Hígado Graso: Una nueva epidemia

Dr. Francisco A. Durazo Profesor Asociado de Medicina y Cirugía

Director Médico, Centro de Transplante Hepático Universidad de California, Los Angeles -UCLA

NASH

“Hepatopatías con esteatosis no alcohólica”

NAFLD

NAFLD

Grasa Grasa con inflamación Cirrosis

Esteatohepatitis no-alcohólica NASH

Cáncer de hígado

NAFLD •  Enfermedad hepática más común en el mundo

•  Causa más frecuente de pruebas hepáticas anormales en E.U.

•  Prevalencia: 2.8% - 24% Esteatosis: obesos = 70% delgados = 35% NASH 6.3%

NAFLD

•  Entre la 4a y la 6a décadas

•  Mujeres = Hombres

•  Tendencia familiar

•  Predilección racial

HispanicsHispanics WhitesWhites BlacksBlacks

45%45% 42%42%

24%24%24%24%

Hepatic SteatosisGender Disparities in Whites

Hepatic SteatosisGender Disparities in Whites

M M

M

F

F F

Hepatic Steatosis: Gender Disparities in WhitesHepatic Steatosis: Gender Disparities in Whites

Fatty liverFatty liver

Patologías Asociadas con NAFLD

•  Obesidad en NAFLD → 40% -100%

•  NAFLD en obesos → 76%

•  NASH en obesos → 9% - 30%

IMC = Esteatosis = Daño hepático

Condiciones Asociadas con NAFLD

•  Obesidad en NAFLD → 40% -100%

•  NAFLD en obesos → 76%

•  NASH en obesos → 9% - 30%

IMC = Esteatósis = Daño hepático

Esteatosis hepática = cintura/cadera

Patologías Asociadas con NAFLD

•  Diabetes Mellitus Pacientes con NASH → 20% - 75% intolerancia a la

glucosa NAFLD/NASH → resistencia a la insulina +

hiperinsulinemia

“La DM es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de carcinoma hepatocelular.”

•  Hiperlipidemia

↑ colesterol/triglicéridos = 20% - 81%

Patologías Asociadas con NAFLD Enfermedades Metabólicas Adquiridas: Obesidad Hiperlipidemia Pérdida de peso rápida NPT Inanición aguda Errores Innatos del Metabolismo: Enfermedad de Wilson Abetalipoproteinemia Tirosinemia Hipobetalipoproteinemia Procedimientos Quirúrgicos: Derivación yeyuno-ileal Derivación biliopancreática Resección extensa del intestino delgado Gastroplastía por obesidad mórbida

Fármacos/Toxinas: Amiodarona Glucocorticoides Maleato de perhexilina Estrógenos sintéticos Tamoxifeno 4,4’ Dietiloaminoetoxihexestrol (DHEAH) HAART (terapia antirretroviral altamente

activa) Isoniacida Exposición industrial a sustancias

petroquímicas Otros: Lipodistrofia parcial Diverticulosis yeyunal con sobrepoblación

bacteriana

Síndrome Metabólico

Hiperlipidemia

NAFLD Resistencia a la Insulina DM

Obesidad Troncal

Hipertensión

Anormalidades Bioquímicas en la Resistencia a la Insulina

Obesidad, Genética, Medio Ambiente, Dieta, Actividad

(Sensibilidad vs. Resistencia a la Insulina)

↑ FFA

Hyperinsulinemia

↑ Carga de Glucosa

↑ Producción Hepática de Glucosa

↓ Eliminación Metabólica de Glucosa

(↑ lipólisis)

NAFLD

NASH

↑ ROS - ↓ antioxidantes

↑ estrés oxidativo dentro de los hepatocitos

•  Oxidación y fosforilación desacopladas

•  Activación de CYP-450

•  Oxidación peroxisómica de ácidos grasos

Hipótesis del “doble golpe”

Hallazgos Clínicos y de Laboratorio en NAFLD

Caract. de Laboratorio Signos Síntomas

Tïtulos bajos (<1/320), ANA Saturación de transferrina elevada Mutación Cys282Tyr del gen HFE

Esplenomegalia Angiomas aracniformes Eritema palmar Ascitis

Dolor vago en el cuadrante superior izq Fatiga Malestar

No Comunes

Elevación de 2-4 veces de ALT y AST AST/ALT <1 en la mayoría de los casos, Elevación de 1/3 de la fosfatasa alcalina Bilirrubina, albúmina y TP normales Ferritina sérica elevada (53-62%)

Hepatomegalia Asintomáticos (48-100%) Comunes

Diagnóstico

a) Presencia de infiltración grasa en el hígado

b) Descartar alcoholismo

Hígado Graso

Ultrasonido

Hígado Graso

Tomografía Computada

++++

Biopsia de Hígado

En Contra •  Los hallazgos no van a

afectar el manejo del paciente

•  No hay muchas opciones terapéuticas

A Favor •  La información de las

pruebas de laboratorio y radiología es inexacta

•  Poca correlación entre la clínica, el laboratorio y la biopsia

•  El estadio histológico es el mejor indicador del pronóstico

Liver Biopsy •  Signos de enfermedad crónica hepática

•  Trombocitopenia

•  Datos que sugieren hipertensión portal

•  Presencia de varios componentes del síndrome

metabólico

•  Obesidad

•  Evidencia radiólogica de fibrosis AASLD

Riesgo de Cáncer

Gastroenterology 2004;126:460

NAFLD

Historia Natural

Estabilidad histológica → 59%

Mejoría → 13%

Progresión a cirrosis → 28%

Manejo del Paciente Reducción de peso

•  ↓ Pruebas hepáticas

•  ↓ tejido graso en US

•  ↓ steatosis, inflammation and hepatocyte

ballooning

Agentes para disminuir el colesterol

•  Clofibrato: Sin beneficio a 12 meses (Laurin et al)

•  Atorvastatina: ↓ Inflamación (Horlander et al)

•  Gemfibrozil: ↓ LFTs, no histología (Basaranoglu et al)

Acido ursodesoxicólico

•  Sin diferencia vs. placebo (dosis baja) (Lindor et al)

Vitamina E •  Resultados conflictivos de varios estudios (Nakajima et

al.)

Antioxidantes •  Betaine: ↓ LFTS, mejoría histologica (10)

(Abdelmalek et al) •  N acetylcysteina: ↓ LFTS (3 mo f/u) (Gulbahar et al)

Metformina •  Resultados conflictivos de varios estudios (Nakajima et

al.)

Thiazolidinedionas •  Troglitazone: ↓ LFTS, no histologic improvement (Caldwell et al)

•  Rosiglitazone: ↓ insulin resistance, ↓ LFTS, some histologic improvement (Neuschwander et al)

•  Pioglitazone: ↓ LFTS & histologic improvement (Promrat et al)

•  Pioglitazone + low-calorie diet: (55 DM) metabolic and histologic improvement, except fibrosis (Belfort et al)

•  Rosiglitazone vs. placebo: (63 pts.), 32% DM, significant improvement in 50% of the patients (Ratziu et al)

•  Pioglitazone, Vitamin E or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis:

Vitamin E superior to Pioglitazone (Sanyal et al)

Effectos adversos, aumento de peso, falla cardiaca

Rimonabant

•  Bloqueador selectivo de los endocanabinoides •  ↓ peso (8.6 Kg) •  ↓ cintura/cadera •  ↑ HDL (27%) •  ↓ triglicéridos •  ↓ prevalencia del síndrome metabólico (53%) •  Mejoró CTG •  Dejaron de fumar (50%)

Café Role of environmental factors in the etiology of hepatocellular carcinoma Orv Hetil. 2010 Jul 11;151(28):1132-6.

Los antioxidantes de la dieta, el selenio, las estatinas y tomar café tienen un efecto protector contra el carcinoma hepatocelular.

Interaction of alcohol intake and cofactors on the risk of cirrhosis Liver Int. 2010 Jul;30(6):867-70. Epub 2010 May 14. El café es modulador del riesgo de cirrosis alcohólica.

Hepatology. 2010 Jan;51(1):201-9. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Tomar el equivalente a 2 tazas diarias de café se asoció con cirrosis hepática menos

severa.

Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic type C liver disease: A case-control study. Hepatol Res. 2006 Nov;36(3):201-8. Epub 2006 Aug 17. El café puede ser un factor protector contra el carcinoma hepatocelular entre quienes tienen

infección por el virus de la hepatitis C Association of Coffee Consumption with Fatty Liver

Disease, NASH, and Degree of Hepatic Fibrosis Hepatology 52(4): A627

“El café está asociado con una reducción significativa del riesgo de fibrosis etapa 2-4 entre

los pacientes con NASH.”

Aumento en la Demanda de Cirugía para Reducción de Peso en EU

0100020003000400050006000700080009000

1000011000

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Year

Num

ber

of o

pera

tions

•  De 16,000 (1992) a 100,000+ (2003) procedimientos por año •  140,000 procedimientos proyectados para 2004

Seminars in Liver Disease 24,4:371

Procedimientos Restrictivos

Procedimientos Malabsortivos

Banda Gástrica Laparoscópica Ajustable

•  Reducción de peso

•  Mejoría histológica (91%)

•  Mejoramiento de las pruebas hepáticas

•  Mejoramiento del síndrome metabólico

Hepatology 2004;39:1647

Derivación Gástrica en Y de Roux

•  ↓ IMC

•  ↓ Síndrome metabólico

•  ↓ Pruebas de función hepática

•  Mejoría histológica (89%)

Obes Surg 2006;16:270 Am J Gastroenterol 2006;101:368

Esteatosis en Hígados de Donadores

•  Donadores vivos → 33%-50% 5%-15% → >30% infiltración grasa •  Donadores cadavéricos → 37%-51% 21% → >30%

Liver Transpl 2001;7:409-414

Liver Transpl 2002;8:1114-1122

Esteatosis en Hígados de Donadores

Sin esteatosis Esteatosis (<30%)

Sin función primaria 1.8% 5.1% Sobrevida de los pts. a 2 años 91% 77% Sobrevida del injerto a 2 años 82% 70% ↑ Recurrencia de hepatitis C

Transplantation 1996;62:1246-1251

Liver Transpl 2003;9:500-505

Lesión Isquémica

Hígado esteatósico •  ↓ ATP •  ↓ capacidad para regenerarse •  Forma necrótica de muerte celular

Hígado isquémico magro •  ↑ ATP → apoptosis

Recomendaciones

1.  Ejercicio

2.  Control de peso

3.  Dieta bien balanceada

4.  Control de la diabetes mellitus

5.  Control de la hiperlipidemia

6.  Evitar el alcohol

7.  ↓ Ingesta de fructosa

Recomendaciones 8. Vitamina E 800 IU qd ? 9. Café 10. Cirugía bariátrica: •  IMC >40 kg/m2 con falla de dieta y ejercicio (con

o sin farmacoterapia)

•  IMC >35 kg/m2 y comorbilidades relacionadas con la obesidad (hipertensión, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, dislipidemia, apnea del sueño)

NAFLD

•  Problema significativo de salud pública

•  Relacionado con el síndrome metabólico

•  Necesitamos entender mejor la fisiopatología

•  Impacto significativo sobre donadores y receptores

•  Estudios prospectivos, aleatorizados, controlados para evaluar las terapias actuales y nuevas