heterocyclic compounds
DESCRIPTION
Heterocyclic Compounds. สารประกอบอินทรีย์ที่มีโครงสร้างเป็นวงและมีอะตอมของ ธาตุอื่นที่ไม่ใช่คาร์บอนเป็นส่วนของวง. pyridine. tetrahydrofuran. oxirane. an aromatic heterocycle. a saturated heterocycle. a saturated heterocycle. Common (trivial) vs. Systematic name. Nomenclature. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
04/22/23 PT_2008 1
Heterocyclic Compounds
สารประกอบอินทรยีท่ี์มโีครงสรา้งเป็นวงและมอีะตอมของธาตอ่ืุนท่ีไมใ่ชค่ารบ์อนเป็นสว่นของวง
N OO
pyridinetetrahydrofuranoxiranean aromaticheterocycle
a saturatedheterocycle
a saturatedheterocycle
04/22/23 PT_2008 2
NomenclatureCommon (trivial) vs. Systematic name
O NH O
O O NH
S O NH
S
N
NH
N
ethylene oxideoxiraneethylenimineaziridinetrimethylene oxideoxetane furanoxoletetrahydrofuranoxolane pyrrole1H-azole
thiophenethiole pyran2H-pyranpiperidineperhydropyridinethiazole1,3-thiazoleimidazole1,3-diazole
04/22/23 PT_2008 3
ตารางแสดงคำานำาหน้า(Prefix)ชื่อธาตhุeteroatom และลำาดับความสำาคัญ
Element oxygen sulfur selenium nitrogen phosphorus
Valence 2 2 2 3 3
Prefix Oxa Thia Selena Aza Phospha
priority
04/22/23 PT_2008 4
ระบบการเรยีกชื่อแบบ Hantzsch – Widman ใชค้ำานำาหน้า heteroatom เชน่เดิม(แต่ตัด a ออกไป)แล้วตามด้วยคำาลงท้ายที่ระบุขนาดวงและความอ่ิมตัว
Ring size 3 4 5 6 7 8 9 10
Suffix Unsaturated Saturated
ireneirane
eteetane
oleolane
ineinane
epineepane
ocineocane
onineonane
ecineecane
04/22/23 PT_2008 5
รายละเอียด , ขอ้ยกเวน้ , สว่นเสรมิของระบบ Hantzsch - Widman
• Suffix แบบ saturated ใชกั้บวงท่ีอ่ิมตัวเต็มท่ี• Suffix แบบ unsaturated ใชกั้บวงท่ีมพีนัธะคู่เป็นจำานวนมากท่ีสดุท่ีเป็นไปได้• วงท่ีมคีวามไมอ่ิ่มตัวยงัไมเ่ต็มท่ี ใหใ้ชค้ำานำาหน้าเสรมิเพื่อระบุจำานวนความไมอ่ิ่มตัว ท่ีหายไป เชน่ dihydro หรอื tetrahydro• พยญัชนะ e ท้ายคำา บางครัง้อาจตัดทิ้งไปได้• วง วง nitrogen heterocycles nitrogen heterocycles แบบอ่ิมตัว ขนาด แบบอ่ิมตัว ขนาด 33 , 4 , 4 และ และ 5 5 ใชค้ำาลงท้ายเป็น ใชค้ำาลงท้ายเป็น iridine, etidineiridine, etidine และ และ olidine olidine ตามลำาดับตามลำาดับ• วง nitrogen heterocycles แบบไมอ่ิ่มตัว ขนาด 3 อาจใชค้ำาลงท้ายแบบดัง้เดิม “irine”ได้• oxine, azine และ silane ได้ถกูนำาไปใชกั้บสารหรอืหมูฟ่งัก์ชนัอ่ืนแล้ว จงึไมอ่าจนำามา ใชกั้บ pyran, pyridine และ silacyclohexane ได้อีกต่อไป
04/22/23 PT_2008 6
S
thietaneHN
NH
1,3-diazetidineN
2,3-dihydroazeteON
1,3-oxazole ON
1,2-oxazole
S
N
N12
56
6H-1,2,5-thiadiazine
O
oxepane
N
3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepineN
S
1,4-thiazepine
NH
azocane
N
azocine
NH
azonane
S
thionine
N
azecine
Examples of heterocyclic compound nomenclatureExamples of heterocyclic compound nomenclature
04/22/23 PT_2008 7
Preparation and ReactionsPreparation and Reactions3-Membered Rings
O
O
OH
Oan alkene a peracid an oxirane
H2NOH
H2SO4
250oCH3N
OSO3
NaOHNH
an aziridine
a thiiraneO
SCN O
S C NO
SN
O
SC N S
OCN
04/22/23 PT_2008 8
Reactions : trans-diaxial ring openingHN
CH3
2 HCl NH3Cl
CH3Cl
SN2
HN
2 HClClH3N
ClSN1
SHCl
base
SH
Cl
04/22/23 PT_2008 9
4-Membered Rings4-Membered Rings
Clbase
SH
OH
S
HO
Br NH
50% KOH N
base
HO OH
OMs
HOO
04/22/23 PT_2008 10
Reactions : ring opening
Cl NH3ClNH 2HCl
ClClSS Cl2
-70o
OHO R OHO 1) RMgBrEtOH
HEt
2) H3O
04/22/23 PT_2008 11
OHO HOOC6H5OH
HC6H5
2) H3O
OO OEt
O O1)O
O
O
OEt
Reactions : ring opening
O BF3
O O
R
CH2Cl2O
O
RO
an orthoester
04/22/23 PT_2008 12
5-Membered Rings5-Membered Rings
HC OH
CHO
H2C OH3
H3O
O OH
CHO
O CHO
f urfural
O2 + Cu2O
O
O NH
NH3 , H2O
Al2O3 , heat
ONH
RR
O
O
H3PO4 + P2O5(NH4)2CO3
heatRR heat R R
Paal-Knorr Synthesis
04/22/23 PT_2008 13
NH
O NH2 N NH
NH HN
H
NH
NH
NHH2NNHH2NN
H
R
R
O
NH
R
R
OBr
NH2HCl
heat NH
R
R
-NH3
Bischler Indole Synthesis
Fischer Indole Synthesis Sigmatropic rearrangement
04/22/23 PT_2008 14
Reactions
tetrahydrofuran , thiolane and pyrrolidineresemble that of acyclic ether , sulfides, and 2oamines
SaturatedSaturated 5-membered heterocycles : 5-membered heterocycles :NH
SO
UnsaturatedUnsaturated 5-membered heterocycles : 5-membered heterocycles :
Aromatic unsaturated compounds
NH
SO
furan , thiophene and pyrrole
04/22/23 PT_2008 15
Aromatic character : electron delocalization ( 4n+2 )
Y Y Y Y Y Y=
NH
SO
NH
SO
1.7 D 1.9 D 1.6 D
0.7 D 0.5 D 1.8 D
Benzene Furan Thiophene Pyrrole
38 16 11 16
Stabilization EnergiesStabilization Energies
kcal/mole from heats of combustionkcal/mole from heats of combustion
Dipole Moment
04/22/23 PT_2008 16
Electrophilic aromatic substitution
Reactivity : pyrrole >> furan > thiophene > benzene
O
HNO3 (dil)CH3CO2H , 0oC O NO2
S
HNO3 (conc)(Ac)2O , 0oC S NO2
NRR = H
4 I2NaHCO3N
RI
II
I(Ac)2O
warm, no catalyst NR O
04/22/23 PT_2008 17
Substitution at 2 is more favored than 3
3
2Y
E
Y Y YH
E
H
E
H
E
Y E
H
Y Y
E E
H H
H
Y
E
04/22/23 PT_2008 18
ortho-para and meta directing character of substituents“very similar to benzene”
S
HNO3 (conc)
S NO2(Ac)2O
Br Br
S S
CO2H CO2H
Br2CH3CO2H Br
O(Ac)2OH3C CO2CH3 OH3C CO2CH3
O2N
HNO3
04/22/23 PT_2008 19
6-Membered Rings6-Membered Rings
Fully unsaturated 6-membered nitrogen heterocycles = Aromatic rings
N N
N
pyridine pyrazine pyrimidinepyridazineN
N
NN
04/22/23 PT_2008 20
Orbital structure of pyridineOrbital structure of pyridine
N
HH
H
H H
sp2 hybridized carbon atom
sp2 hybridized nitrogen atom
Lone pair electrons areNOT involved in aromatic sextet
Resonance contributors of pyridineResonance contributors of pyridine
NN N N N
5
6
3
N2
4
neutral polarize
04/22/23 PT_2008 21
NH
N
2.26 D 1.17 D
PyridinepKa = 5.2 piperidinepKa = 11
Physical property
Pyridine is a weak base (reflecting the spPyridine is a weak base (reflecting the sp22 hybridization of the nitrogen). hybridization of the nitrogen).Larger dipole moment (compared with piperidine) also suggests significantLarger dipole moment (compared with piperidine) also suggests significantcontribution of polarized canonical forms.contribution of polarized canonical forms.
04/22/23 PT_2008 22
Reactions 1. Electrophilic addition to nitrogen
HCl
N
MeI
NN
HMe
ICl
1H-pyridinium chloride1-methylpyridinium iodideCH3COCl
N
O CH3
Cl
N-acetylpyridinium chloride
04/22/23 PT_2008 23
2. Electrophilic aromatic substitutionsพจิารณาจาก resonance forms ของ pyridine จะเหน็วา่ electron density ท่ี คารบ์อนทกุอะตอมในวงจะลดลง (+ electron withdrawing inductive effect ของ ไนโตรเจน)โดยรวมแล้ว วงจะมสีภาพขาดอิเล็กตรอน โดยเฉพาะท่ี C2(6) และ C4 จงึอาจเรยีกเป็น“electron-deficient aromatic compound” ฉนัน้ จงึเกิดปฏิกรยิาแบบ electrophilic substitution แบบ benzene ได้ยาก
conc.H2SO4
Br2 , 66% oleumKNO3
N NN 300oC
NO2
130oC
Br
6% 86%
04/22/23 PT_2008 24
N
E
N
EH
+
N
EH
+ N
EH+
N
H E
+N E+
N E
+
N E
+
H
H H
NOT OR
Position selectivity in electrophilic substitution of pyridine
Attack at C3(5) “preferred”
04/22/23 PT_2008 25
2. Nucleophilic aromatic substitutions2.1 Substitution of hydrogen : Chichibabin amination
NN
NaNH2
NH2
HH
NHR
Na
- H2
N NH2
NN Ph
H- LiH
N Ph
PhLi
Li
A.E. Chichibabin, O.A. Zeide, J. Russ. Phys. Chem. Soc. 46,1216(1914)
toluene2-aminopyridine~70%
04/22/23 PT_2008 26
2.2 Displacement of leaving groups : addition – elimination mechanism
N OMe
Cl
N Cl
NaOMe - Cl
N OMe
N Cl
Me2NH
N Cl
Cl NMe2
N F
PhLi
N Ph
Me Me
Note : fluoride is a better leaving group than other halides
04/22/23 PT_2008 27
Position selectivity in nucleophilic substitution of pyridine
NN
Nu
Nu
H
N
H Nu
N
NuH
OR NOT
2-attack 4-attack 3-attack
“preferred” attacksnegative charge cannot bedelocalized onto nitrogen
04/22/23 PT_2008 28
EOFEnd of file