Herman Hans Waldvogel

AnalgetikaAntinozizeptiva

AdjuvanzienHandbuch für die Schmerzpraxis

Mit 40 Abbildungen

Springer

Inhaltsverzeichnis

TeilA:Von der Schmerzphysiologie zur Schmerztherapie

Einführung 3

Transduktion 6Transmission 7Transformation 8Translation 8

Nozizeption und Schmerz 8Nozizeption 15Antinozizeption 16Schmerz 16

Algesimetrie, Nozizeptiometrie 19Nozizeptiometrie 19Algesimetrie 20Tierversuche und physiologische Schmerzkorrelate 27

Schmerzklassifikation 33

Einteilung des Schmerzes nach pathogenetischen Kriterien \ 33I. Somatogener Schmerz 33

II. Neurogener Schmerz 33III. Psychogener Schmerz 40

Einteilung des Schmerzes nach pathophysiologischen Kriterien . 40I. Nozizeptiver Schmerz 40

II. Neuropathischer Schmerz 40III. Idiopathischer Schmerz 41

Einteilung nach dem Entstehungsort der Schmerzen 41I. Somatischer Schmerz 41

II. Viszeraler Schmerz 45

Einteilung der Schmerzen in zeitlicher Abhängigkeitdes Heilungsverlaufs 49

I. Akuter Schmerz 49

XIV Inhaltsverzeichnis

II. Chronischer Schmerz 52III. Schmerz und Denervierung 54

Einteilung der Schmerzen nach Intensität, Lokalisation und

Charakter 55

Schmerzbedeutung 58

Schmerz und Gesellschaft 58Schmerz und Krankheit 62

Körperkompartimente: Nozizeption und Schmerz 69

I. Das periphere Nozizeptionskompartiment 69

Transduktion 70Klassifikation der 3 Nozizeptoren 70

Periphere Modulation 73Mediatoren 73Schädigung von Biomembranen 79Zusammenfassung: periphere Nozitransformation 85

Testanordnungen zur Erforschung peripherer Schmerz-ereignisse 90

Transmission 91A8-Fasern 92C-Fasern 92Andere Fasersysteme 93

Zusammenfassung: Das periphere Schmerzkompartiment . . . 94

II. Spinale Nozizeptionsprozessierung 961. Spinale Nozitransmission 97

Aufbau von Relais 97Zweitneuron 97Interneuron 98

Interneurone der Substantia gelatinosa Rolandi 99Synapse 99Zytoarchitektur des Hinterhorns 102

Wurzeleingangszone 102Tractus dorsolateralis Lissaueri 103Die Laminae nach Rexed 103

Aufsteigende Schmerzbahnen 105Vorderseitenstrang 107Hinterstrang 108

Absteigende Schmerzbahnen 109

2. Spinale Nozitransformation 109Spinale Rezeptoren 109Spinale Neurotransmitter 117

Inhaltsverzeichnis XV

3. Spinale Prozessierung nozizeptiver Inputs 123

Zusammenfassung: Spinale Schmerzverarbeitung 124

III. Supraspinale Schmerzverarbeitung 125

Thalamus 125Kortex 127

Supraspinale endogene Schmerzkontrolle 130Supraspinale Relais 130Opioiderge Peptide 130Supraspinales Prostaglandinsystem 135Absteigende Schmerzbahnen 135

Nozitranslation oder Noziperzeption 139

Zusammenfassung: Supraspinale Schmerzverarbeitung 139

Interferenz und Pharmakotherapie des Schmerzes 140

Literatur 144

TeilB:

Allgemeine Pharmakologie zentraler Schmerzmittel

I. Zentrale Analgetika: Opioide 178

Zur Einteilung der Opioide 179Zur Chemie der Opioide 179

Chemie und Dynamik 183Opioidrezeptoren 185(i-Rezeptor 188>c-Rezeptor 190 ;6-Rezeptor 191[o-Rezeptor] 193Zur Einteilung nach rezeptoralen Gesichtspunkten 194Affinität von Liganden 194Intrinsische Wirkung 196

Konformationsumwandlerkaskaden 197

Vom u-Antagonisten bis zu vollen Antagonisten 1981. ^-Agonisten („volle Agonisten") 1992. Partielle u-Agonisten 2003. Agonist-Antagonisten 2004. Partielle x-Agonisten 2015. Partielle und volle 8-Agonisten 2026. Volle Antagonisten („Opioidantagonisten") 2027. Opioiderge Schmerzpeptide 202

XVI Inhaltsverzeichnis

Spezifische Antagonisierung von Opioiden 203Antagonisierung von u.- Agonisten 206Antagonisierung von partiellen \i-Agonisten 206Antagonisierung von Agonist-Antagonisten 207Partielle Antagonisierung („sequentielle Analgesie") 207Akzidenteile Antagonisierung der u^-Wirkung 208

Einteilung der Opioide nach Anästhesiefähigkeit 2081. Opioide für intravenöse Analgesieführung 2092. Opioide für intravenöse Analgosupplementierung 209

Unerwünschte Nebenwirkungen der Opioide 210I Zentralnervensystem 2111.1 Zentral hemmende Opioidwirkungen . : 211

1.1.1 Hypo- und Dysfunktion des ZNS; Neurotoxizität 2121.1.2 Zentrale Antinozizeption und Analgesie 2131.1.3 Atemzentren 2151.1.4 Hustenzentren 2231.1.5 Kreislaufregulation 2241.1.6 Thermoregulation 2241.1.7 Brechfunktionszentren 2241.1.8 Funktionsachse Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren 2251.1.9 Mesolimbische Dopaminfreisetzung 225

1.2 Zentral erregende Opioidwirkungen 2261.2.1 Unspezifische Stimulation des ZNS 2261.2.2 Zentrale Hyperalgesie, Allodynie 2271.2.3 Edinger-Westphal-Kern 2271.2.4 Chemotriggerzone Borison u. Wang (Area postrema) . . . . 2281.2.5 Zentrale Vaguskerne: negative Chronotropie 2281.2.6 Zentral induzierter Pruritus 2291.2.7 Funktionsachse Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere . 2301.2.8 Nucleus amygdalae, Euphorie 2311.2.9 Zentral induzierte Muskelrigidität 231

Periphere Opioidwirkungen 2322 Gesichtssinne 2333 Herz/Kreislauf 2334 Atemwege 2365 Magen-Darm-Trakt 2366 Leber, ableitende Gallengänge 2387 Nieren, ableitende Harnwege, Blase 2408 Glatte Muskulatur 2409 Endokrinium 241

10 Blut und blutbildende Organe 241II Hautorgan, Haare, Nägel 24112 Allergisch-toxische Nebenwirkungen 24113 Allgemeintoxische Nebenwirkungen 24114 Diverse Wirkungen und Nebenwirkungen 24214.1 Hemmung der Freisetzung von Substanz P 242

Inhaltsverzeichnis XVII

14.2 Histaminfreisetzung 242

14.3 Immunsystem 242

Toleranz, Abhängigkeit, Entzug, Sucht 243

Akute Opioidintoxikation (Überdosierung) 253

Interaktionen 253Wirkstoffkombinationen, Komedikationen 254

II. Zentrale Schmerzmittel vom Typ Nichtopioid 255

III. Zentrale Antinozizeptiva 256Zentrale a2-Agonisten 256

IV. Allgemeine Kinetik zentraler Schmerzmittel - mit besondererBerücksichtigung der Opioide 257

Beeinflussung der Kinetik durch Verabreichungsform 257Nichtinvasive Verabreichungsformen 257Invasive Verabreichungsformen 257

Therapeutische Systeme 258

Nichtinvasive Applikationsformen 258Perorale Verabreichung 259Nichtinvasive lymphatische Verabreichung 261Sublinguale Verabreichung 261Nasale Applikation 262Extraauriküläre Verabreichung 263Verabreichung per inhalationem 264Topische und transdermale Verabreichung 265Vaginale Verabreichung 265Rektale Verabreichung 266

Invasive Applikationsformen 267Subkutane Anwendung 267Intramuskuläre Injektion 268Intravenöse Verabreichung 270Rückenmarknahe Verabreichung von Opioiden 272

Unterschiede: intrathekale vs. extradurale Technik 277Nichtsystemische direkte Wirkstoffapplikation 281

Perineurale Opioidapplikation 281Intraartikuläre Opioidapplikation 282Intraperitoneale und intrapleurale Opioidapplikation 284

Therapeutische Systeme 285

Patientenkontrollierte Analgesietechniken („PCA") 288

Allgemeine Kinetik 291Der ältere Patient 291Der jüngere Patient 291

XVIII Inhaltsverzeichnis

Aktive Metaboliten 292Chronobiologische Aspekte 293

Kinetische Schlüssel zum ZNS 293Proteinbindung 293Lipophilie 295Hydrophilie 295Ionisierung 295

Literatur 299

Teil C:Wirkstoffprofile zentraler Analgetika und Antinozizeptiva

Erläuterungen zum Aufbau der Kurzprofile 343

1. Zentralwirksame Analgetika vom Typ Opioid 352

1 u-Agonisten 352

1.1 Natürliche Opioide (Opiate) 352Kodein (INN) 352Morphin (INN) 364Morphintherapeutisches System 388Opium 391Tinctura opii, Laudanum 392Mohnfruchtkapseln, „fruit du Pavot", Dormideiras 392Pantopon 393

1.2 Semisynthetische Phenantren- und synthetische ABD-Ring-derivate 394Äthylmorphin 395Dextromethorphan (prop. INN) 395Dextrorphan 396Heroin 397Dihydrocodein (rec. INN mod.) 406Hydrocodon (rec. INN mod.) 414Hydromorphon (rec. INN) 416Levorphanol (rec. INN) 423Methyldihydromorphinon 426Nicomorphin (rec. INN) 426Oxycodon (rec. INN) 431Oxymorphon (rec. INN mod.) 434Pentamorphon 436Phenazocin (rec. INN) 437

1.3 Phenylpiperidine 439Alphaprodin (rec. INN) 439Anileridin (rec. INN) 440

Inhaltsverzeichnis XIX

Diphenoxylat (rec. INN) 441Piminodin 441Loperamid (rec. INN) 441Ketobemidon (rec. INN) 442Pethidin (rec. INN) 443Phenoperidin (rec. INN) 460

1.4 Anilinopiperidine 461Alfentanil (prop. INN) 462Carfentanil 471Fentanyl (rec. INN) 471Fentanyltherapeutisches System 486Lofentanil 488Remifentanil 489Sufentanil (rec. INN) 492Trefentanil 502

1.5 Methadon und Methadonderivate 502Dextromoramid (prop. INN) 503Dipipanon (rec. INN) 504Methadon (prop. INN; Razemat) 505Levomethadon, Laevomethadon (rec. INN) 505Normethadon (rec. INN) 514Piritramid (rec. INN) 515Propoxyphen, Dextropropoxyphen, [Levopropoxyphen] 520

1.6 Cydohexanole 522Tilidin (prop. INN) 522Tramadol (rec. INN) 528

1 Partielle ji- Agonisten 538

j Agonist-Antagonisten 538Buprenorphin (rec. INN) 539Butorphanol (rec. INN) 549Ciramadol (rec. INN) 552Conorphon 552Cyclazocin 553Dezocin 553Levallorphan (rec. INN) 554Meptazinol (rec. INN) 555Nalbuphin (rec. INN) 563Pentazocin (rec. INN) 573Profadol 581Propiram (rec. INN) 581Tonazocin 581

4 Partielle x-Agonisten 582Bremazocin 582

5 Volle Antagonisten 583Nalmefen 583

XX Inhaltsverzeichnis

Naloxon (rec. INN) 584Naltrexon (rec. INN) 590

6 Opioidpeptide und Opioidpeptidenzyme 592

Bestatin 592

II. Zentrale Schmerzmittel vom Typ Nichtopioid 593

Flupirtin (rec. INN) 593

Nefopam (rec. INN) 598

III. Zentrale Antinozizeptiva 605

Ketamin (prop. INN) 605Zentrale a2-Agonisten 609

Clonidin (rec. INN) 610Dexmedetomidin 615

Teil D:Von den „peripheren Analgetika" zu den antipyretischenAnalgetika

1 Zum antipyretischen Effekt 6201.1 Periphere antipyretische Wirkung 6201.2 Zentrale antipyretische Wirkung 620

2 Zum antiphlogistischen Effekt 6213 Zum analgetischen Effekt 621

3.1 Saure antipyretische Analgetika 6213.2 Nichtsaure antipyretische Analgetika 623

Antipyretische Analgetika 624

1 Einteilung der antipyretischen Analgetika 624

2 Geschichtliches 625

3 Wirkungen und Wirkungsmechanismen der antipyretischenAnalgetika 626

4 Grundlagen der unerwünschten Arzneimittelwirkungen 629

5 Verwendung von antipyretischen Analgetika 635

6 Arzneimittelinteraktionen 639

7 Allgemeine Kinetik antipyretischer Analgetika 6427.1 Physikochemische Eigenschaften 642

7.1.1 Säurecharakter und Ionisierung 6427.1.2 Eiweißbindung 6437.1.3 Polarität 644

Inhaltsverzeichnis XXI

7.1.4 Stereokonfiguration 6457.1.5 Biomembrangängigkeit 645

8 Verabreichungsform antipyretischer Analgetika 6458.1 Nichtinvasive Verabreichungsformen 645

8.1.1 Perorale Verabreichung 6458.1.2 Sublinguale Verabreichung 6468.1.3 Nasale Verabreichung 6468.1.4 Verabreichung per inhalationem 6468.1.5 Topische und transdermale Verabreichungsform 6468.1.6 Vaginale Verabreichung 6468.1.7 Rektale Verabreichung 647

8.2 Invasive Verabreichungsformen 8478.2.1 s.c.-Verabreichung 6478.2.2 i.m.-Verabreichung 6478.2.3 i.v.-Verabreichung 6478.2.4 Rückenmarknahe Verabreichung 647

Literatur 649

TeilE:Wirkstoffprofile antipyretischer Analgetika

Erläuterungen zum Aufbau der Wirkstoffprofile 6598 Checkliste Kontraindikationen ; . . . . 6599 Checkliste Nebenwirkungen 1-14 660

1 und 2 ZNS, Gesichtssinne 6603 Herz/Kreislauf 6614 Atmung, Atemorgane 6625 Verdauungstrakt, insbes. Magen-Darm-Trakt 6646 Leber, ableitende Gallenwege, Pankreas 6667 Niere, ableitende Harnwege 6688 Glatte Muskulatur 669,9 Endokrinium und Stoffwechsel 669

10 Blut und blutbildende Organe 67011 Hautorgan, Haare, Nägel 67112 Allergisch-toxische Nebenwirkungen 67113 Allgemeintoxische Nebenwirkungen 67314 Diverse Wirkungen und Nebenwirkungen 674

13 Checkliste Interaktionen 67514 Inkompatibilitäten 676

Einteilung der antipyretischen Analgetika 677

1 Saure antipyretische Analgetika 677

1.1 Salizylsäure und Salze oder Abkömmlinge der Salizylsäure(nichtazetylierte Salizylate) 6774-Aminosalizylsäure 678Acetaminosalol (rec. INN) 679

XXII Inhaltsverzeichnis

Antipyrinsalizylat (InoffSy), Salipyrin (InoffSy),Phenazonsalicylat (InoffSy) 689Cholinsalizylat (rec. INN) 6795-Chlorosalicylsäure 680Meseclazon 680Seclazon (rec. INN) 680Diflunisal (rec. INN) 680Ethenzamid (rec. INN) 687Etosalamid (rec. INN) 688Ethylsalicylat 688Fosfosal (rec. INN) 688[Mesalazin (rec. INN)] 689Methylsalizylat, Salicylsäuremethylester 6903-Methylsalizylsäure 691Nabumeton (rec. INN) 691Natriumsalizylat, Natrii Salizylas 692[Olsalazin (5,5'-Azodisalicylsäure)] 692Parsalmid (rec. INN) 692Picolaminsalicylat, Picolamin (rec. INN) 693Pranosal (rec. INN) 693Salacetamid (rec. INN) 693Salizylsäure, Acidum salicylicum 693Salicylamid (rec. INN) 694Salsalat (rec. INN) 696[Sulfasalazin (rec. INN)] 697[Triflusal (rec. INN)] 698Trisalicylat 698

1.2 Azetylsalizylsäure und Abkömmlinge der Azetylsalizylsäure(azetylierte Salizylate) 699Azetylsalizylsäure, Acidum acetylosalicylicum, Aspirin 699[Aloxiprin (rec. INN)] 714Benorilat (rec. INN) 714Carbasalat [Kalzium] (rec. INN) 715Dipyrocetyl (rec. INN) 716Etersalat (rec. INN) 7163-Methylacetylsalicylsäure 716

1.3 Abkömmlinge der Anthranilsäure bzw. Salze davon(Fenamate) 717Antrafenin (rec. INN) 717Etofenamat (prop. INN) 717Floctafenin (rec. INN) 718Flufenaminsäure (rec. INN) 719Flufenaminsäure-Butylester: Ufenamat (rec. INN) 719Glafenin (rec. INN) 719Meclofenaminsäure (rec. INN) 721Mefenaminsäure (prop. INN) 723

Inhaltsverzeichnis XXIII

Morniflumat (rec. INN) 728Nifluminsäure (rec. INN) 728Talniflumat (rec. INN) 732Tolfenaminsäure (rec. INN) 732

1.4 Abkömmlinge der Essigsäure (Salze und Vorformen) 733Acemetacin (rec. INN) 733Alclofenac (rec. INN) 736Amfenac (rec. INN) 739Bendazac (rec. INN) 740Bromfenac 740Bufexamac (rec. INN) 740Cinmetacin (rec. INN) 741Clidanac (rec. INN) : 741Clometacin (rec. INN) 741Clopirac (rec. INN) 742Diclofenac (rec. INN) 742Diclofenac-therapeutisches System DHEP 751Etodolac (rec. INN) 751Felbinac 753Fenclofenac (rec. INN) 754Fenclozinsäure (rec. INN) 754Fentiazac (rec. INN) 754Glucametacin (rec. INN) 754Ibufenac (rec. INN) 755Indometacin (rec. INN) 755Isoxepac (rec. INN) 764Ketorolac (rec. INN) 764Lonazolac (rec. INN) 775Methiazinsäure (rec. INN) 775Oxametacin (rec. INN) 776Pirazolac (rec. INN) 776Proglumetacin (rec. INN) 776Sulindac (rec. INN) 777Tolmetin (rec. INN) 781Zomepirac (rec. INN) 785

1.5 Propionsäureabkömmlinge 685Alminoprofen (rec. INN) 786Benoxaprofen (rec. INN) 786Bucloxinsäure (rec. INN) 787Butibufen (rec. INN) 787Carprofen (rec. INN) 787Clobuzarit (rec. INN) 788Fenbufen (rec. INN) 788Fenoprofen (prop. INN) 790Flunaxoprofen (rec. INN) 792Flurbiprofen (rec. INN) 792

XXIV Inhaltsverzeichnis

Ibuprofen (rec. INN) 797Ibuproxam (rec. INN) 806[Indobufen (rec. INN)] 806Indoprofen (rec. INN) 806Ketoprofen (rec. INN) 807Naproxen (rec. INN) 813Oxaprozin (rec. INN) 819Piketoprofen (rec. INN) 819Pirprofen (rec. INN) 820Pranoprofen (rec. INN) 820Protizinsäure (rec. INN) 821Suprofen (rec. INN) 821Tiaprofensäure (rec. INN) 822

1.6 Oxicame 825Isoxicam (rec. INN) 825Piroxicam (rec. INN) 825Tenoxicam (rec. INN) 831

1.7 Sulfoanilide 836Nimesulid (rec. INN) 837

1.8 Nicotinsäurederivate 840Clonixin (rec. INN) 840Flunixin (rec. INN) 841Isonixin (rec. INN) 841

1.9 Saure Pyrazolone 841Azapropazon (rec. INN) 842Benzpiperylon (rec. INN) 847Bumadizon Kalzium (rec. INN) 847Clofezon (rec. INN) 848Difenamizol (rec. INN) 848Emorfazon (rec. INN) 848Epirizol (prop. INN) 849Famprofazon (rec. INN) 849Feclubuzon (rec. INN) 849Fenbutamidol 850Feprazon (rec. INN) 850Kebuzon (prop. INN) 851Mofebutazon (rec. INN) 851Morazon (rec. INN) 851Nifenazon (rec. INN) 852Niprofazon (rec. INN) 852Oxipizon: s. Piperazinsalz von —> Oxyphenbutazon 852Oxyphenbutazon (rec. INN) 853Phenylbutazon (rec. INN) 854Pinazon: s. Piperazinsalz von —> Feprazon 858Pipebuzon (rec. INN) 858Piperylon (prop. INN) 858

Inhaltsverzeichnis XXV

Ramifenazon (rec. INN) 859Sulfinpyrazon (rec. INN) 859Suxibuzon (rec. INN) 859Tribuzon (prop. INN) 860

2 Nichtsaure antipyretische Analgetika 860

2.1 Nichtsaure Pyrazolone und Vorformen davon 860Aminophenazon (rec. INN) 860Metamizol (prop. INN) 861Phenazon (rec. INN) 868Propyphenazon (rec. INN) 870

2.2 Anilinderivate 871Acetanilid, Antifebrin, Phenylacetamid 872Paracetamol 872Phenacetin (rec. INN) 883Proparacetamol 885

3 Diverse nichtklassifizierte schwache Analgetika 885

3.1 Chinazolinonderivate 885Diproqualon (rec. INN) 886Fluproquazone (rec. INN) 886Proquazon (rec. INN) 887

3.2 Verschiedene 885Acetylkresotinsäure 887Benzydamin (rec. INN) 887Benzylmandelat (Benzyl-DL-Phenylglykolat), Phenylglykol-säurebenzylester, Mandelsäurebenzylester 888Bucolome (rec. INN) 888Chlorthenoxazin (rec. INN) 889Cincophen (rec. INN) und Cincophenderivate 889Ditazol (rec. INN) 889,Epirizol (prop. INN) 890Simetrid (prop. INN) 890Tiaramid (rec. INN) 890Tinoridin (rec. INN mod.) 891Viminol Hydroxybenzoat (rec. INN mod.) 891

Teil F:Schmerzpraxis: Antinozizeptiva, Adjuvanzien,Komedikationen

Antinozizeptiva 896Magnesium 896Schmerzpeptide, Peptidasen, Peptidhemmer 897

Somatostatin 897

XXVI Inhaltsverzeichnis

Spezifische Substanz-P-Antagonisten 897Unspezifische Substanz-P-Hemmer 897

Serotoninagonisten 899Trizyklische Antidepressiva 899Antiepileptika (Antikonvulsiva) 900Tranquilizer 900Acetylcholinesterasehemmer: Neostigmin 901Zentrale a2-Agonisten 901Lokalanästhetika 901

Adjuvanzien 903Spasmolytika 903Muskelrelaxanzien 905Botulinustoxine 907

Komedikationen 907Systemische Enzymkombinationstherapie 907Kortikosteroide 912Hj-Rezeptorantagonisten (Antihistaminika) 913Xerostomietherapeutika 913Antiemetika 914Laxanzien 914Prostaglandine 916Amphetamine 916Coffein (Koffein, Thein) 917

TeilG:Wirkstoffprofile der Antinozizeptiva und Adjuvanziensowie Komedikationen

Botulinustoxin A 921Kalzitonin 923Capsaicin 928Hyoscinbutylbromid, Scopolaminbutylbromid, Butylscopolamin . 930Midazolam 934Nitroglycerin 934Papaverin 935Systemische Polyenzymkombination 936

Teil H:Pharmakotherapie und optimales Schmerzmanagement

Arbeitshypothese 9411. Problemidentifikation 9412. Problemlösung 944

Koordinierter Schmerzdienst 944Schmerzdokumentation 945

Inhaltsverzeichnis XXVII

Die Rolle der Krankenschwester 946Verlegung 947

Einfache Überlegungen zur Optimierung der Pharmakotherapie 947Literatur 949

Lexikon und Glossar 951