hepatites_medicamentosas[1]

HEPATITESHEPATITESMEDICAMENTOSASMEDICAMENTOSAS

Edgar De Bortholi Santos

HEPATITES MEDICAMENTOSASHEPATITES MEDICAMENTOSAS

INTRODUÇÃO

�1007 FÁRMACOS


METABOLISMO HEPÁTICO DAS DROGASMETABOLISMO HEPÁTICO DAS DROGAS


BIOTRANSFORMAÇÃO

FASE I

Sistema de monooxigenase do citocromo P450 (CYP)

LOCALIZAÇÃO = Retículo endotelial = microssoma

FAMÍLIA = 74 ⇒ CYP1 ; CYP 2 ; CYP 3

AÇÃO = N e S OXIDAÇÃO / N-DESALQUILAÇÃO /O-DESALQUILAÇÃO /HIDROXILAÇÃO ALIFÁTICA / DESAMINAÇÃO


Substratos das isoenzimas P 450

CYP1AI = TeofilinaCYP1A2= Cafeína,paracetamol,teofilinaCYP2A6= MetoxifluoranoCYP2C8= TaxolCYP2C9= Ibuprofeno,fenitoína,talbutamína,warfarinCTP2C19=OmeprazolCYP2D6= Clozapina,codeína,metoprolol, Ritornavir; Efavirenz;NelfinavirCYP2E1= Álcool,halotano,enfluranoCYP3A4= Ciclosporina,Losartan,nifedipina,terfenadina,macrolídeos,Rifampicina

Ritornavir;Indinavir;Nelfinavir;Amprenavir ; Saquina virEfavirenz;nevirapina;delavirdina;Atazanavir

Obs: Abacavir não se utiliza das isoenzimas


FASE II

Reações de conjugação

Glicuronidação = UDP-glucoronil transferase = microssomal

Sulfatação = Sulfotransferases = citoplasmática

Acetilação = acetil transferase = citoplasmática

Glutation = Glutation S transferase = citoplasmática ⇒N acetil cisteína ( Ác. Mercaptúricos )


FORMAÇÃO E INATIVAÇÃO DEFORMAÇÃO E INATIVAÇÃO DEMETABÓLITOS REATIVOSMETABÓLITOS REATIVOS


RADICAIS LIVRES = R˚

Retirada de átomos de hidrogênio de lípides insatura dos⇓

Formação de radical lipídico (R˚ + LH ⇒RH + L˚ )⇓

Formação do radical peroxil = (LOO˚ )⇓

Retirada de átomo de hidrogênio de outra molécula l ipídica⇓

Expansão do processo de peroxidação

Superóxido; peróxido de hidrogênio; radical hidroxí lico


DOENÇAS HEPÁTICAS INDUZIDAS DOENÇAS HEPÁTICAS INDUZIDAS POR DROGAS HEPATOTÓXICASPOR DROGAS HEPATOTÓXICAS

MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA POR AÇÃO DE DROGASPOR AÇÃO DE DROGAS

Toxicidade intrínseca = previsível, dose – dependente , podendo ser reprod uzidaem animais = observado por todos os IP, NRTIs ( estavudina,didanosina,

Zalcitabina) e NNRTIs( nevirapina)

Citolise hepática aguda = Atazanavir (?)*

Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1Eholié et al.AIDS vol18nº11-2004

MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA POR AÇÃO DE DROGASPOR AÇÃO DE DROGAS

Toxicidade idiossincrática / imunoalérgica = dose independente , não previsível, não reproduzível e infreqüente, podendo ser acompan hado de manifestações Sistêmicas = nevirapina , abacavir e amprenavir

O esquema HAART incluindo a nevirapina está associad a com uma forteprogressão para a fibrose em pacientes co-infectado s.

Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1

Macías J. et col. AIDS 2004,18:767-774 .


HEPATITE AGUDAHEPATITE AGUDA

�� Incidência = 10% ( Incidência = 10% ( ⇑⇑pacientes idosos)pacientes idosos)�� Formas Formas assintomassintom ááticasticas ;;oligosintomoligosintom ááticasticas ; ; ictericter íícias/ncias/n ááuseasuseas /dor abdominal/dor abdominal�� Padrão enzimPadrão enzim áático = tico = hepatocelularhepatocelular�� Hepatite fulminante não Hepatite fulminante não éé incomumincomum�� ReaReaçções ões imunoalimunoal éérgicasrgicas (25%) = febre; erup(25%) = febre; erup çção cutânea; ão cutânea; eosinofiliaeosinofilia

;; linfoadenopatialinfoadenopatia

MAIOR RISCO :MAIOR RISCO :�SEXO FEMININO�IDADE AVANÇADA�CURSO DE GRAVIDEZ�DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA�USUÁRIOS DE OUTRAS DROGAS


HEPATITE AGUDAHEPATITE AGUDA

1.1. Anestésicos voláteis = Anestésicos voláteis = halotanohalotano

2.2. Analgésicos = Analgésicos = acetaminofen/Ácidoacetaminofen/Ácido acetilacetil salicílicosalicílico

3.3. AntinflamatóriosAntinflamatórios não hormonais não hormonais

4.4. Medicamentos cardiovasculares = Medicamentos cardiovasculares = metildopametildopa

5.5. TuberculostáticosTuberculostáticos


Hepatite crônica e cirrose hepáticaHepatite crônica e cirrose hepática��Incidência = 2%Incidência = 2%

��Uso prolongado da droga =Uso prolongado da droga = >> 6 meses 6 meses

��Curso clínico insidiosoCurso clínico insidioso

��Lesão Lesão hepatocelularhepatocelular

��MecânismoMecânismo imunoalérgicoimunoalérgico ≅≅ D.A.I. (FAN;AAML;Anti D.A.I. (FAN;AAML;Anti LKM2LKM2 ))

�Metildopa ; metotrexate ; vitamina A;cloreto de vinil


COLESTASE INTRA HEPÁTICA MEDICAMENTOSA

�COLESTASE INTRAHEPÁTICA PURA contraceptivos orais / esteróides anabolizantes

�COLESTASE INTRA – HEPÁTICA AGUDA = ductulos biliares (colangiolíte)ductos biliares ( colangite )

Clorpromazina/amoxicilina-ac.clavulânico/hipoglicem iantes orais/alopurinol/fenitoína

�Colestase e Icterícia = ↓ UDP glucoronil transferase = Indinavir e Atazanavir

�COLESTASE INTRA HEPÁTICA CRÔNICA = Sd ductopênica

Clorpromazina

�LITÍASE BILIAR = ceftriaxone


HEPATITE GRANULOMATOSA

� 6 A 30%

�25% ASSINTOMÁTICOS

�FEBRE ;ICTERÍCIA ;DOR ABDOMINAL

�REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

�INFILTRADO INFLAMATÓRIO EOSINOFÍLICO

�FENILBUTAZONA / SULFONAMIDAS


ESTEATOSE HEPÁTICAESTEATOSE HEPÁTICA

ESTEATOSE MACROVESICULAR � ⇓ Síntese de apolipoproteínas�Lesão estruturais do retículo endoplasmático,Aparel ho de Golgi

ou membrana citoplasmática�Metotrexate; Ritornavir

ESTEATOSE MICROVESICULAR �⇓ beta oxidação mitocondrial de ácidos graxos ⇒esteato – necrose Antiretrovirais = ( DNA polimerase γ ) Zalcitabine ≥ didanosina ≥ estavudina > lamivudina > zidovudina > abacavir

⇒ HIV-TR >>γ>β>αFOSFOLIPIDOSE E LESÕES PSEUDO ALCOÓLICAS�Cargas catiônicas anfofílicas ⇒pH ácido ⇒ligação fosfolípides�Amiodarona


LESÕES VASCULARES HEPÁTICAS

�Doença venoclusiva = Azatioprina/estrógenos

�Trombose de veias hepáticas = Sd. Budd – Chiari = Contraceptivos orais

�Peliose hepática = Andrógenos/Azatioprina/Vitamina A/cloreto de vinil

�Dilatação sinusoidal = contraceptivos orais

�Fibrose perissinusoidal = Vitamina A / Azatioprina / Metotrexate/

FATOR FAVORÁVEL À PROGRESSÃOA restauração imune relacionada a alta atividade an tiretroviral tem sido relacionada a hepatite aguda em pacientes co-infect ados e a alta progressão para cirrose em pacientes recebendo IP. FATOR DESFAVORÁVEL `A PROGRESSÃOMudanças no padrão de secreção de citocinas intrahe páticas relacionada a restauração imune poderia reduzir ou reverter o pro cesso pró inflamatório epró fibrótico e então melhorar a lesão hepática.

IP poderia ter um impacto direto na expressão de ci tocinas

↑TGF β1 = ↑produção do colágeno da matriz ↑ TGF β1 → soro e plasma HIV +Saquinavir → ↓TGF β1 → esplenócitos de ratos

RESTAURAÇÃO IMUNOLÓGICA APÓS ESQUEMA HAARTRESTAURAÇÃO IMUNOLÓGICA APÓS ESQUEMA HAARTINFLUÊNCIA NA PROGRESSÃO DA DOENÇA HEPÁTICAINFLUÊNCIA NA PROGRESSÃO DA DOENÇA HEPÁTICA

Benhamou,Y. Hepatology,Aug.2004Soriano,V et col.Journal of Viral Hepatitis , 2004,11,2-17

Impacto do regime ARV na hepatotoxicidade severa(HIV-NAT cohort, Thailand)

Law et al AIDS 2003;17:2191-9.

Incidência de severahepatotoxicidade foi particularmente altoentre os pacientes recebendo nevirapina(18.5/100 pessoas-ano; 95% CI, 11.6-27.8) NNRTI (n=215)

CoinfecçãoCoinfecção : HIV e hepatites : HIV e hepatites viraisvirais

Tempo(semanas)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

% d

e pa

cien

tes

0

5

10

15

20

25

30

2NRTI only (n=342)PI-containing (n=85)PI/r-containing (n=50)

NNRTI-containing (n=215)

5.7

2.6-4.96.1-11.9

5.3-9.5

2.2-9.5

1-2

2-7

22-47

442

1220

1270

612

>297

1056

ALT ou AST >5xVN

ALT ou AST5xVNBT, 2,5XVN

ALT >215UI/ml,AST >180UI/ml

ALT >215UI/ml,AST >180UI/ml

ALT ou AST >5xVN

ALT ou AST >5xVN

BT >2,5XVN

Saquinavir

Indinavir

Ritornavir

Lopinavir/r

Nelfinavir

Atazanavir

SulkowskiCID2004:38

Incidência,casos/100pacientes expostos

Nº de pacientes estudados

Definição de lesão hepática

Drogas

INCIDÊNCIA DE HEPATOTOXICIDADE EM PACIENTES EM USO DE IPINCIDÊNCIA DE HEPATOTOXICIDADE EM PACIENTES EM USO DE IP

�Ritornavir em dose plena tem sido freqüentemente imp licado na indução de hepatotoxicidade em pacientes co-infectados com H CV comparados comos pacientes HIV+ e HCV- .*

�Ritornavir em doses de indução não tem demonstrado a lterações histológicasnos pacientes co-infectados apesar das elevações da s transaminases.***

�A segurança do Lopinavir/r e Nelfinavir são semelhan tes* *

�Padrão de elevação de transaminases tendem a ser men or es em pacientes co-infectados virgem de tratamento recebendo regim e com Kalectra em comparação com regime tendo Nelfinavir**

*Benhamou et col Hepatology Aug.2001**Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285***Law et al AIDS 2003;17:2191-9

RITORNAVIR X HEPATOTOXICIDADERITORNAVIR X HEPATOTOXICIDADE

HepatotoxicidadeHepatotoxicidade dos ARVdos ARV

Author N ARV HCV CD4 Rate Predictors

Rodriguez1 132 PI-based 62% 324 11% HCV, Alc.

Sulkowski2 211 PI-based 51% 109 12% HCV,↑CD4

Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% HCV, HBV

den Brinker4394 PI-based 22% 150 18% HCV, HBV

Martínez5 610 NVP-based 51% 279 9.7% HCV, ALT

Núñez6 222 ART 40% 337 9% HCV,idad,Alc.

1. Rodriguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

HepatotoxicidadeHepatotoxicidade dos ARVdos ARVAuthor N ARV CD4 % Predictores

Sulkowski 568 NNRTI 153 12% HCV,HBV,NVP,PI

Wit 560 IP-bas. 170 6,3% HCV,HBV,NVP,RTV

baseline ↑ALT

Gisalf 208 IP-bas. 264 9% HBV,D4T

Bonfanti 1.477 IP-bas. 265 5,8% HCV,RTV

Monforte 1.255 IP-bas. 327 7,9% HCV,AZT, ↑ALT

Aceti 1.325 IP-bas. NR 11,1% HCV,RTV

Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1

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