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Herzlich Willkommen zum eCME Modul –
Update Nierenzellkarzinom!
Im Folgenden erhalten Sie einen Einblick in
die Immuntherapie plus Tyrosinkinase-
Inhibitor in der Erstlinie: Übersicht,
Hintergrund und Praxis
Diese Fortbildung auf cme.medlearning.de, wird Ihnen mit freundlicher Unterstützung
(8000€) der strategischen Allianz zwischen Pfizer Pharma GmbH und Merck KGaA
angeboten.
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Die Therapielandschaft beim
metastasierten Nierenzellkarzinom (NZK)
– Stellenwert der IO-TKI-
Kombinationstherapie
Prof. Dr. Jan Roigas
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Jan Roigas
Klinik für Urologie und Kinderurologie
Vivantes Klinikum im Friedrichshain
Berlin
Update
Nierenzellkarzinom
Die Therapielandschaft beim mNZK:
Stellenwert der IO-TKI-Kombinationstherapie
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Es bestehen keine persönlichen Interessenskonflikte.
Es besteht eine Kooperation in Bezug auf eine Vortrags- oder
Beratungstätigkeit mit folgenden Firmen:
- Astellas - Johnson&Johnson
- Bayer - MSD
- BMS - Medac
- Eisai - Merck
- EUSA - Novartis
- Intuitive Surgical - Pfizer
- Ipsen - Roche
- Janssen-Cilag - Sanofi-Aventis
Potentielle persönliche Interessenskonflikte
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Tumorzellen, Endothelzellen und Immunzellen als Angriffspunkte
medikamentöser Therapien
Immuntherapie
Antiangiogenese
Pembrolizumab
Avelumab
Adaptiert nach Glen. Future Oncology 2016.
Systemische Therapie
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Nivolumab/Ipilimumab
Bevacizumab +
IFN-αSunitinib
Temsirolimus Everolimus Pazopanib
Axitinib
20072005 2006 2008 2009 2010 2011 2012
Any Line≥2L
2013 2014 2015
1L
Sorafenib
2016
Lenvatinib + Everolimus
Cabozantinib
Nivolumab
2017 2018 2019
Cabozantinib
Tivozanib
Pembrolizumab/Axitinib
Avelumab/Axitinib
Entwicklung der medikamentösen Therapie des NZK
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Adaptiert nach Sharma & Allison. Cell 2015.
Besseres Langzeit-OS durch Kombinationen?
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1. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002;20:289–96; 2. Heng DYC et al. Lancet Oncol 2013;14:141–6; 3. IMDC calculator. https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-model-metastatic-renal-cell-carcinoma (accessed July 2019).
MSK
CC
1IM
DC
2
Criteria:
1. mRCC diagnosis to systemic treatment <1 year?
2. Hemoglobin <LLN?
3. Calcium >10 mg/dL?
4. KPS <80%?
5. LDH >1.5 × ULN?
If answer is ‘yes’:
+1 to total score
If answer to criterion is ‘no’:
+0 to total score
Total score
RiskMedian survival
0 Favorable 30 months
1–2 Intermediate 14 months
3–5 Poor 5 months
Criteria:
1. mRCC diagnosis to systemic treatment <1 year?
2. Hemoglobin <LLN?
3. Calcium >ULN?
4. KPS <80%?
5. Neutrophil count >ULN
6. Platelet count >ULN
Total score
RiskMedian survival
0 Favorable 43.2 months
1–2 Intermediate 22.5 months
3–6 Poor 7.8 months
If answer is ‘yes’:
+1 to total score
If answer to criterion is ‘no’:
+0 to total score
MSKCC- und IMDC-Kriterien
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9
Normalize vasculature1
• Increase immune infiltration
• Improve delivery of anti-cancer therapies
Immune stimulation1,2
• Promote tumor infiltration by T cells
• Induce DC maturation and thus T cell activation
• Reduce Treg cells
• Upregulated PD-L1 expression on both endothelial cells and tumor cells
Blockade of PD-1/PD-L1 by Anti-PD-1/PD-L1
PD-1/L1i + VEGFi has the potential for a complementary mechanism of action that could increase efficacy in mRCC
Murine colon cancer model4
• Simultaneous blockade of PD-1 and VEGFR in a murine colon cancer model significantly inhibited tumor growth
Preclinical model: Anti-VEGF + immunotherapy
1
2
Dual action of inhibition with anti-VEGF
3 Reactivation of T cells3
• Functionally reverse T cell exhaustion, leading to expansion, acquisition of tumor lytic properties, and objective tumor regression in certain patients
Complementary mechanism of actions
Rationale für die klin. Komb. von VEGF- und PD-L1-Inhibitor
1. Fukumura D et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:325–40; 2. Läubli H et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67:815–24; 3. Drake CG, Stein MN. J Clin Oncol 2018;36:3547–52; 4. Yasuda S et al. Clin Exp Immunol 2013;172:500–6.
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Substanz / Kombination Erstlinie Zweitlinie
Bevacizumab plus IFN x
Cabozantinib x x
Pazopanib x x
Sunitinib x x
Temsirolimus x
Tivozanib x x
Nivolumab plus Ipilimumab x
Axitinib x
Everolimus x
Lenvatinib plus Everolimus x
Nivolumab x
Sorafenib x
Pembrolizumab plus Axitinib x
Avelumab plus Axitinib x
zugelassene Substanzen
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JAVELIN Renal 101 [1]Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib
138 / 886 (15,6)Nicht erreicht vs. nicht erreichtb
Nicht berichtet0,78(95-%-KI: [0,55 – 1,08]; p = 0,14)
13,8 vs. 8,45,40,69(95-%-KI: [0,56 – 0,84]; p < 0,001)
GünstigIntermediärUngünstig
0,54 [0,32 – 0,91] c
0,74 [0,57 – 0,95] c
0,57 [0,38 – 0,88] c
20,8 vs. 39,2
Keynote 426 [2]Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
156 / 861 (18,1)Nicht erreicht vs. nicht erreichtb
89,9 vs. 78,30,53(95-%-KI: [0,38 – 0,74], p < 0,001)
15,1 vs. 11,14,00,69 (95-%-KI: [0,57 – 0,84]; p < 0,001)
GünstigIntermediärUngünstig
0,81 [0,53 – 1,24] c
0,70 [0,54 – 0,91] c
0,58 [0,35 – 0,94] c
20,4 vs. 34,3
CheckMate 214 [3]Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib
365 / 1.096 (33,3)Nicht erreicht vs. 32,983 vs. 770,68(99,8-%-KI: [0,49 – 0,95]; p < 0,001)
12,4 vs. 12,30,10,98(99,1-%-KI: [0,79 – 1,23]; p = 0,85)
GünstigIntermediär/ ungünstig
2,18 [1,29 – 3,68]d
0,82 [0,64 – 1,05]d
39,5 vs. 54,0
OS (ITT):Pat. mit Ereignis n/N (%)Medianes OS (Monate)12-Monats-Überleben (%)HR(KI; p)
PFS (ITT):Median (Monate)ΔPFS (Monate)HR(KI; p)
PFS (Subgruppen nach IMDC-Risikoprofil), HR [KI]
Patienten mit Folgetherapie (%)
3 konkurrierende Studien?
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TKIMonotherapie
* 2006 † 2019
Frage: Ist DAS das ENDE der TKI-Monotherapie?
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Sind TKI-Monotherapien noch erlaubt?
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IO/IO vs IO/TKI
IO/IO IO/TKI
PROS
• OS• Mature follow-up• Durable responses/plateau• Unmatched QoL• Potential to stop therapy
• OS• High ORR• Longer PFS• Unclear when to stop therapy• Lower irAE rate (15%)
CONS
• Higher irAE rate (30%)• Severe irAEs unpredictable• Lower PFS/response rate
• Immature follow-up, long-term benefit unclear
• Unclear which component contributed
• Lower QoL, chronic TKI toxicity
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Wir haben in den letzten Jahren bei Therapie des Nierenkarzinoms
mehrere Paradigmenshifts und substanzielle Veränderungen erlebt!
Drei Kombinationen, sind in der Erstlinie zugelassen!
… und noch kein Ende in Sicht?!
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Zusammenfassung
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Immunonkologische Therapien – Ein
Erfahrungsbericht am Beispiel des
Merkelzellkarzinoms
Dr. Felix Kiecker
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Immunologie, Immun- Checkpoint-Inhibitoren
Am Beispiel Merkelzellkarzinom (MCC)
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Interessenskonflikte
• Amgen
• BMS
• Merck
• MSD
• Novartis
• Pfizer
• Roche
• Sanofi
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Hintergrund -Angeborene und erworbene Immunantwort
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Angeborene und erworbene Immunität
Dendritische Zellen Mastzellen
Makrophagen
NK Zellen
Basophile
Eosinophile
Neutrophile
Granulozyten
NK T Zellen
γδ T Zellen
B Zellen
T Zellen
Antikörper
CD4+
T ZellenCD8+
T ZellenComplement
protein
Angeborenes Immunsystem• Erste Abwehr gegen Infektionen• Unspezifisch, schnelle Reaktion
Erworbenes Immunsystem• Langsamere Entwicklung• Antigenspezifisch, Memory-Funktion
Modifiziert nach Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004;4:11–22.
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Adaptive Immunität – Beteiligte Zellen1
B-Zellen/B-Lymphozyten
• Erkennung fremder Zellen, spezifischeOberflächen-Ag
• Humoralen Immunität
• B-Zellen⟶ Plasmazellen(Ak gegen spezifische Ag)
• Ausbildung spezifischerGedächtnis-B-Zellen
T-Zellen/T-Lymphozyten• Erkennen von Peptidfragmenten (MHC)
• Zelluläre Immunität
• CD4+ TH Zellen⟶ unterstützen die Aktivität von B-Zellen, Makrophagenund CD8+ TC Zellen
• Tregs⟶ Immunsuppressive Effekte(Immuntoleranz)2,3
• CD8+ T Zellen⟶ v. a. Abtöten von virusinfizierten und Tumorzellen
• Ausbildung von Memory-T-Zellen
Naïve B Zelle
Plasmazellesezerniert Antikörper
T Zelle
CD4+
T ZelleCD8+
T Zelle
1. The innate and adaptive immune systems. Available at: http://missinglink.ucsf.edu/lm/immunology_module/prologue/objectives/obj02.html (accessed May 2019); 2. Pandiyan P et al. Front Immunol 2011;2:60; 3. Regulatory T Cells: About Tregs. Available at: https://www.bdbiosciences.com (accessed May 2019).
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Adaptive Immunität – Zellen die an angeborenerund erworbener Immunität beteiligt sind1,2
T-Zellen
• Erkennung spezifischer Ag ohneMHC-Präsentation
• Vermittlung einer Antwortähnlich wie NK-Zellen
• Sekretion von Chemokinen⟶Stimulation weitererImmunzellen
NK T-Zellen
• Expression bestimmter TCR ⟶Interaktion mit Lipid-/Glyko-lipid-Ag
• Variable Stimuli ⟶ schnelleAktivierung und Ausbildung von Effektorfunktionen
• Produktion von Zytokinen⟶Schnellstart und Modulation einerImmunantwort
1. Vantourout P et al. Nat Rev Immunol 2013;13:88–100; 2. Van Kaer L et al. Cell Tissue Res 2011;343:43–55.
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Adaptive Immunität – primäre/ sekundäre Antwort
Modifiziert nach Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001.
SekundäreImmunantwort
PrimäreImmunantwort
PrimärerAntigenkontakt
SekundärerAntigenkontakt
SchnellereImmunantwort
EffektivereImmunantwort
Zeitlicher Verlauf
Stär
ked
er
An
two
rt
• Primäre Immunantwort– Adaptive Immunantwort bei
initialem Antigenkontakt– Langlebiges immunologisches
Gedächtnis wird ausgebildet
• Sekundäre Immunantwort– Immunologisches Gedächtnis
ist bereits ausgebildet– Schnellere und effektivere
Immunantwort
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T Zellen –Rolle und regulatorischeSignalwege
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TCR-MHC-Interaktion
Modifiziert nach Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001.
TCR
Antigen
MHC
Naïve oderruhende T Zellen
Zielzelle oder APC
T-Zell-Aktivierung
Zielzelltod1
2
Aktivierunganderer
ImmunzellenCD28 CD80/
CD86
• T-Zell-Aktivierung durch Ag-Präsentation mittels MHC (infizierte Zielzelle oderAPC) gegenüber passendem TCR (T-Zelle) UND Costimulation (CD28 ↔︎ CD80/86)
• Activierte T-Zellen⟶ Effektorfunktion: CD8+ TC-Zellen: Ag-Erkennung über MHC-I (endogen) ⟶ Zielzelltod (Apoptose) CD4+ TH-Zellen: Ag-Erkennung über MHC-II (exogen) ⟶ Aktivierung anderer Immunzellen
1
2
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Regulation der T-Zell-Aktivierung durchImmun-Checkpoint-Moleküle• Regulation der Immunantwort gegenüber Selbst-Ag ⟶ Toleranz,
Prävention von Autoimmunität1,2
• Schutz des Gewebes vor Schaden durch Immunreaktionen2
• Sobald die T-Zell-Aktivierung ihren Höchstwert erreicht, wird das Co-stimulierende Signal abgeschaltet (Co-inhibitorisches Signal)3
1. Nirschl CJ et al. Clin Cancer Res 2013;19:4917–24; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; 3. Chen L, Flies DB. Nat Rev Immunol 2013;13:227–42.
CTLA-4 Signalweg2
V. a. T-Zell Priming und Aktivierunggegenüber tumorspezifischen Ag
PD-1/PD-L1 Signalweg2
V. a. Regulation der Effektor-T-Zell-Aktivitätim peripheren Gewebe
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Herunterregulation der T-Zell-Antwort
• PD-1/PD-L1 Bindung unterdrückt die T-Zell-Effektorfunktion
• PD-L1/CD80(B7-1) Bindung kannebenfalls zu einer T-Zell-Suppression führen
• V. a. betroffen ist die T-Zell-Aktivitätim peripheren Gewebe
Modifiziert nach Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; Silva R et al. Porto Biomed J 2016;1:4–11.
CD4/CD8
MHC TCR
APC oderTumorzelle
Naïve T Zelle
PD-1PD-L1 T-cellInaktivierung
PD-L1 CD80 (B7-1)
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Regulation der T-Zell-Antwort – Bedeutung von PD-L1 und PD-L2• PD-1 hat zwei spezifische Liganden
• PD-L1 (=B7-H1 oder CD274)1
Expression auf T-/B-Zellen, Makrophagen, DC und Nicht-Immunzellen
Besonders hoch exprimiert auf Tumorzellen (oft)2
Exprimiert im Tumormicroenvironment (Myeloide Zellen)
Hohe Expression korreliert mit schlechter Prognose
• PD-L2 (=B7-DC oder CD273)1
• Relativ wenig zur Funktion bekannt
• Hochreguliert auf Zellen spezieller B-Zell-Lymphome
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; 2. Ilcus C et al. Onco Targets Ther 2017;10:2349–63.
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Mutationslast bei verschiedenen Malignomen
Modifiziert n. Lawrence MS et al. Nature 2013;499:214–18; Chalmers. AACR 2016. Abstract 3576.
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ADCC
• Schlüsselmechanismus, der zu Zerstörung von infizierten und Tumorzellen führen kann1
• U. a. NK-Zellen und Makrophagen können an Zielzellen gebundene Ak erkennen1
• Immunzellen setzten Proteasen/Zytotoxine frei⟶ Apoptose/Lyse der Zielzelle1,2
ADCC, antikörperinduzierte zelluläre Zytotoxizität. 1. Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001; 2. Wang W et al. Front Immunol 2015;6:368.
Zielzelle
Immunzelle(z. B. NK-Zelle)
Fc Region des Antikörpers
Fc Rezeptor
Freisetzung von Perforinen/Granzymen
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Zusammenfassung – Wirkungsweise von PD1-und PD-L1-InhibitorenZielen auf beide Teile des Immunsystems
• Adaptive Immunantwort (Immuncheckpoint-Blockade - PD1/PD-L1)
• Angeborene Immunantwort (Induktion einer ADCC)1,2
Andere PD-L1-Ak ⟶ inaktivierter IgG1Fc-Region oder IgG4-Isotypen
• Toxizitätsprofile von PD1- und PD-L1-Inhibitoren sind vergleichbar1,3,4
1. Boyerinas B et al. Cancer Immunol Res 2015;3:1148–57; 2. Kelly K et al. ASCO 2017. Abstract 3059 (Poster); 3. Donahue RN et al. J Immunother Cancer 2017;5:20; 4. Hamilton G et al. Expert Opin Biol Ther 2017;17:515–23.
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Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit !!!
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Therapiemanagement von IO-TKI-
Kombinationstherapien beim NZK -
Handhabung von TKI und IO vermittelten
Nebenwirkungen
PD. Dr. Philipp Ivanyi
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OA, Bereichsleitung internistische Onkologie, Internist, Inter. Hämatologe u. Onkologe, Palliativmedizin
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Therapiemanagement von
IO-TKI-Kombinationstherapien beim NZK – Handhabung von TKI und IO vermittelten Nebenwirkungen –
Update Nierenzellkarzinom
PD Dr. med.
Philipp Ivanyi
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COI
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Nivolumab/Ipilimumab
Bevacizumab +
IFN-αSunitinib
Temsirolimus Everolimus Pazopanib
Axitinib
20072005 2006 2008 2009 2010 2011 2012
mTORiVEGF-AK
2013 2014 2015
TKI
Sorafenib
2016
Lenvatinib + Everolimus
Cabozantinib
Nivolumab
2017 2018 2019
Cabozantinib
Tivozanib
Pembrolizumab/Axitinib
Avelumab/Axitinib
CPI
Therapierevolutionneue Angriffspunkte – neue AEs
tkiAE irAE Kombi
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AE – Management: schon wieder?
Global,
Multi-
center,
2005-2011
(1)
France,
Singel-
center,
2005-2009
(2)
Germany,
Multi-center
2007-2016 (3)
Germany,
Single-center
(MHH)
2003-2016
(4,5)
IMDC,
Multicenter
(6)
n 2106 251 732 401 4824
1st L, n % 100 100 100 80 100
2nd L, n % 43 59 52 57 52
3rd L, n % 15 NE NE 39 21
1. Alimohamed N et al. Clin Geni Cancer 2013; 2. Levy A et al. Euro Jour Cancer 2013; 3. Marschner et al. Clin Geni Cancer 2016;
4. Ivanyi and Grünwald et al. EIKCS 2017; 5. Ivanyi and Grünwald, unpublished data; 6. Wells et al. Eur Urol 2017;71:204-9.
AE´s kontakarieren optimale Nutzung der palliativen Sequenztherapie
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Management irAE/ tkiAEs
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Examinations
Before tx
Laboratory
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Awarness
• Aufklärung• Patient, Team, Mitbehandler
• Onkonurse
• Therapiepass
• Frühevaluation• Telefon, Rufdienst, IT-Systeme
• Patientenfragebögen
• Routinen
Examinations
Before tx
Laboratory
Eigentler TK et al. Cancer Treat Rev 2016; Branco F et al. Ann Hepatol 2017; Basch et al. JAMA Oncol 2017.
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Management irAE/tkAEs
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
• Datenkenntnis
• Anamnese
• Inspektion
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Examinations
Before tx
Laboratory
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
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Was haben wir im Hinblick auf die AEs von den
„alten Therapien“ gelernt?
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
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ATEMWEGEAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Atemnot
• Husten
LEBERAnzeichen wie z. B.:
• Erhöhung der Leberwerte
(z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)
MAGEN-DARM-TRAKTAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Durchfall
• Übelkeit
• Bauchschmerzen
• Blut im Stuhl
ENDOKRINES SYSTEMAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Müdigkeit
• Veränderungen der psychischen Verfassung
• Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-
Funktionstests und/oder Serumchemie
NIERENSymptome wie z. B.:
• Blut im Urin
• Erhöhtes Serumkreatinin
• Verminderte Urinmenge
HAUTSymptome wie z. B.:
• Juckreiz
• HautausschlagNERVENSYSTEMAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Neuropathie
• Kopfschmerzen
• Schwindelgefühl
• Lähmungserscheinungen
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase irAE: Expect the unexpected - itis
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nach 3 Monaten
lange HWZ
Auftreten bei ≥ 10% der Patienten– Nivolumab Fachinformation, aktueller Stand
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. Weber et al. ASCO 2015; Weber et al. J Clin Oncol 2016; Fachinfo: Nivolumab, Nutzo PW et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl 6). Abstract 481.
irAE unter PD-1i
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tkiAE: vertraute AEsMonitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. Plimack. ASCO GU 2020.
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tkiAE: früh und langMonitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. Khan G et al. Cancer Manag Res 2014;6:93–103.
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PD1(L)i + TKI – Müssen wir alles neu lernen?
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
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PD1i+TKI-Kombi:
Überlegungen zu AEs
ImmunOnkologie VEGFRi
Pruritus
Pneumonitis
Myokarditis
Addison Krise
Art. Hypertension
Dysgysie
Stomatitis
Dyspepsie
HFS
Zytopenie
Enzephalitis PRES
Fatigue
Diarrhea
Hepatitis
Hypothy-
reose
Vigilanz
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. UptoDate 2020.
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Safety – KN426
AE 10% Pembrolizumab + axitinib
(N=429)
Sunitinib
(N=425)
All grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3
Diarrhea 233 (54.3) 39 (9.1) 191 (44.9) 20 (4.7)
Hypertension 191 (44.5) 95 (22.1) 193 (45.4) 82 (19.3)
Fatigue 165 (38.5) 12 (2.8) 161 (37.9) 28 (6.6)
Hypothyroidism 152 (35.4) 1 (0.2) 134 (31.5) 1 (0.2)
Decreased appetite 127 (29.6) 12 (2.8) 125 (29.4) 3 (0.7)
PPES 120 (28.0) 22 (5.1) 170 (40.0) 16 (3.8)
Nausea 119 (27.7) 4 (0.9) 134 (31.5) 4 (0.9)
Alanine aminotransferase increased 115 (26.8) 57 (13.3) 64 (15.1) 13 (3.1)
Aspartate aminotransferase increased 112 (26.1) 30 (7.0) 69 (16.2) 10 (2.4)
Dysphonia 109 (25.4) 1 (0.2) 14 (3.3) 0
Cough 91 (21.2) 1 (0.2) 58 (13.6) 2 (0.5)
Constipation 89 (20.7) 0 62 (14.6) 1 (0.2)
Arthralgia 78 (18.2) 4 (0.9) 26 (6.1) 3 (0.7)
Weight decreased 76 (17.7) 13 (3.0) 47 (11.1) 1 (0.2)
Proteinuria 75 (17.5) 12 (2.8) 47 (11.1 6 (1.4)
Dyspnea 69 (16.1) 7 (1.6) 46 (10.8) 5 (1.2)
Headache 68 (15.9) 4 (0.9) 69 (16.2) 2 (0.5)
Stomatitis 67 (15.6) 3 (0.7) 89 (20.9) 9 (2.1)
Asthenia 65 (15.2) 11 (2.6) 63 (14.8) 13 (3.1)
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; Powles T et al. ASCO GU 2019. Abstract 543 (Oral presentation).
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AE 10% Pembrolizumab + axitinib
(N=429)
Sunitinib
(N=425)
All grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3
Pruritus 65 (15.2) 1 (0.2) 25 (5.9) 0
Vomiting 65 (15.2) 1 (0.2) 79 (18.6) 4 (0.9)
Rash 61 (14.2) 1 (0.2) 47 (11.1) 2 (0.5)
Back pain 57 (13.3) 4 (0.9) 43 (10.1) 7 (1.6)
Mucosal inflammation 57 (13.3) 4 (0.9) 93 (21.9) 8 (1.9)
Hyperthyroidism 55 (12.8) 5 (1.2) 16 (3.8) 0
Pyrexia 55 (12.8) 0 43 (10.1) 0
Pain in extremity 51 (11.9) 4 (0.9) 42 (9.9) 4 (0.9)
Abdominal pain 49 (11.4) 5 (1.2) 29 (6.8) 1 (0.2)
Blood creatinine increased 48 (11.2) 2 (0.5) 51 (12.0) 3 (0.7)
Dysgeusia 47 (11.0) 1 (0.2) 131 (30.8) 0
Anemia 34 (7.9) 3 (0.7) 100 (23.5) 21 (4.9)
Dyspepsia 22 (5.1) 0 62 (14.6) 1 (0.2)
Gastroesophageal reflux disease 18 (4.2) 0 48 (11.3) 3 (0.7)
Platelet count decreased 16 (3.7) 1 (0.2) 77 (18.1) 31 (7.3)
Thrombocytopenia 11 (2.6) 0 99 (23.3) 25 (5.9)
Neutropenia 8 (1.9) 1 (0.2) 82 (19.3) 28 (6.6)
Neutrophil count decreased 4 (0.9) 1 (0.2) 50 (11.8) 29 (6.8)
White-cell count decreased 2 (0.5) 0 43 (10.1) 12 (2.8)
Safety – KN426Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; Powles T et al. ASCO GU 2019. Abstract 543 (Oral presentation).
![Page 50: Herzlich Willkommen zum eCME Modul Update Nierenzellkarzinom! · JAVELIN Renal 101 [1] Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib 138 / 886 (15,6) Nicht erreicht vs. nicht erreichtb Nicht](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022011919/6016d995548cc60142062024/html5/thumbnails/50.jpg)
Avelumab + axitinib
(n=434)
All grades Grade 3 (4)
All irAEs, %
Hypothyroidism
Liver function test abnormalities
Adrenal insufficiency
Diarrhea
Acute kidney injury
Colitis
Hepatotoxicity
38
21
5
2
2
1
1
1
8 (1)
<1 (0)
4 (<1)
1 (0)
1 (0)
1 (0)
1 (0)
1 (0)
IRR, % 12 1 (0)
Safety Javelin 101Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Motzer RJ et al. ESMO 2018. Abstract LBA6_PR (Oral presentation); 2. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–15 (Supplementary appendix).
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Immunvermittelte UE
Pneumonitis 3,7 Mt.
Hepatitis 2,3 Mt.
Kolitis 5,1 Mt.
Pankreatitis 14 Mt.
Myokarditis 4,1 Mt.
Nebenniereninsuffizienz 5,5 Mt.
Nephritis 1,2 Mt.
n=3
n=31
n=13
n=2
n=3
n=9
n=2
0 3 6 9 12 15
Andere Kinetik in Bezug auf das Auftreten?
Monate
nach Behandlungsbeginn
irAEMonitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Fachinformation Avelumab, Stand 09/2019.
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Management irAE/tkAEs
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
• Datenkenntnis
• Anamnese
• Inspektion
• Routinen
• TKI//IO, oder bd?
• Pause, Supportion,
Steroide, Sonstiges
• Oraganlgorithmus
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Examinations
Before tx
Laboratory
CPI
Steroids
‘Escalation’
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
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Im Zweifel IO pausieren (HWZ)
a Following symptom improvement/resolution, a corticosteroid taper of at least 1 month should be initiated.b For persistent rash or pruritus, urea-containing ointments or oral antipruritics or topical steroids may be used.c Use of antidiarrheal drugs (loperamide), oral hydration and electrolyte supplements is recommended.d Cave: Use of immunosuppressive therapy (i.e. in patients refractory to steroids after 3-5 days) is not indicated
in cases of sepsis or supposed/manifest perforation; exclude other causes.e Use should be guided by clinical response, in severe cases mycophenolate mofetil might be used.f MRI of sella is also recommended (optional, i.e. ‘consider’) in case of a symptomatic hypophysitis.g A stress test with steroids with mineralocorticoid activity might be indicated.h Other immune-related AEs: rule out other causes, delay anti-PD1 and consider steroids.
Legend: ● continue therapy (Anti-PD-1); ▲ delay therapy (Anti-PD-1); ■ stop therapy (Anti-PD-1); (ʘ): optional,
i.e. ‘consider’. Abbreviations: HRT, hormone replacement therapy; US, ultrasound.
CPI
Steroids
‘Escalation’
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Die irAE Ampel: Diagnostik u. Therapie
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% der Pat., mit ≥40 mg
Pred.
Avelumab + Axitinib
JAVELIN 10148/434 (11,1%)
Pembrolizumab +
Axitinib
Keynote-426
116/429 (27%)
Nivolumab +
Ipilimumab
CheckMate 214
152/436 (34,9%)
irAE
Patienten, n (%),
mit irAEa
Patienten, n (%)
Grad ≥ 3a
Pat., n (%),
HD Steroida
Mediane Behandlungs-
dauer (Spanne)
Pneumonitis 3/489 (0,6) 0 3/489 (0,6) 3,3 Mo. (3 Wo. – 22,3 Mt.)
Hepatitis 31/489 (6,3) 18/489 (3,7 ) 28/489 (5,7) 2,4 Wo. (1 Tag – 10,2 Mt.)
Kolitis 13/489 (2,7) 9/489 (1,8) 12/489 (2,5) 2,3 Wo. (5 Tage – 4,6 Mt.)
Pankreatitis2/489 (0,4) 2/489 (0,4)
2/489 (0,4);
2 Todesfälle5,2 Wo. (9 – 64 Tage)
Myokarditis3/489 (0,6) 3/489 (0,6)
2/489 (0,4);
2 Todesfälle42,6 Wo.b (13 – 585 Tage)
Nebennierenins
uffizienz9/489 (1,8) 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 8 Tage (5 – 11 Tage)
Nephritis 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 8 Tage (3 – 13 Tage)
CPI
Steroids
‘Escalation’
a: Studien JAVELIN Renal 100 (Phase II, B9991002) und JAVELIN Renal 101 (Phase III, B9991003); b: 299 Tage.
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–15; Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; FDA full prescribing information KEYRUDA®, July 2019;
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277–90; European Medicines Agency: Keytruda (INN Pembrolizumab), European Public Assessment Report / Variation Report.
Procedure EMEA/H/C/003820/II/0069. Verfügbar (Zugriff 20.01.2020) https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/keytruda-h-c-3820-ii-0069-epar-assessment-report-variation_en.pdf;
Fachinformation Avelumab, Stand 09/2019.
Das Schwert der irAE: Steroide
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tkiAE: alter Hut?CPI
Steroids
‘Escalation’
AESI: Adverse events of special interest. aSixty-three patients had 64 events of stomatitis/mucositis since one patient had a recurrence.
Modifiziert n. Srinivas S et al. J Oncol Pharm Pract 2018.
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tkiAE Management (chron. Exposition)
• tkiAE: leichte Varainz der AEs in Abhängigkeit der TKis
• Key: Schnelle bzw. frühe Kommunikation
• Supportion/Prävention sinnvoll bei Haut, Druchfall, Hypertension
• Supportion wenig nützlich: Anorexie, Heiserkeit, Dysgysie,
Hypopigmentation
• Kümmern!
• Dosismodifiktaion und Pause
CPI
Steroids
‘Escalation’
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Gründe für Pausierung
ImmunOnkologie VEGFRi
• Unklare Ätiologie
• Grad 1-2 Tox
• onkologisch kein Problem bei
langer HWZ
• Grad 3
• Diarrhoe
• Skin
• Fatigue
• AST/ALT
Drug holiday
Nutzen sie die kurze HWZ von AXI – Ätiologieexploration
CPI
Steroids
‘Escalation’
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Management irAE/tkAEs
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
• Datenkenntnis
• Anamnese
• Inspektion
• Routinen
• TKI//IO, oder bd?
• Pause, Supportion,
Steroide, Sonstiges
• Oranalgorithmus
• Ggf. Steroid-Tapern
• Vigilanz
• Re-Challange?
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Examinations
Before tx
Laboratory
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
CPI
Steroids
‘Escalation’
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
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irAE: Re-Challange?(NSCLC, n=482, retrospektiv)
Modifiziert n. Santini FC et al. ASCO 2017. #9012.
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Gründe für Therapiebeendigung
ImmunOnkologie VEGFRi
• CTC IV, ggf. III
• Ggf. Neurologie
• Hypoxische Pneumonitis
• Myokarditis
• Refraktärer Durchfall/Kolitis
• Persistierende LFT
• Nicht-heilende Wunden
• Nephrotisches Syndrom
• PRES
Tumorprogress
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Fazit
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ir/tkiAE vs tkiAE – Verständniss kombi-AE
ImmunOnkologie VEGFRi
Auftreten: vllt. gar nicht
dosis-unabhängig
Jederzeit (HWZ ~ 4 wks)
Bedürfen i.d.R. Behandlung
„immer“
dosis-abhängig
Auftreten i.d.R. inner. 4wks
Dosismodifikation/Pause/
Supportiva
Für den einzelnen Patienten kaum vorhersehbar
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Abschluss und Verabschiedung
Prof. Dr. Jan Roigas
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Vielen Dank!
Diese Fortbildung auf cme.medlearning.de, wird Ihnen mit freundlicher Unterstützung
(8000€) der strategischen Allianz zwischen Pfizer Pharma GmbH und Merck KGaA
angeboten.