hepatitis im kindesalter - kinder- und...
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Hepatitis im KindesalterHepatitis im Kindesalter
F. WaltherUniversitäts-Kinder- und Jugendklinik Rostock
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HepatitisHepatitis--Varianten Varianten (1)(1)
• neonatale Hepatitis
– meist Cholestase
– sehr unterschiedliche, oft unbekannte Ursache:
Infektion, Stoffwechsel ...Infektion, Stoffwechsel ...
• akute und chronische Virushepatitiden
• sekundäre virale und bakterielle Hepatitiden
• Autoimmunhepatitis
– Typ I, Typ II, (Typ III umstritten), Typ IV nur bei Kindern (?)
• „Überlappungssyndrome”
– z.B. Autoimmunhepatitis + Hepatitis C
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HepatitisHepatitis--Varianten Varianten (2)(2)
Akute und chronische Virushepatitiden= „primäre Hepatitiden“
hepatotrope Viren: A, B, C, B+D, E, G, TTV etc.
Sekundäre virale und bakterielle HepatitidenViren: EBV, CMV, Coxsackie, Herpes, VZV, HHV6,
Rotaviren (Sgl.), HIV
Bakterien: Leptospiren, Listerien, Ehrlichien, Bartonellen
Protozoen: Toxoplasmen, Kryptosporidien
“exotische” Viren: Dengue, Lassa, Hanta
Parasiten: Echinokokkus, Askariden, Klonorchis, Schistosoma, Fasciola hepatica, Opistorchis
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Hepatitis AHepatitis AHepatitis AHepatitis A
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GeschichteGeschichte
• 368 vor Christus
Hippokrates beschrieb Erkrankung bei Soldaten: Durchfall, Gelbfärbung von Haut und Skleren
• 19./20. Jahrhundert
Hepatitis A
“akute gelbe Leberdystrophie”
• 1947
Virus als Ursache vermutet = “Hepatitis A”
klinische Unterscheidung von der “Serumhepatitis” = “Hepatitis B”
• 1973
elektronenoptischer Nachweis des Hepatitis-A-Virus im Stuhl
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ErregerErreger
Picorna-Virus (“Pico-RNA”)
Hepatitis A
Genom: RNA, Einzelstrang, linear, 7 Genotypen bekannt
Größe: 27 - 32 nm
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ÜbertragungÜbertragung
fäkal-oral
Hepatitis A
parenteral prinzipiell möglich,
vertikal in Einzelfällen, nicht sexuell
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Hepatitis A
InfektionsquellenInfektionsquellen
• fäkal verseuchtes Wasser
• Reisekrankheit für Mitteleuropäer
InkubationsdauerInkubationsdauer• 14 - 45 Tage,
• Durchschnitt 30 Tage
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Hepatitis A
EpidemiologieEpidemiologie
• Nord- und Mitteleuropa: niedrige Infektionsrate
• endemisch: in tropischen und subtropischen Regionen
• erhöhtes Risiko bei:• erhöhtes Risiko bei:– schlechter Hygiene,
– engen Wohnverhältnissen,
– mangelhafter Abwasserbeseitigung,
– Drogenabusus,
– Reisen in Endemiegebiete
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Hepatitis A
PathogenesePathogenese
Vermutung:spezifische T-Zell-vermittelte Immunantwort spezifische T-Zell-vermittelte Immunantwort führt zum Untergang von virusbefallenen Hepatozyten
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Hepatitis A
Klinische Symptomatik Klinische Symptomatik (1)(1)
• bei Kleinkindern und Vorschulkindern:
häufig asymptomatisch oder nur mit Enteritis
• im Schulalter, Adoleszenten:1. Prodromalstadium: Fieber, Abgeschlagenheit, Leib-
und Kopfschmerzen, Übelkeit, Arthralgien, Diarrhoe
oder Obstipation; Dauer 3 - 7 Tage
2. ikterische Phase: Leber schwillt + druckschmerzhaft,
Milz evtl. tastbar, Stühle evtl. acholisch,
Dunkelfärbung von Urin und Ikterus der Haut;
Abklingen der Symptome innerhalb von 1 bis 2 Wochen
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Hepatitis A
• atypische Verläufe:- bi- oder triphasisch (5 - 10 %): nach Normalisierung der
Aminotransferasen 2. oder 3. Erkrankungsschub, keine Chronifizierung!
- cholangitischer Verlauf (< 5 %): Cholestase über 12 Wochen
Klinische Symptomatik Klinische Symptomatik (2)(2)
- extrahepatische Symptome:
11 % Arthralgien
14 % makulopapulöses Exanthem
Vaskulitis
Kryoglobulinämie
reaktive Arthritis
- Autoimmunhepatitis
- fulminantes Leberversagen sehr selten
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Hepatitis A
DiagnostikDiagnostik
sonografisch abgerundeter Leberrand, verdickte Gallenblasenwand,
vergrößerte Milz
LaborLabor
Anti-HAV-IgM 4 - 5 Wochen nach Exposition
Anti-HAV-IgG 7 - 8 Wochen nach Exposition
Virusnachweis im Stuhl: elektronenmikroskopisch,
PCR, ELISA, RIA;
aufwendig!
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Hepatitis A
PrognosePrognose
• Verlauf mit zunehmendem Alter schwerer
• keine Chronifizierung (Leberzirrhose < 0,1 %)
Letalität:Letalität:
Kinder < 14 J 0,1 %
Erwachsene 1,1 %
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Hepatitis A
TherapieTherapie
kausal nicht möglich;
Verhinderung der Weiterverbreitung:Verhinderung der Weiterverbreitung:• separate Toilette,
• Isolierung nur bei schwer lenkbaren Patienten, max. bis eine Woche nach Ikterus
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Hepatitis A
ProphylaxeProphylaxe
• Passivimmunisierung:
Immunglobuline zur Prä- und PostexpositionsprophylaxePostexpositionsprophylaxe
• Aktivimmunisierung:
formalininaktiviertes Virusantigen,vor Reisen in Endemiegebiete
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Hepatitis BHepatitis BHepatitis BHepatitis B
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Hepatitis B
GeschichteGeschichte•• spätes 18. Jhd.spätes 18. Jhd.
– Hepatitis nach Pockenimpfung (Vakzine mit menschl. Lymphe)
= “Serumhepatitis”
•• 19421942
Gelbfieberimpfung bei Militärpersonal → Hepatitis-Epidemie“MS-1-Hepatitis” = überwiegend enterale Übertragung
“MS-2-Hepatitis” = überwiegend parenterale Übertragung“MS-2-Hepatitis” = überwiegend parenterale Übertragung
•• 19651965
Entdeckung von Baruch Blumberg (Nobelpreisträger):
Antigen im Serum eines Aboriginee, das mit dem Serum eines Hämophilie-Patienten reagierte = “Australia-Antigen”
später = “HBs-Antigen”
•• 19701970
D. S. Dane:
elektronenmikroskopischer Nachweis der “Dane-Partikel” =
22 - 42 nm große Viruspartikel
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ErregerErreger
HepadnaHepadna--Virus (“Virus (“HepaHepa--DNA”)DNA”)
Genom: DNA, Doppel- und Einzelstrang,
Hepatitis B
zirkulär,7Genotypen bekannt
Größe: 42 nm
nichtinfektiöse Hüllpartikel im Blut:
sphärisch oder filamentös
Funktion: ?, evtl. Ablenkung von Antikörpern
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Hepatitis B
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Hepatitis B
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Virusantigene und Virusantigene und --AntikörperAntikörper
Antigen / Partikel Abkürzung Bedeutung entspr.Antikörper
diagnost. Bedeutung desAntikörpers
Core-Antigen HBc (nur aufHepatozytennachweisbar)
Anti-HBc Kontakt/Infektion mitWildvirus erfolgt
Hepatitis B
nachweisbar)
Envelope-Antigen= fragl. Abkömmlingvon HBc
HBe aktiveVirusreplikation,infektiöser Pat.
Anti-HBe prognostisch günstig,Infektiosität ↓
Hüllen-Antigen(Surface-Antigen)
HBs akute oderchronischeHepatitis B
Anti-HBs - Ausheilung/Immunität- oder postinfektiöse
Situation- Neutralisierung des
Virus!
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Hepatitis B
Abweichungen von der RegelAbweichungen von der Regel
→ hohe Mutationsrate der Viren!
1. „Escape-Variante“ = Mutation des HBs-Antigens:
Folgen: durch Standard-Labormethode nicht erfaßbar
Gammaglobulintherapie greift nichtGammaglobulintherapie greift nicht
2. „precore-Mutationen“: HBe-Antigen wird nicht gebildet
Folge: HBe-Serokonversion wird vorgetäuscht
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ÜbertragungÜbertragung
• am häufigsten: vertikal = präpartal (2 - 3 %)
+ peripartal (unter Geburt, Stillen; 97 - 98 %)
HBe-Antigen-positive Mütter: Übertragungsrisiko 90 %
Hepatitis B
HBe-Antigen-positive Mütter: Übertragungsrisiko 90 %
Anti-HBe-positive Mütter: Übertragungsrisiko 20 %
• parenteral: Inokulation durch Injektionsnadeln
(Drogen, Massenimpfungen mit Mehrwegspritzen)
Bluttransfusionen
• sexuell
• ansonsten z. T. unbekannte Quellen (fäkal-oral???)
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InkubationsdauerInkubationsdauer
30 - 180 Tage
Hepatitis B
30 - 180 Tage
Durchschnitt 70 Tage
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EpidemiologieEpidemiologie
starke regionale Unterschiede
- hohe Infektionsraten:
Polen, Tschechien, ehemalige Sowjetländer,
Hepatitis B
Polen, Tschechien, ehemalige Sowjetländer,
Rumänien, Bulgarien, Afrika, Südamerika,
China, Taiwan
- niedrige Infektionsrate:
Mitteleuropa, USA
Deutschland: Prävalenz bei Kindern < 1 %
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PathogenesePathogenese
- Hepadna-Virus ist nicht zytopathogen
- Zellschädigung durch Abwehrmechanismen des Wirtes:infizierte Zellen integrieren virale Antigene in die
Zellmembran,
Hepatitis B
Zellmembran,
→ Angriff zytotoxischer T-Lymphozyten und natürlicher Killerzellen zur Beseitigung der infizierten Zellen
- extrahepatische Manifestationen:
evtl. durch zirkulierende Immunkomplexe erklärbar
- Chronifizierung:
wahrscheinlich durch zu schwache Abwehr der
T-Helferzellen und zytotoxischen T-Lymphozyten
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Klinische Symptomatik Klinische Symptomatik (1)(1)
• akute Hepatitis B
Hepatitis B
– in 70 % inapparenter Verlauf
→ Prodromi
→ ikterische Phase
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Hepatitis B
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• Prodromi
wenige Wochen vor dem Ikterus– Abgeschlagenheit, Fieber,
Klinische Symptomatik Klinische Symptomatik (2)(2)
Hepatitis B
– Abgeschlagenheit, Fieber,
Schmerzen im rechten Oberbauch,
Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust,
Muskelschmerzen
– selten extrahepatische Reaktionen: Vaskulitis,
Kryoglobulinämie,
Glomerulonephritis
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• ikterische Phase
– extrahepatische Begleiterkrankungen verschwinden
– Druckgefühl im rechten Oberbauch (Kapselspannung)
Klinische Symptomatik Klinische Symptomatik (3)(3)
Hepatitis B
– Druckgefühl im rechten Oberbauch (Kapselspannung)
– Pruritus
– nach 4 - 6 Wochen Rückbildung der Sympt.
• Besonderheit bei Kindern
– papulöse Akrodermatitis = Gianotti-Crosti-Syndrom:
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• chronische Hepatitis B:
Klinische Symptomatik Klinische Symptomatik (4)(4)
Hepatitis B
– meist asymptomatisch
– evtl. Abgeschlagenheit, Lustlosigkeit, Appetitlosigkeit, Druckgefühl rechter Oberbauch
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Hepatitis B
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Verlauf der Infektion mit HepatitisVerlauf der Infektion mit Hepatitis--BB--VirusVirus
Infektion
akute Hepatitis B(70 % inapparent)
< 1% 10 - 95 % 5 - 90 % (je nach Alter)
Hepatitis B
fulminante Hepatitis chronische Hepatitis B Ausheilung?
(?) 3 - 5 % in 10 Jahren(?)
hepatozelluläres Karzinom Zirrhose
Definition der chronischen Hepatitis B:= Persistenz von HBs-Antigen > 6 Monate
Neugeborene: > 90 % entwickeln chronischen Verlauf!Erwachsene: 5 - 10 % entwickeln chronischen Verlauf
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Diagnostik Diagnostik (1)(1)
LaborAnti-HBc-IgM = Marker der akuten Infektion, 8 Wochen nach Infizierung positivAnti-HBc-IgG = Marker der stattgehabten Infektion
HBe-Antigen, Anti-HBeHBs-Antigen, Anti-HBs
→ wichtigste Marker der akuten Infektion: Anti-HBc-IgM, HBs-, HBe-Antigen
Tabelle s.o.
Hepatitis B
→ wichtigste Marker der akuten Infektion: Anti-HBc-IgM, HBs-, HBe-Antigen
Escape-Varianten des HBs-Ag jedoch nicht erfaßbar
HBV- DNA-Nachweis im Plasma:PCR qualitativ,PCR quantitativ: Viruslast → Bedeutung für Behandlungschance
= sensitivster Marker der Infektion!
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Leberhistologie
tatsächliche entzündliche Aktivität!
Fibrosierungsgrad!
Diagnostik Diagnostik (2)(2)
Hepatitis B
Fibrosierungsgrad!
Einschätzung d. Progressivität, Therapie-Indikation
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Therapie Therapie (1)(1)
• α2-Interferon: 5-6 Mio E/m2 s.c., 3 x pro Woche
oder
Hepatitis B
Medikament der 1. Wahl:
oder
• PEG-Interferon: 1 x pro Woche 1,5 µg/kg s.c.(PEG = Polyethylenglykol)
Therapiedauer: 6 Monate
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Therapie Therapie (2)(2)
Fieber,
Verhaltensstörungen (Depressionen: Erwachsene!),
Hepatitis B
Nebenwirkungen von Interferon!
Wachstumsstörungen,
Haarausfall,
Autoimmunthyreoiditis,
Autoimmunthrombozytopenie,
Neutropenie,
20-facher Aminotransferasenanstieg
etc.
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Kontraindikationen für Interferon:
Therapie Therapie (3)(3)
dekompensierte Leberzirrhose, Depression,
Schwangerschaft,Schwangerschaft,
Autoimmunerkrankungen (relativ), Zytopenien (relativ),
Malignome (relativ),
Epilepsie (relativ),
Immunsuppression (relativ),
Transaminasen > 10 x Norm (relativ)
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Hepatitis B
Medikamente, 2.Wahl:
Therapie Therapie (4)(4)
Indikationen: Kontraindikation gegen Interferon
Versagen der Interferontherapie
Nukleosidanaloga: Lamivudin
Nukleotidanaloga: Adefovir-Dipivoxil
Weitere Nukleos(t)idanaloga:
Famcyclovir, Tenofovir, Telbivudin, Entecavir
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Therapie Therapie (5)(5)
Ziel:
Hepatitis B
Serokonversion HBe-Antigen Anti-HBe
= zeitliche Vorverlegung der Serokonversion bei= zeitliche Vorverlegung der Serokonversion bei„konvertierbaren“ Patienten
Vermeidung von Spätfolgen
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Virusreplikationsrate sinkt deutlich, Infektiosität sinkt,Entzündungsaktivität sinkt deutlich,
Therapie Therapie (6)(6)
Erwünschte Effekte der HBe-Serokonversion:
Hepatitis B
Entzündungsaktivität sinkt deutlich,Normalisierung der Aminotransferasen
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Therapie Therapie (7)(7)
Hepatitis B
Therapiechancen
Interferontherapie:nach 6 Monaten: 26 – 38 % HBe-Serokonversion
5 % HBs-Serokonversion
Lamivudin-Therapie:nach 12 Monaten: 17 – 36 % HBe-Serokonversion
nach 5 Jahren: 60 % HBe-Serokonversion
aber: nach 4 Jahren 70 % Resistenzmutationen,(bei Adefovir nur 18 %)
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Therapie Therapie (8)(8)
Empfehlung für pädiatrische Patienten:
Hepatitis B
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Prognose der chronischen Prognose der chronischen VerlaufsformVerlaufsform
- Gefahr auf lange Sicht: Leberfibrose, -zirrhose, hepatozelluläres Karzinom
Hepatitis B
- spontane Serokonversionsraten (ohne Therapie):HBe zu Anti-HBe:
nach vertikaler Infektion 2,5 % pro Jahr
nach horizontaler Infektion 10 % pro Jahr
HBs zu Anti-HBs: < 0,3 % pro Jahr
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ProphylaxeProphylaxe
aktive Impfung: rekombinante HBV-Vakzine = HBs-Antigen
Neugeborene infizierter Mütter:– in den ersten 12 Lebensstunden aktive + passive Impfung
Hepatitis B
– in den ersten 12 Lebensstunden aktive + passive Impfung
– Wdhlg. nach 4 - 8 Wochen und 6 Monaten
– HBs-Antigen mit 6 Monaten bestimmen
Postexpositionsprophylaxe (z. B. berufliche Exposition)
– Anti-HBs-Status bestimmen
– kombinierte Impfung ja/nein:
je nach Status, Grundimmunisierung und Art der Infektionsquelle
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Hepatitis CHepatitis CHepatitis CHepatitis C
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Hepatitis C
GeschichteGeschichte
• vor 1989:zu den “Non-A-non-B-Hepatitiden” gerechnet
• 1989:• 1989:- Nachweis des Hepatitis-C-Virus:
Reaktion von Patientenserum gegen künstl. aus Virus-cDNA synthetisierte Proteine,
- mit > 90 % der transfusionsbedingten Non-A-non-B-Hepatitiden assoziiert
• 1994:- elektronenoptischer Nachweis des Virus
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Hepatitis C
ErregerErreger
• Flavivirus
• Genom: RNA, Einzelstrang, linear,
6 Genotypen bekannt (+ Untertypen)
• häufigster Genotyp:
– Typ 1 (in Deutschland Typen 1a und 1b), Typen 2, 3 und 4 weniger häufig
• hohe Spontanmutationsrate
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Hepatitis C
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Hepatitis C
ÜbertragungÜbertragung
• vertikal!
• sexuell• sexuell
• (Bluttransfusion)
• (fraglich durch Arthropoden (alle Flaviviridae außer HCV))
• nicht fäkal-oral
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Hepatitis C
InkubationsdauerInkubationsdauer
14 - 180 Tage
Durchschnitt 50 Tage
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Hepatitis C
EpidemiologieEpidemiologie
• Prävalenz:
– Deutschland: 0,1 - 0,4 % bei Kindern– Deutschland: 0,1 - 0,4 % bei Kindern
– weltweit: 0,3 - 1,5 %
• vor 1992: kein HCV-Screening in Blutprodukten
→ damals sehr hohes Risiko bei Transfusionen
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Hepatitis C
Klinische SymptomatikKlinische Symptomatik
- oft inapparent, evtl. Abgeschlagenheit
- selten akute ikterische Hepatitis
- extrahepatische Manifestationen bei Kindern selten
(Serumkrankheit, Polyarteriitis nodosa, Glomerulonephritis, Kryoglobulinämie, Lichen planus, Autoimmunthyreoiditis)
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Hepatitis C
Verlauf der Infektion mit Verlauf der Infektion mit HepatitisHepatitis--CC--VirusVirus
Infektion
akute Hepatitis C(70 % inapparent)(70 % inapparent)
< 1% 60 - 80 % 20 - 40 %
?fulminante Hepatitis chronische Hepatitis C Ausheilung?
? 3 - 5 % in 10 Jahren 1 - 2 %
hepatozelluläres Karzinom Zirrhose
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Hepatitis C
DiagnostikDiagnostik• Anti-HCV:
- Suchtest mit EIA der dritten Generation- Bestätigungstest mittels Western-Blot
- Antikörper erst 6 - 12 Wochen nach Infektion positiv!- Antikörper u. U. (falsch) negativ bei Neugeborenen und
immunsupprimierten Patientenimmunsupprimierten Patienten• HCV-RNA:
Bei jedem HCV-Verdacht immer zusätzlich PCR zum Nachweis des Virusgenoms!
Quantifizierung der ViruslastGenotypisierung
• Aminotransferasen:starke Schwankungen um den Faktor 10 innerhalb weniger Tage = typisch
Therapiechancen
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Therapie Therapie (1)(1)
• α2-Interferon + Ribavirin
oder
Hepatitis C
Medikamentenkombination:
herkömmlich, demnächst veraltet:herkömmlich, demnächst veraltet:
• PEG-Interferon + Ribavirin
Dosierung:
Interferon: 3-5 Mio E/m2, 3 x pro Woche s.c.
Ribavirin: 15 mg/kg/d
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Hepatitis C
Therapie Therapie (2)(2)
Therapiedauer:
Genotyp 1, 4: 48 – 72 Wochen
Genotyp 2, 3: 24 – 48 Wochen
abhängigvon Viruslastnach 12 Wo.
Kontraindikationen:
Ziele:
wie Hepatitis B
Eradikation des Virus,
Verbesserung der Leberhistologie
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Therapie Therapie (3)(3)
Hepatitis C
Heilungschancen durch Interferon-Ribavirin-Komb.:
abhängig vom Genotyp!
Genotyp Therapie-Ansprechen
1, (4) 36 – 53 %
2, 3 84 – 100 %
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Therapie Therapie (4)(4)
Hepatitis C
interferonfreie Therapie!Kombinationsmöglichkeiten:
demnächst zu erwartende Therapieverbesserung:demnächst zu erwartende Therapieverbesserung:
1. Proteasehemmer: Boceprevir, Telaprevir1. Proteasehemmer: Boceprevir, Telaprevir
2. NS5A-Polymerasehemmer3. Nukleos(t)idanaloga
4. Non-Nukleos(t)idanaloga
5. Cyclophilin
Tripel-/Quadrupeltherapie ohne Interferon
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Therapie Therapie (5)(5)
Hepatitis C
Vorteile der neuen Kombinationstherapie:
Heilungsraten von 90 % (Genotyp 1) bis > 95 % (Genotyp 2, 3)
weniger Nebenwirkungen
besser individualisierbare Therapie(5 Substanzklassen mit bis zu je 9 Vertretern)
Nachteil:
vorläufig keine Zulassung für Kinder
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Hepatitis C
PrognosePrognose
im Kindesalter nach horizontaler Infektion:
- langsame Progression von Infektion und Entzündung
- Zirrhoserate nach 19 Jahren niedrig
- höhere Rate von Spontanheilungen als bei - höhere Rate von Spontanheilungen als bei Erwachsenen: 25 - 40 % spontane Viruselimination
im Kindesalter nach vertikaler Infektion:
- unklar
hepatozelluläres Karzinom:
- bei Erwachsenen↑ Risiko, bei Kindern keine Zahlen bekannt
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Hepatitis C
ProphylaxeProphylaxe
z. Z. weder aktive noch passive Immunisierungz. Z. weder aktive noch passive Immunisierung
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Hepatitis DHepatitis DHepatitis DHepatitis D
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Hepatitis D
GeschichteGeschichte
1977
Hepatitis-D-Virus erstmals beschriebenHepatitis-D-Virus erstmals beschrieben
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Hepatitis D
ErregerErreger
- Delta-Virus
- Genom: RNA, Einzelstrang, zirkulär,
3 Genotypen3 Genotypen
- Größe: 36 nm
- benötigt Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus:
3 Hüllproteine des HBV werden in anderem
Mengenverhältnis in die Lipidhülle des HDV
eingebaut
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Hepatitis D
ÜbertragungÜbertragung
• Blutprodukte
• sexuell
InkubationsdauerInkubationsdauer
unbekannt
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Hepatitis D
EpidemiologieEpidemiologie
• Prävalenz bei HBV-infizierten Kindern in Deutschland: 3 % geschätztDeutschland: 3 % geschätzt
• Prävalenz in mediterranen Gebieten: Anti-HDV-Nachweis bis zu 23 %
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Hepatitis D
DiagnostikDiagnostik
• Anti-HDV ist 1 - 2 Wochen nach Infektion positiv• Anti-HDV ist 1 - 2 Wochen nach Infektion positiv
• Anti-HDV-IgM-Titer korreliert mit Viruslast
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Hepatitis D
Verlauf und PrognoseVerlauf und Prognose
- Verschlechterung der Prognose einer HBV-Infektion!
- Unterscheidung Koinfektion ↔ Superinfektion:
• Koinfektion in 10 % chronisch + ↑ Risiko für Zirrhose und hepatozell. Karzinom
• Superinfektion in 70 - 90 % chronisch +
↑ Risiko für fulminante Hepatitis
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Hepatitis D
TherapieTherapie
evtl. Versuch der Induktion einer Anti-HBe-
Serokonversion durch InterferonSerokonversion durch Interferon
→ Verminderung der entzündlichen Aktivität
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AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitis
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Autoimmunhepatitis
Geschichteerste Beschreibungen in den frühen 50er Jahren
Definition
chronisch aktive Hepatitis- mit unbekannter Ursache
- mit fortschreitender Zerstörung des Lebergewebes
Ätiologieunbekannt
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Autoimmunhepatitis
Pathogenese
- Hypothese:
genetische Prädisposition + Umwelt-Trigger
- mögliche Umwelttrigger:
Röteln-Virus, EBV, Hepatitis-A-, -B- und -C-Röteln-Virus, EBV, Hepatitis-A-, -B- und -C-Virus
- bekannter Trigger: Interferon-
- Bildung von Autoantikörpern:
= typische Befunde für Diagnosestellung,
- Typeneinteilung nach Art der AK
- aber keine pathogenetische Rolle!
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Autoimmunhepatitis
Klassifizierung der Autoimmunhepatitis
Typ 1= "klassischer Typ"
- anti-smooth-muscle-antibodies = SMA (ASMA)
- antinukleäre AK = ANA (ANF)
- Anti-Aktin-AK
Typ 2- Anti-LKM-1/3-AK (LKM = liver-kidney-microsomes)
gegen Zytochrom-Monooxigenase P450-IID6 auf Hepatozytenoberfläche gerichtet
- SLA = soluble liver antigen
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Autoimmunhepatitis
Epidemiologie
- zwei Altersgipfel der Inzidenz:10. - 20. Lebensjahr
45. - 70. Lebensjahr
- Altersverteilung der Typen:Typ 1 = 80 % der Erwachsenenfälle
Typ 2 mehr bei Kindern (?)
- Gynäkotropie: bei Typ 1
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Autoimmunhepatitis
Klinisches Bild
- großes Spektrum:
asymptomatisch - schleichend - akut - fulminant
- 15 % asymptomatisch
- oft oligosymptomatisch: evtl.
Müdigkeit, Übelkeit, Bauch- und Kopfschmerzen, Anorexie, Diarrhoe
- akutes Leberversagen möglich!
- bei 50 % Ikterus
- in 30 - 50 % extrahepatische immunol. Begleiterkrankungen:
Autoimmunhämolyse, Thyreoiditis, Nephrose, M. Crohn etc.
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Autoimmunhepatitis
Diagnostik (1)
- konstant hohe Aminotransferasen:
oft Zufallsbefund (Gynäkologe)
ALAT/ASAT meist 300 - 400 U/lALAT/ASAT meist 300 - 400 U/l
- verminderte Gerinnungskapazität (Problem für Punktion)
- typische, aber unspezifische Befunde:
→ erhöhte Autoantikörper
→ ↑ IgG bzw. ↑ Gamma-Globulinfraktion
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Autoimmunhepatitis
� Sicherheit der Diagnose:
- Ausschluß aller bekannten Ursachen für
Diagnostik (2)
- Ausschluß aller bekannten Ursachen für Hepatitis,
- Nachweis der Auto-AK und von IgG
- Leberbiopsie
- Indizienbeweis durch Punkte-Score
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Autoimmunhepatitis
� Leberpunktion
Histologie: unspezifisch
Diagnostik (3)
Histologie: unspezifisch
"Mottenfraßnekrosen", Entzd.-Zeichen,
Zirrhose: bis zu 89 % bei Kindern
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Parameter Punkte
Autoantikörpertiter:ANA oder SMA ≥ 1:40 1ANA oder SMA ≥ 1:80oder LKM ≥ 1:40oder SLA positiv
2
Vereinfachtes Punktwert-System (Score) für die Diagnosestellung der Autoimmunhepatitis
Autoimmunhepatitis
Diagnostik (4)
maximale Punktzahl für alle Autoantikörper: 2IgG-Plasmaspiegel:erhöht bis max. 1,1-Faches der Obergrenze 1erhöht > 1,1-Faches der Obergrenze 2Leber-Histologie (hepatitische Veränderungen müssen vorliegen!):„vereinbar“ mit Autoimmunhepatitis 1typische Autoimmunhepatitis 2serologischer Ausschluß einer Virushepatitis:ja 2nein 0
Summe der Punkte X
Auswertung: X ≥ 6 Diagnose wahrscheinlich; X ≥ 7 Diagnose sicher
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Autoimmunhepatitis
Therapie (1)
immunsuppressiv:
siehe pädiatrische Leitlinien
- Varizellen- und Rötelnimmunität zuvor prüfen!
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Autoimmunhepatitis
Vorgehen:
- Leberpunktion für Ausgangsbefund
(bei Gerinnungsstörung evtl. AT III + PPSB)
Therapie (2.1)
(bei Gerinnungsstörung evtl. AT III + PPSB)
- Prednisolon:
2 mg/kg/d, max. 60 mg/d,
stufenweise Reduktion (nach 3 - 8 Wochen)
Erhaltungsdosis 0,25 mg/kg/d bzw. 5 - 10 mg/d
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Autoimmunhepatitis
Vorgehen:
- Azathioprin-Dauertherapie:
einschleichend bis 1,5 - 2 mg/kg/d
wöchentliche Blutbildkontrollen
Therapie (2.2)
wöchentliche Blutbildkontrollen
evtl. zuvor TPMT-Aktivität bestimmen (Stuttgart)
- Therapiedauer:
mind. 5 Jahre,
Leberpunktion vor Absetzversuch
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Autoimmunhepatitis
Prognose
• häufig trotz Therapie Zirrhose, portale Hypertension• häufig trotz Therapie Zirrhose, portale Hypertension
• dann LTX