despolarización
Ca 2+!"Ca 2+
GCK: glucokinasa
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La Secreción de Insulina: fases
50
250
350
Insulina (pM)
0 20 40 80 120
Minutos
Meneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325
“Pico” inicial
Normal
• Liberación rápida tras la ingesta• Frenar producción Hepática
de Glucosa
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Insulina (pM)
Tiempo
50
250
450 • No es continua
• Caracter Pulsátil
La secreción de Insulina: pulsátil
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LA ACCIÓN DE LA INSULINA
EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS
Expresión Genes
Crecimiento Celular
TransportadorGLUT- 4
Síntesis Proteínas
Síntesis Lípidos
Glucosa
Metabolismo
de la glucosa
Insulina
ComplejoReceptor
tirosin-kinasa
!
"
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Tejido adiposoTejido adiposo
HígadoHígado
PáncreasPáncreas
MúsculoMúsculo
S.nerviosoS.nervioso
Situación ayuno
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
GlucógenoGlucógeno
GG
GG
Proteínas
Ac grasos
GlucagónGlucagón
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Homeostasis de la Glucemia
Hígado
Digestivo
Músculo
SNC
GrasaGlucemiaGlucemia
GlucosuriaGlucosuria
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… pero hay más cosas…
GLP: péptido 1 análogo al glucagonGP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa
!"#$%&'()"
Cél *+Cél *+ !"Insulina
GlucógenoProteinasGrasas
Glucosa
Cél ,+Cél ,+
Cél *+Cél *+ !"Amilina
-"#$%&)./0
Saciedad
!"10&23450)("5043(4"GLP1GP1
0
50
100
150
200
–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)
OralIV
Glucosa en plasma (mg/dL)
0
100
200
300
400
–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)
OralIV
Insulina en plasma (pmol/L)
Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada
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0
50
100
150
200
–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)
Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada
OralIV
Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L)
0
100
200
300
400
–30 0 30 60 90 120 150 180 210Tiempo (min)
OralIV
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¿Por qué las cosas no van bien?
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Características - Aparición de forma brusca. - edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre. - 5-10% de todos los casos de DM. - NO tiene relación con la obesidad- La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividad para los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasa del ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA)
Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria1B Idiopática
Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la célula beta pancreática de un sujeto genéticamente predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina, no hay péptido C)
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Mas
a ce
l. b
eta
100
30
20
10
Infancia Adolescencia Adulto (LADA)
X DiagnósticoX Diagnóstico
X DiagnósticoX Diagnóstico
X DiagnósticoX Diagnóstico
Multiples agresiones y/o regeneraciones cél betaMultiples agresiones y/o regeneraciones cél beta
Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidad antec familiares de DM1 o enf. autoimmune
pedir Ac antiGAD
Estudiar reserva pancreática (péptido C).
Estudiar riesgo progresión insulindependenciaIA2HLA DQB1*0302
Diagnóstico LADA
Preservar Fn cel beta- Sulfonilureas- Metformina- Insulinitzación (especialmente si IA2 +)
- “Latent Autoinmune Diabetes in Adult” - “Diabetes Autoinmune que no requiere insulina en el diagnóstico” - “DM 1 ½”
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En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuo genéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina (RI) (25% de la población tiene RI, grupos étnicos, el 15-40% de los que tienen familiares 1er grado), actúan unos factores ambientales (obesidad, sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI. Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador que acaba agotando la capacidad funcional de la célula beta y desemboca en un déficit relativo de secreción de insulina
Severidad de la diabetes
Diagnóstico ... años !Hasta 10 años !
Produc. Hepática glucosa
Insulina endógena
Resistencia Insulínica
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Resistencia a la insulinaCondicionantesgenéticosCondicionantesgenéticos
FactoresambientalesFactoresambientales
musculomusculoadipocitoadipocito hígadohígadopáncreaspáncreas
hiperglucemiahiperglucemia
# AGL# AGLmecanismocompensador
# secrec Insulina por la célula beta# secrec Insulina por la célula beta
$ captaciónglucosa$ captaciónglucosa
# producción glucosa(glucogenolisis y neoglucogénesis)
# producción glucosa(glucogenolisis y neoglucogénesis)
Agotamiento funcional de la cél "Agotamiento funcional de la cél "
Alt. Secreción insulina
glucotoxicidad
lipotoxicidad
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
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glucotoxicidad
Toxicidad directa sobre la célula beta pancreática
Toxicidad directa sobre la célula beta pancreática
Toxicidad sobre tejido periférico
Toxicidad sobre tejido periférico
$ secrec. Insulina # R. Insulina
$ Actividad GLUT4Via glutamidaVia hexosaminas< utilización GlucosaAumento de la RIDownregulation
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# AGL
¿! masa adipocitos?¿Resistina, TNF! …?
# lipolisis
lipotoxicidad
" Secreción de Insulina
! Resistencia Insulina
# Neoglucogénesis
# glucemia
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0 3 6 9 12 15
6
7
8
9
HbA
1c %
Años de seguimiento
Convencional
Intensivo
0 3 6 9 12 15
6
7
8
9
HbA
1c %
Años de seguimiento
Convencional
Intensivo
0 3 6 9 12 15
6
7
8
9
HbA
1c %
Años de seguimiento
Convencional
Intensivo
0 3 6 9 12 15
6
7
8
9
HbA
1c %
Años de seguimiento
Convencional
Intensivo
UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853
Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémico independiente de la política de tratamiento y del fármaco
06
7
8
9
2 4 6 8 10
HbA
1c(%
)
Años desde la asignación aleatoria
Límite superior de lo normal = 6,2%
ConvencionalGliburidaCloropropamiMetforminaInsulina
0
UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865
Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios
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HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
100
80
60
40
p < 0.0001
Time (years)
!-cell f
un
cti
on
(%
)
20
0
Start of diet
50% #-cell function at diagnosis
Deterioro progresivo de la
función de la célula !"#$"%&"'()
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Severidad de la diabetes
Diagnóstico ... años !Hasta 10 años !
Produc. Hepática glucosa
Insulina endógena
Resistencia Insulínica
O sea que …
" Obesidad" Predominio de las glucemias basales altas" Asoc. Sd Metabólico (HTA, dislipemia, …)
Resistencia a la insulina
" No obesidad" Predominio de las glucemias posprandiales altas
Déficit de secreción insulina
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Mitocondria
glucosa
GLUT2
glucosaGCK
Glucosa 6P
piruvato
!"ATP/ADP
Reticuloendoplasm
. .... ....
insulina
Canales Calcio
Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)
despolarización
Ca 2+!"Ca 2+
MODY2: GCK (14%)Cromosoma 7
Factores TranscripciónMODY3: HNF1! (69%)
Cromosoma 12MODY1: HNF4! (3%)
Cromosoma 20MODY5: HNF1* (3%)
Cromosoma 17MODY4: IPF1 (1%)
Cromosoma 13MODY6: NeuroD1 (1%)
Cromosoma ?
MODY X: No hay mutación en los genes conocidos (11%)
Maturity-Onset Diabetes of the Young
Mutación de los caneles SUR-1Mutación del ADN mitocondrial…/…
(o DM tipo 3)
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" Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis, traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, otras.
" Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, otras.
" Inducida por fármacos o sustancias químicas:Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta-adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa, otros.
" Otras causas (?)
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Diabetes en el adultoDiabetes en el adulto
Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64
OBESO (60-80%)
Resistencia Insulina(70-85%)
DM 1(1-2%)
Diabetes secundaria
(1-2%)
LADA(2-10%)
DéficitInsulina
(10-15%)
DELGADO(40-20%)
ResistenciaInsulina
(15-30%)
DM 1(5-10%)
DM secundaria(1-2%)
LADA(30-60%)
DéficitInsulina(15-30%)
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1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono• Mecanismo coadyuvante• Hiperglucemia posprandial
• Individuo delgado• Hiperglucemia posprandial
• Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico)• Manifestaciones clínicas de la RI + Sd M
• Hiperglucemia basal• 6)0573(4)&5'03("&$805&)("93"$)":1"+";9"6
2- No se segrega insulina
3- La insulina no es eficaz
4- Exceso de la producción hepática de glucosa
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GlucosuriaGlucosuria
!"#$%&'()"
Cél *+Cél *+ !"Insulina
GlucógenoProteinasGrasas
Glucosa
Cél ,+Cél ,+
Cél *+Cél *+ !"Amilina
-"#$%&)./0
Saciedad
!"10&23450)("5043(4"GLP1GP1
Elección de un fármaco
Acarbosa SUSecretagogosInsulina
MetforminaGlitazonasInsulina
GlitazonasMetformina
GLP1Inh DPP4
Inh SGLT2
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¿A que ya no aguantais más?
… por vuestra paciencia