BUDAPESTI MÛSZAKI EGYETEMVEGYÉSZMÉRNÖKI KAR

HENCSEI PÁL – WAGNER ÖDÖN

BIOAKTÍV SZILÍCIUMVEGYÜLETEK ÉS SZILIKONOK

ALKALMAZÁSA A GYÓGYÁSZATBAN

Mûegyetemi Kiadó, 1994.

Lektorálta:Hegyes Péter

A jegyzet a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítványtámogatásával készült

ELÕSZÓ

Ez a jegyzet a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítvány támogatásávalkészült. 1992 novemberében nyújtottunk be egy pályázatot az Alapítványhoz"Bioaktív szerves szilíciumvegyületek és szilikonok alkalmazása agyógyászatban" címmel tantárgyprogram kidolgozása és jegyzetkészítés céljából.Pályázatunkat az Alapítvány "Tudomány az oktatásban" kuratóriuma elfogadta ésanyagi támogatást nyújtott. Közben a BME Vegyészmérnöki Karán új tantervekkidolgozását végzik, amelynek során a biomérnök képzésben "Bioszervetlenkémia" címmel új tantárgyat fogadtak el. Ezt a tárgyat a 2.b. modul keretébenkötelezõ választható tárgyként hirdetik meg a biomérnök képzés valamennyiszakirányában. Jegyzetünk a Bioszervetlen kémia tantárgy anyagának egy részéttartalmazza.

A BME Szervetlen Kémia Tanszékén a szilíciumkémiai kutatások keretében ahetvenes évektõl foglalkozunk bioaktív szilíciumorganikus vegyületekkel.Elsõsorban szilatránok, szila-aril-alkil-aminok elõállítását, szerkezetvizsgálatát éshatékonyságuk meghatározását végezzük. Munkánk másik része különbözõszilikon polimerek és transzdermális rendszerek gyógyászati felhasználásánakkidolgozása. Számos szilikon implantátum készült a tanszéken, közremûködtünkezek vizsgálatában, valamint beépítésében. A bioaktív szilíciumorganikusvegyületekrõl 1974-ben jelent meg az elsõ publikációnk. Azóta mintegy 60folyóiratcikkünk jelent meg, további 40 különbözõ munka (diplomamunka,doktori értekezés, kutatási jelentés, könyv, szabadalom stb.) készült ebben atémakörben és több mint 50 elõadást tartottunk különbözõ rendezvényeken.

A bioaktív szilíciumvegyületek és a szilikonok gyógyászati felhasználásaterületén elért eredményeinket kívánjuk az egyetemi oktatásba bevezetni.Jegyzetünkben arra törekedtünk, hogy saját eredményeinken kívül átfogóanismertessük a terület teljes irodalmát és a legújabb nemzetközi eredményeket,gyógyászati alkalmazásokat is. Elõadásunkkal és jegyzetünkkel a hallgatókérdeklõdését kívánjuk felkelteni a bioaktív szilíciumvegyületek és szilikonokiránt.

Reméljük, jegyzetünk a biomérnökképzésen kívül a vegyészmérnökképzéstöbb szakirányában (pl. gyógyszeripari szakirány) is felhasználásra kerül.Ugyancsak reméljük, hogy ez a munka hasznosítható lesz atudományegyetemeken is, valamint a több egyetem részvételével most indulóorvosbiológus-mérnökképzés oktatásában is.

A jegyzet 2. fejezetének megírásában közremûködött Bihátsi László. Azábrákat Dénes Gábor készítette.

1. BEVEZETÉS

Létezhet-e szilícium alapú élet? Ez a kérdés gyakran olvasható a tudományos-fantasztikus irodalomban. Vajon van-e valamilyen tudományos alapja ennek afeltételezésnek, indokolható-e a kérdésfelvetés jogossága? Az alábbiakban errekeresünk választ.

A szilícium a periódusos rendszerben a szén alatt, vele azonos csoportbanhelyezkedik el. Az azonos csoportban elhelyezkedõ elemek fizikai és kémiaitulajdonságaikban, reakciókészségükben számos hasonlóságot mutatnak ésvegyületeik között is tapasztalhatunk szerkezeti és egyéb hasonlóságokat. Aszilícium a szénhez hasonlóan négy vegyértékelektronnal rendelkezik,vegyületeiben legtöbbször négyértékû. Rácsszerkezete tetraéderes térrács, amelymegegyezik a gyémántéval. Ismeretesek az oligoszilánok és poliszilánok is,amelyekben a szilíciumatomok egymáshoz kapcsolódva láncokat vagy gyûrûketépítenek fel a szénvegyületekhez hasonlóan. Vannak olyan gyûrûsszilíciumvegyületek is, amelyek heteroatomokat: oxigént, nitrogént, ként istartalmaznak. Végül 1981 óta ismerünk olyan vegyületeket is, amelyekben aszilícium kettõs kötéssel kapcsolódik egy másik szilíciumatomhoz vagyszénatomhoz. Mindezek a hasonlóságok a szén és szilícium rokonságát igazolják.Ezen hasonlóságokon kívül a szilícium gyakorisága is indokolhatja a szilíciumalapú élet kialakulásának feltételezését. Földünkön a szilícium az oxigén után amásodik leggyakoribb elem, elõfordulása 25,75%, a szénnél 135-ször gyakoribb.A felsoroltakon túlmenõen azonban rendkívül lényeges különbségek is vannak aszén és a szilícium tulajdonságaiban, kötésviszonyaiban, vegyületeiben. Aszilíciumatom kovalens sugara 50%-kal nagyobb a szénatoménál. Emiatt aszilíciumvegyületekben a kötéstávolságok hosszabbak, a kötési energiákkisebbek, mint a megfelelõ szénvegyületekben. A szilíciumatom vegyértékhéjánmár d pályákkal is rendelkezik és ezek az üres d szintek is résztvehetnek akötések kialakításában. A szénvegyületektõl eltérõen ismeretesek öt- és hatértékûszilíciumot tartalmazó származékok is. Ugyancsak lényeges a két atomelektronegativitása közötti különbség (XC: 2,50; XSi: 1,74). A kisebbelektronegativitás fémesebb, polárisabb kötéseket okoz a szilícium vegyületeiben.Ha a két elem azonos összetételû vegyületeit hasonlítjuk össze, akkor lényeges

szerkezeti, stabilitási, reakciókészségbeli különbségeket tapasztalunk. A CO2,CS2, (CN)2 önálló, diszkrét molekulák, a szilícium hasonló vegyületei polimerek.A CCl4, CH4 vízzel nem reagál, a SiCl4, SiH4 már szobahõmérsékleten hidrolizál.A szilíciumvegyületekben a láncok sokkal rövidebbek, a gyûrûk kisebbek éskevésbé stabilisak, mint a szénvegyületekben. Mindezek a lényeges különbségekazt eredményezik, hogy a szilícium alkalmatlan arra, hogy az élõ szervezeteketfelépítõ biológiai molekulák alapeleme legyen. Így az elsõ mondatban feltettkérdésre határozott nemmel felelhetünk.

A másik kérdés, amely a szilíciummal kapcsolatban felvetõdik, hogy van-eszerepe és jelentõsége az élõ természetben, rendelkezik-e biológiai aktivitással?Sokáig az a nézet uralkodott, hogy a szilíciumvegyületeknek semmiféle élettaniszerepük nincs, fiziológiailag közömbösek Az elmúlt évtizedekben azonbankimutatták, hogy a szilícium kis mennyiségben megtalálható a növényekben,állatokban és az emberi szervezetben egyaránt. A növények átlagosan 0,01%szilíciumot tartalmaznak, az állatok és az emberi szervezet szilíciumtartalma kb.0,001%. Vannak olyan növények, állatfajok és az emberi szervezet egyesszövetei, amelyek szilíciumtartalma jóval nagyobb az átlagosnál.

A növények közül bizonyos algák, zuzmók, zsúrlók, lóhere, rizs tartalmaznakszilíciumot, szilíciumtartalmuk közel azonos foszfortartalmukkal. A rozsszalma-galaktóz szilikát-észter formában tartalmaz szilíciumot. A kovamoszatok jelentõsmértékben dúsítják fel sejtjükben a kovasavat. A szilifikációt, a sejtekben valókovasav lerakódást észterképzõdéses reakcióval magyarázzák. Ennek során akovasav molekulák hidroxilcsoportokat tartalmazó aminosavakkal (szerinnel éstreoninnal) vízkilépés közben reagálnak.

Az állatok közül kiemeljük a szivacsokat és a baromfiféléket, az utóbbiaknállétfontosságú a szilícium. Az állati szervezetben a csontok és kötõszövetekkialakulása, a fiatal csontok kalcifikálása során van fontos szerepe a kovasavnakés észtereinek. A kötõszövetekben és az izületek porcában a szilícium okozza aprotein-mukopoliszacharid komplexek térhálósodását és a mukopoliszacharidokszintézisében is szerepe van. A mukopoliszacharidok az állatok kötõszöveteibenfehérjékhez kapcsolódva fordulnak elõ, ismétlõdõ diszacharid egységük egyikkomponense N-acetil-hexózamin. Magasabbrendû állatokban a szilíciumhiánynövekedési zavarokhoz vezet. Ugyanakkor a feleslegben levõ oldható szilikátok afoszforilációs folyamatok megzavarásával sejtelváltozásokat okozhatnak.

Az emberi szervezetben fõleg a kötõszövet, haj, bõr, fogzománc, tüdõtartalmaz szilíciumot. Az emberi haj szilíciumtartalma 0,01-0,36%, a körömben0,17-0,54% szilícium található. A szilíciumnak különösen fontos szerepe van ahaj, a köröm növekedésében, öregedési folyamatokban (idõs korban csökken a

szilíciumtartalom), érelmeszesedésben, hám- és kötõszövetek szilárdságának ésrugalmasságának növelésében. A csontképzõdés folyamán a szilícium azokon ahelyeken rakódik le a legnagyobb koncentrációban (0,1%), ahol akalciumlerakódás történik, vagyis a sejtek közötti állományban. Számottevõ aszilícium mennyisége a csontképzõ sejtekben is. Csonttörés esetén a törés helyéna csont szilíciumtartalma közel ötvenszeresére nõ meg. Kimutatták, hogy aszilícium egy nap alatt kiürül a szervezetbõl vagy kismolekulák alakjában, vagyaz enzimrendszer révén hidroxilszármazékokká alakul, glukuronsavvalvízoldható észtert alkot és a vizelettel távozik.

Mindezek alapján látható, hogy bár a szilícium kis mennyiségben fordul elõ akülönbözõ szervezetekben, fontos élettani szerepe van, biológiai aktivitása nemelhanyagolható.

A szilíciumvegyületek gyógyászati alkalmazása az 1930-as években kezdõdött.Tüdõbetegségek kezelésére kolloid kovasavat alkalmaztak, amely a tuberkulóziskórokozóinak betokozásával védte az ép szöveteket a további fertõzéstõl. A 40-esévektõl kezdve terjedtek el a különbözõ szilikon polimerek a sebészetben,gyógyszergyártásban, fogászatban. Szilikonkaucsukokból a legkülönbözõbbprotéziseket és implantátumokat készítettek és építették be az emberi szervezetbe.A szilikon polimerek gyógyászati felhasználása kedvezõ tulajdonságaiknakköszönhetõ: jól alakíthatók, hõállóak, kedvezõ kémiai ellenállóképességgelrendelkeznek és közömbösek az élõ szervezettel szemben. A szervesszilíciumvegyületek bioaktív hatását a 60-as évektõl ismerjük. Azóta a többirányban végzett kutatások számos eredményt hoztak és a 70-es évektõl kezdvebeszélhetünk egy új tudományterület, a bioszilíciumorganikus kémiakialakulásáról. Napjainkig már több szilíciumszármazék eljutott a klinikaivizsgálatokon keresztül a forgalmazott gyógyszer-, illetve gyógyhatásúkészítményig.

Jegyzetünk a bioaktív szilíciumvegyületeket három csoportban tárgyalja:– szervetlen szilíciumvegyületek,– szilikon polimerek,– szerves szilíciumvegyületek.

2. A SZILÍCIUM KÉMIÁJA

2.1. A szén- és szilíciumvegyületek közötti eltérések

A szén és a szilícium vegyületei között tapasztalható eltéréseket aBevezetésben már röviden ismertetettek alapján elsõsorban azelektronegativitásban és a kovalens rádiuszban levõ különbségekkel, valamint aszilíciumatom d elektronpályáival magyarázhatjuk. A szilíciumatom kisebbelektronegativitása (ALLRED-ROCHOW: XC: 2,50; XSi: 1,74) nemcsak apolárisabb kötésekben jelentkezik, hanem a szililcsoport +I induktív effektusábanis: σ-elektronokat donál a hozzá kapcsolódó atom elektronhéjába. Ugyanakkormagányos elektronpárral rendelkezõ atomok esetén (pl. O, N, Cl), vagy telítetlencsoportokhoz, aromás rendszerekhez kapcsolódva (Cvinil, Caril) fellép egy kisebbmértékû -M mezomer effektus is, ami π-elektronok részleges felvételét,akceptálását jelenti. Szililszubsztitúciókor az elõzõ hatás erõsebb, amit többekközött igazol, hogy a Me3Si-csoport az anilin bázicitását csökkenti, a benzoesavés a fenol savasságát – para-helyzetû helyettesítéskor – növeli. Ugyancsaktapasztalható a savasság mértékének megváltozása az R3MOH vegyületek esetén(M: C, Si; R: Me, Et, Ph). A szabad OH-csoport frekvencia értékei aszilíciumvegyületekben nagyobbak, amelybõl nagyobb ionos jellegre, erõsebbsavasságra következtethetünk. Ezt igazolja az a kísérleti tény, hogy a Me3COHhidrogénje nem cserélhetõ le nátriumra, míg a Me3SiOH esetén ez a szubsztitúcióelvégezhetõ.

A szilíciumatom nagyobb kovalens sugara (RC: 77 pm, RSi: 117 pm) hosszabbkötéstávolságokat eredményez. Ezek a hosszabb távolságok azonban csak az Si–C és Si–H kapcsolatokban mutatnak kisebb kötésenergiát a megfelelõszénvegyületekhez képest. A többi esetben (Si–O, Si–N, Si–Cl) érvényesül arészleges π-kötés stabilizáló hatása, a d pályák belépése a molekulákkötésrendszerébe. Ezeknek a kötéseknek a megnövekedett kötéstávolság ellenérenagyobb lesz a kötési energiájuk, mint a szénvegyületek megfelelõ kötései esetén.Az elmondottakat igazolják az I. táblázat adatai.

I. táblázatÁtlagos kötéstávolság és kötésenergia értékek szerves és szilíciumorganikus

vegyületekben

M = C M = Si

Kötés d (pm) E (kJ/mol) d (pm) E (kJ/mol)

M–C 154 358 188 311M–Si 188 311 234 226M–H 110 416 148 323M–N 147 285 174 335M–O 142 336 163 452M–Cl 177 327 201 381

A részleges π-kötéssel magyarázhatjuk a perklórozott szén- ésszilíciumvegyületek közötti különbségeket is. A szerves vegyületek sorában csakaz etán perklórozott származéka ismeretes (C2Cl6), míg a szilícium-halogenidekközül Si10Cl22 is létezik. Ez az Si–Cl kötés esetén kialakuló dπ-pπ kapcsolattalmagyarázható, a fellépõ parciális π-kötés stabilizálja az Si–Si láncot. Az Si–Hkötésben nem lép fel ilyen hatás, ezért a szilánok bomlékonyak, csak rövid láncokalakulhatnak ki, míg a szénhidrogénekben hosszú, stabilis C–C lánc található.

A szilíciumatom d pályáinak jelenléte nemcsak dπ-pπ kötések kialakítását teszilehetõvé, hanem ötös és hatos koordináció is felléphet a szilícium körül. Anukleofil szubsztitúciós reakciók szilíciumvegyületek esetén asszociatívmechanizmussal játszódnak le ötös koordinációjú átmeneti termékeken keresztül.Ugyanakkor a szénatomok nem rendelkeznek d orbitállal, így a szénvegyületeknukleofil szubsztitúciós reakcióit disszociatív mechanizmussal magyarázzák, azasszociatív út energetikailag nem kedvezményezett. Az elmondottakat az 1. ábránbemutatott példákkal szemléltetjük.

1. ábraNukleofil szubsztitúciós reakciók asszociatív és disszociatív mechanizmusa

2.2. Elõállítási módszerek

2.2.1. Direkt szintézis

A szilíciumkémia legfontosabb alapanyagai a metil-klór-szilánok. Ezekbõl avegyületekbõl indulnak ki a különbözõ szilíciumorganikus vegyületek – köztük abioaktív származékok – szintézisei és a szilikon polimerek is a klór-szilánmonomerekbõl készíthetõk. A szilíciumkémia fellendülése, a szilikon polimereknagymennyiségû gyártása a direkt szintézis felfedezésétõl és ipari alkalmazásától,kb. 1950-tõl számítható. Ma már ez a legjelentõsebb és legelterjedtebb eljárás,amit a következõ adattal támaszthatunk alá: 1991-ben 810 ezer t metil-klór-szilánt állítottak elõ a világon ezzel a módszerrel.

Az eljárást ROCHOW (1945) és MÜLLER (1950) dolgozta ki egymástólfüggetlenül. A nyersanyag szilícium (régebben Si/Cu ötvözet) és metil-klorid. A99%-os tisztaságú, 30-350 mµ szemcseméretû szilíciumport szilícium-dioxidbólelektrotermikus redukcióval nyerik. A függõleges fluid kemencébe alulrólfúvatják be a szilíciumport és a metil-kloridot kb. 1:9 arányban. A folyamat 250-300 oC-on, 2-4 bar nyomáson, Cu, Cu2O katalizátor, promotorok és egyébfémadalékok mellett megy végbe. Promotorokként cinket, cinkvegyületeket,

illetve ezred% mennyiségben As-t, Sb-t és Bi-ot használnak. Az 0,1-1%mennyiségben használt fémek (Al, Ca, Mg) a termékeloszlást befolyásolják.

Si + MeCl → MenSiCl4-n (n: 0, 1, 2, 3)

A szintézis fõ terméke a dimetil-diklór-szilán (Me2SiCl2), mellette egyéb klór-szilánok és poliszilánok is keletkeznek. A nyers klór-szilán elegyetnagyhatékonyságú, kb. 40-60 m magas kolonna-rendszerben desztillációvalválasztják szét. Az egyes frakciók 4 oC hõmérséklet intervallumon belül forrnak.Ugyancsak nehezíti a szétválasztást, hogy egyes klór-szilánok azeotróp elegyetképeznek egymással. A Me2SiCl2 fõterméket 99,999%-os tisztaságban kapjákmeg. A II. táblázatban a direkt szintézis során keletkezett klór-szilánok jellemzõadatait tüntettük fel.

II. táblázatA direkt szintézis során keletkezett termékek adatai

Átlagosmennyiség (%)

Forráspont (oC) Funkcionalitás

Me3SiCl 2-5 56-57 MMe2HSiCl 1 36-37 MMe2SiCl2 65-85 69-70 DMeHSiCl2 2-4 40-45 DMeSiCl3 6-15 65-66 TSiHCl3 1 32-34 TSiCl4 1 56-57 Qpoliszilánok 6-8

Hasonló módon történik a fenil-klór-szilánok elõállítása is klórbenzolbólkiindulva.

2.2.2. Grignard eljárás

Különbözõ mértékben szubsztituált szilánok elõállíthatók éteres közegbenGrignard eljárással:

R3SiCl + R'MgCl → R3R'Si + MgCl2Az eljárás költséges, robbanásveszélyes, ipari körülmények között nehezen

valósítható meg.

A Grignard eljárás egyik változatát tanszékünkön NAGY JÓZSEF ésmunkatársai dolgozták ki. Tetraetoxi-szilánból indultak ki, amelybõl oldószernélkül egy lépésben magnézium jelenlétében, kobalt-, réz- vagy más fémsókatalizátor alkalmazásával alkil- vagy aril-kloriddal alkil-, illetve aril-etoxi-szilánokat állítottak elõ.

Si(OC2H5)4 + Mg + nRCl → RnSi(OC2H5)4-n + Mg(OC2H5)Cl n = 1, 2

A termékek a klór-szilánokhoz képest jóval könnyebben szétválaszthatókdesztillációval, mivel forráspontjaik közötti különbség nagyobb, továbbá nemnedvességérzékenyek és nem alkotnak azeotrópokat.

2.2.3. Hidroszililezés

Egyes organoszilánok elõállíthatók hidroszililezéssel, addíciós reakcióval. Areakció elindításához UV besugárzás szükséges, katalizátorként átmenetifémkomplexet (pl. H2PtCl6), gyökképzõket vagy Lewis bázisokat használnak. Az –Si–H csoport addíciója a kettõs kötésre anti-Markovnyikov szabály szerintjátszódik le.

SiHCl3 + RCH=CH2 → RCH2CH2SiCl3

SiHCl3 + ClCH2–CH=CH2 → Cl(CH2)3SiCl3

2.2.4. Egyéb módszerek

Nukleofil szubsztitúció:

MeHSiCl2 + PhCl 550 650− →o

Me(Ph)SiCl2 + HCl

Fémorganikus vegyületek alkalmazása:

SiCl4 + 4 RLi → R4Si + 4 LiCl

SiCl4 + 2 Et2Zn → Et4Si + 2 ZnCl2A tetraetil-szilán volt az elsõ szerves szilíciumvegyület, amelyet 1863-ban

FRIEDEL és CRAFTS a fenti reakcióval elõállított.Wurtz szintézis:

SiCl4 + 4 C4H9Cl + 8 Na → (C4H9)4Si + 8 NaCl

Ezt a reakciót PAPE 1884-ben végezte.

Redukció:

2 R2SiCl2 + LiAlH4 → 2 R2SiH2 + LiCl + AlCl3

2.2.5. Oligo- és polisziloxánok elõállítása

A szilikon intermedierek és polimerek klór-szilán monomerekbõl állíthatók elõhidrolízissel és kondenzációval. Az organo-klór-szilánok (RnSiCl4-n) könnyenhidrolizálnak a megfelelõ szilanolokká, amelyek nem stabilak és könnyenkondenzálódnak vízkilépés közben. A két lépés nem választható el egymástól,ezért hidrolitikus polikondenzációnak is hívják a folyamatot. A monofunkciós(M) trimetil-klór-szilán (Me3SiCl) csak egyféleképpen reagál és hexametil-disziloxán (MM, Me3SiOSiMe3) keletkezik:

2 Me3SiCl + 2 H2O − →2 HCl 2 Me3SiOH → Me3SiOSiMe3 + H2OMM

A difunkciós (D) dimetil-diklór-szilán (Me2SiCl2) hidrolízise és kondenzációjalineáris vagy ciklikus termékekhez vezet:

n Me2SiCl2 + 2n H2O − →2n HCl n Me2Si(OH)2 → [Me2SiO]n + n H2O

A reakció paramétereinek megváltoztatásával (pl. savkoncentráció) a termékekminõsége és nagysága befolyásolható. A folyamat végén kénsavval katalizálttermikus utókezeléssel a kívánt lánchosszúság beállítható.

A trifunkciós (T) metil-triklór-szilán (MeSiCl3) hidrolízise térhálós, elágazásospolimerek keletkezéséhez vezet:

n MeSiCl3 + 3n H2O − →3n HCl n MeSi(OH)3 → [MeSiO3/2]n + 1,5n H2O

A különbözõ szilikon polimerek végsõ kialakítását, a térhálósítást a 4.fejezetben ismertetjük.

Az eddig ismertetett módszerek közös hátránya, hogy hidrolíziskor sósavszabadul fel, amely környezetszennyezõ, korróziót okoz és nehezenhasznosítható. Ezért egyre inkább elterjed az alábbi, BAYER eljárás:

n Me2SiCl2 + 2n MeOH → [Me2SiO]n + 2n MeCl + n H2O

A klór-szilánt metanollal reagáltatják, így az eljárás során nem keletkeziksósav, a melléktermékként kapott metil-klorid pedig a direkt szintézisbevisszavezethetõ.

2.3. Kémiai tulajdonságok

A bioaktív szilíciumvegyületek hatékonyságát alapvetõen meghatározza avegyületekben levõ Si–X kötések stabilitása, hidrolízise, hõállósága. Az Si–C aszén-szén kötéssel közel azonos stabilitású, kötésenergiája nem sokkal kisebb, ígyaz Si–C kötésû vegyületek normális körülmények között eléggé ellenállóak. Aszilíciumvegyületek és a szilikon polimerek termikus stabilitása a szervesszubsztituensekkel az alábbi sorrend szerint növelhetõ:

C2H5 ‹ CH3 ‹ CH2=CH ‹ C6H5

Az Si–C kötés felhasadása lúgos közegben viszonylag gyorsan végbemegy,különösen akkor, ha a szerves csoport klóratomot is tartalmaz. A reakciósebességaz alábbi sorrendben nõ:

CH2Cl ‹ CHCl2 ‹ CCl3Jellegzetes reakció a β-halogén-alkil-szilánok esete, amelyek lúgos közegben,AlCl3 vagy melegítés hatására olefin kilépéssel bomlanak ("β-effektus"):

Et3SiCH2CH2Cl + OH- → Et3SiOH + Cl- + CH2=CH2

A γ-klórpropil-származékok esetén ciklopropán keletkezik:CH2

R3SiCH2CH2CH2Cl + OH- → R3SiOH + Cl- + CH2— CH2

Mivel az Si–C kötés csak kis mértékben poláris, ezért ezek a vegyületekalkilezésre nem használhatók, kevéssé reakcióképesek.

A szilíciumvegyületek közül a legnagyobb stabilitással az Si–O kötésttartalmazó vegyületek rendelkeznek. A polisziloxánokban az Si–O kötéskötésenergiája az 500 kJ/mol értéket is eléri. A kötés erõssége jelentõsenbefolyásolható az oxigénhez kapcsolódó csoportok minõségével, illetve aszilíciumatom szubsztituenseivel egyaránt. Így például dipólusmomentumvizsgálatok alapján az Si–O kötés erõssége az oxigénhez kapcsolódó szervescsoportok alapján a következõ sorrendben nõ:

CH3 ‹ C6H5 ‹ C2H5 ‹C3H7 ‹ C4H9 ‹ i-C4H9

A szilíciumon a metilcsoport erõsíti, az etilcsoport gyengíti a kötést.1H NMR vizsgálatok alapján megállapították, hogy a CSi–O–X csoportot

tartalmazó vegyületek sorában (X: Si, P, S, Cl, Ge, As, Se) az Si–O kötés π-jellege a fenti sorrendben csökken, hidrolízisre egyre érzékenyebbé válik.Legstabilisabbnak az SiOSi kötés mutatkozott. Az oxigénatom donorerõsségének

változását Grignard reagens képzéssel és a fenol νOH frekvenciájánakcsökkenésével állapították meg. Az alábbi sorrend adódott:

COC > CalOSi > CarOSi > SiOSi

Ez az eredmény is a sziloxán kötést hozta ki legstabilisabbnak. Ugyanakkor azSiOC kötés hidrolízisre hajlamos, a hidrolízis sebessége pH-függõ, bázisosközegben a legnagyobb. Az ariloxi-szilánok hidrolízise semleges közegben lassúfolyamat. A sebességet az aromás gyûrû szubsztituensei befolyásolják: a para-szubsztituált származékok gyorsabban bomlanak, mint az orto-helyettesítésûek.

Az Si–N kötésû vegyületek meglehetõsen bomlékonyak, hidrolízisrehajlamosak. A kötés különösen savra érzékeny. A szilil-aminok bázicitásajelentõsen befolyásolható a szilíciumhoz kapcsolódó csoportok minõségével. Aszubsztituált metil-aminok bázicitása a következõ sorrendben csökken:

Me3Si > PhMe2Si > EtOMe2Si > (EtO)2MeSi > (EtO)3Si

Spektroszkópiai vizsgálatok alapján állapították meg az alábbi bázicitásisorrendet:

Me3SiNR2 > Me3SiNHR > (Me3Si)2NR

Az Si–H kötésû vegyületek már a levegõ oxigénje és nedvességtartalma hatásárais elbomlanak. A hasadás ionos és gyökös mechanizmus szerint egyarántbekövetkezhet. A termikus stabilitás a szilíciumhoz kapcsolódó szerves csoportokszámával nõ:

SiH4 < RSiH3 < R2SiH2 <R3SiH

Az Si–H kötésû vegyületek jellemzõ reakciója az olefinekkel való "beékelõdéses"reakció:

R3SiH + C=C → R3SiC–CH

Az egyéb kötések közül megemlítjük az Si–Si, Si–Cl, Si–S kapcsolatokat, ezekegyaránt bomlékonyak és hidrolízisre hajlamosak.

2.3.1. Szilikon polimerek jellemzõ tulajdonságai

A klór-szilán monomerek hidrolízisével és kondenzációjával különbözõszilikon polimerek állíthatók elõ. Ezek a polimerek szerkezetük alapján három fõcsoportba sorolhatók. Lineáris szerkezetûek a szilikonolajok és -kaucsukok,elágazásos, térhálós szerkezetûek a szilikongyanták. A szilikonolajok nemcsakkülönbözõ viszkozitású formában kerülnek felhasználásra, hanem belõlük zsírok,habzásgátlók, formaleválasztók és hidrofóbizálószerek is készíthetõk. A

szilikonkaucsukokból különbözõ vulkanizációs, térhálósító folyamatokkal állítjákelõ a szilikongumikat. A gyanták felhasználási formái: présporok, présgyanták,gyanta emulziók, lakkok (oldószeres oldatok), pigmentált festékek, szerveskomponensekkel modifikált gyanták.

A szilikon polimerek kedvezõ tulajdonságai azzal magyarázhatók, hogyelõnyösen egyesítik tulajdonságaikban az SiOSi szervetlen váz kémiaiellenállóképességét és hõállóságát, valamint a szerves polimerek kedvezõmechanikai tulajdonságait. Ezek a jellemzõk széles felhasználási területetbiztosítanak a szilikon polimerekbõl készített különbözõ termékeknek.A szilikon polimerek legjellemzõbb tulajdonságai a következõk: hõállóság és hidegállóság. A szilikonok széles hõmérséklethatárok között

(-100 és +300 oC között) használhatók anélkül, hogy a mechanikaitulajdonságok lényegesen változnának. A fenilcsoportok a hõállóságotnövelik, az etilszármazékok hidegállósága a legjobb;

hidrofóbitás. A szilikonnal kezelt felületek víztaszító, vízlepergetõ hatásúak.Az ilyen felület elõnye, hogy a levegõt és a vízgõzt átereszti, a folyékony vízazonban nem nedvesíti a felületet. A hidrofóbitást azzal magyarázzák, hogy asziloxánláncok tapadnak a felületre és a szerves csoportok a felülettõltávolodó irányban orientálódnak;

kis viszkozitás hõmérsékleti koefficiens. A szilikonolajok viszkozitása ahõmérséklettel sokkal kisebb mértékben változik, mint az ásványolajokesetén;

idõjárásállóság. Szilikonból készült bevonatok ellenállnak az atmoszférikusigénybevételeknek, jó a fény- és nedvességállóságuk, eredményesenhasználhatók a korrózióvédelemben;

vegyi ellenállóképesség. A szilikon polimerek sokféle szervetlen anyagnak,vizes oldatoknak, oldószereknek ellenállnak. A szilikongumikoldószerállósága bizonyos szerves csoportokkal (pl. CF3, CN) növelhetõ.Ugyanakkor lúgos közegben az ellenállóképességük általában kicsi és azoldószerek egy része is megtámadja a szilikonokat;

kedvezõ elektromos tulajdonságok. A szilikonok jó elektromos szigetelõk, ezta tulajdonságukat még leégésük után is megõrzik, mert belõlük SiO2keletkezik. Koronakisüléssel szembeni ellenállásuk is jó. Dielektromosállandójuk és a veszteségi tényezõjük a frekvenciával alig változik;

− kis felületi feszültség. A szilikonolajok felületi feszültsége kb. negyedrésze avízének és ezt a tulajdonságot használják ki a habzásgátló készítményekben;

− jó gáz- és vízgõzáteresztõ képesség. A szilikon polimerek összetételénekmegváltoztatásával szelektivitás is elérhetõ, pl. eltérõ lehet az oxigén- és

nitrogén-áteresztõ képesség. Ezek a tulajdonságok az alapjai a különbözõszilikon membránok alkalmazásának;

− kedvezõ hõvezetés. A szilikonkaucsukok hõvezetése megegyezik az emberitest és csontok hõvezetésével, így a beültetett szilikon implantátumok nemokoznak káros hõérzetet;

fiziológiai inaktivitás. Ez a tulajdonság az alapja a szilikon polimerekgyógyászati felhasználásának (részletesebben lásd a 4. fejezetet).

2.4. Szililezés

Szililezésnek azt a folyamatot nevezzük, amelynek során valamely molekulaaktív hidrogénjét szililcsoportra (R3Si–, R2Si=, RSi≡) lecseréljük. Ez a cseretörténhet szén-, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon egyaránt. A szililezhetõszerves vegyületeket az alábbi csoportokba sorolhatjuk: alkoholok (ROH),fenolok (ArOH), karbonsavak (RCOOH), aldehidek és ketonok (RC(O)CHR2),aminok (R2NH), savamidok (RC(O)NHR), merkaptánok (RSH). Aszililcsoportnak szerves vegyületekbe való beépítésével a vegyület kémiaiviselkedése nagymértékben megváltozik. Ennek segítségével bizonyos reakciókenyhe körülmények között megvalósíthatók, megváltoztathatók bizonyosreakcióutak és nagyfokú szelektivitás is elérhetõ. A szililcsoportot gyakranhasználják egyes vegyületeknél védõcsoportként, például protikus hidrogénmegvédésére. Szililezés során a vegyület polaritása csökken, illékonyságanövekszik. Az illékonyság növekedés lehetõvé teszi a vegyület gázkromatográfiásés egyéb vizsgálatát eredetileg nem illékony vegyületek esetén is. Szililezettszármazékok esetén megváltozik az oldékonyság is, ami kedvezõ lehet bioaktívmolekulák szervezetbe juttatása során (lásd 5.2. pont).

Sokféle anyagot használnak szililezõszerként a szerves kémiában és azelemorganikus vegyületek szililezésére. Közülük azok a kedvezõk, amelyek azalábbi elvárásoknak leginkább megfelelnek:

a szililezõszer alacsony hõmérsékleten, enyhe körülmények közöttreagáljon;

oldószer nélkül is alkalmazható legyen; legyen folyékony halmazállapotú és illékony; a szililezett vegyület a szililezõszer feleslegében eltartható legyen; a melléktermékek legyenek illékonyak, könnyen eltávolíthatók; a szililezés során egyértelmû termékek keletkezzenek.

Szililezéskor az esetek döntõ többségében (CH3)3Si-csoportot juttatnak be amolekulába. A szililezett vegyületek reakcióképessége, termikus és hidrolitikusstabilitása befolyásolható a szerves csoportok minõségével. Ezért gyakori aváltozatos összetételû R3Si-csoportok beépítése is. A szubsztituensek lehetnekazonosak vagy eltérõek, közülük néhányat az alábbiakban mutatunk be:

RR3Si- Et, Pr, iPr, Bu, PhRMe2Si- H, iPr, tBu, Ph, ClCH2, BrCH2, Me2N, Et2N, C6F5RPh2Si- Me, tBu

A szililezés másik fontos esete az R2Si= csoport bevitele a molekulába.Legelterjedtebb a metilcsoport használata, de más alkil- és arilcsoportottartalmazó szililezõszereket is alkalmaznak (R2Si= R: Et, iPr, tBu, Ph).

A fent ismertetett szililezési folyamatokra a különbözõ vegyszerkatalógusoktöbb mint 200 szililezõszert ajánlanak. Közülük néhány, gyakorlatban elterjedtszililezõszert tüntettünk fel a III. táblázatban.

III. táblázatSzililezõszerek

Szililcsoport Forráspont (oC/Hgmm)

(CH3)3Si- (CH3)3SiCl 56-57(CH3)3SiNHSi(CH3)3 124-127(CH3)3SiN=C(CH3)OSi(CH3)3 71-73/35(CH3)3SiN=C(CF3)OSi(CH3)3 145-147CF3C(O)N(CH3)Si(CH3)3 130-132(CH3)3SiN(C2H5)2 127-129(CH3)2NC(O)OSi(CH3)3 161CH3C(O)NHSi(CH3)3 o.p. 40-45CO[NHSi(CH3)3]2 op. 219-221

R3Si- (C2H5)3SiCl 145-147[(CH3)2CH]3SiCl 82-83/12(CH3)3CSi(CH3)2Cl o.p. 85-88(CH3)3CSi(C6H5)2Cl 90/0,01BrCH2Si(CH3)2Cl 133-135C6F5Si(CH3)2Cl 88-90/10

R2Si= (CH3)2SiCl2 69-70(C6H5)2SiCl2 131-133/0,5CH3(C6H5)SiCl2 202-205

3. SZERVETLEN SZILÍCIUMVEGYÜLETEK AGYÓGYÁSZATBAN

A szilícium a természetben különféle szilícium(IV)-oxid módosulatok, továbbáagyagásványok, azbesztek, csillámok és szilikátok formájában fordul elõ.Közülük a természetes szilícium(IV)-oxid-féleségek és szilikátok, valamint aszintetikusan elõállított szilícium(IV)-oxid-készítmények és egyéb anyagokkerülnek felhasználásra a gyógyszertechnológiában és a gyógyászatban.

A természetes szilícium(IV)-oxid-féleségek a diatómák és az infuzóriák – aBacillareophyceae, Diatomae családba tartozó sárgásmoszatok egyik osztálya –vázát alkotják. Ezek a növényi szervezetek egysejtûek, s testüket igen ellenállókovapáncél borítja. Fosszilizálódott tömegük a diatómaföld, üledékes kõzet. Ha atelepek tisztán kovahéjakból állnak és porszerûek, hegyi liszt a nevük. Hazánkbana Mátrában a diatómaföld-rétegek vastagsága elérheti a 65 m-t is. Tisztítottformái diatómaföld, Fullerföld, Kieselgur, Terra silicea néven kerülnekforgalomba. Igen fontos gyógyszeripari segédanyag, szûrésre, derítésre, ritkábbanaz orális (szájon át alkalmazott) készítményeknél vivõanyagként alkalmazzák.

A kvarckristályok piezoelektromos tulajdonságuknál fogva alkalmasakultrahang elõállítására, illetve igen nagy pontosságú rezgési frekvenciákelõállítására és stabilizálására. E tulajdonságuk révén az ultrahang-diagnosztikában, valamint számos, a gyógyászatban alkalmazott elektronikuskészülékben felhasználásra kerülnek.

A szintetikus szilícium(IV)-oxid-készítmények közül az Aerosil márkanévenforgalmazott, pirogén úton elõállított, kolloid méretû amorf kovasavatalkalmazzák a gyógyászatban legsokrétûbben. Mivel igen nagy fajlagos felülettelrendelkezik (1 g felülete kb. 350 m2), könnyû (1 dm3 tömege 20 g), nagyon sokterületen felhasználható. Általában illó szilíciumvegyületek (pl szilícium-tetraklorid) lánghidrolízisével állítják elõ. A kiindulási szilíciumvegyületbõlelõállított gázkeverék homogenitása biztosítja azt, hogy a szilícium-dioxidrészecskék egyforma nagyságúak, illetve a részecskeméret ingadozása igenkicsiny. Az így elõállított termék rendkívül laza, könnyû, íztelen, szagtalan fehérpor. Kémiai szerkezetét vizsgálva megállapíthatjuk hogy a sziloxáncsoportokonkívül a felület szilanolcsoportokat is tartalmaz. Így adszorpció mellettkemiszorpció is végbemehet felületén. Számos organikus vegyülettel (pl.

fenolokkal, egy- és többértékû alkoholokkal), illetve vízzel hidrogénhídképzõdése közben képes kapcsolódni. Tekintettel arra, hogy a felületen igennagyszámú szilanolcsoport található, az íly módon megkötött víz mennyiségeigen nagy lehet anélkül, hogy a vizet tartalmazó aerosil elfolyósodna, mindösszenedves tapintatúvá válik a por.

A kolloid szilícium-dioxid folyadékmegkötõ képessége nem specifikus.Vízzel, de más folyadékokkal is képes szolt, illetve gélt képezni. Afolyadékmolekulákat képes adszorbeálni, s az aerosil és folyadékkölcsönhatásakor nagy energia szabadul fel. A diszperzió már 5-7% aerosil-tartalom esetén állandó alakú rendszert képez (kenõcs állományú), kisebbkoncentrációban a részecskék közötti hidrogénhíd kötések következtébenjelentõsen növeli a rendszer viszkozitását. A viszkozitásnövelés tehát nemcsakvizes, hanem etanolos közegben is érvényesül, sõt folyékony paraffinnal keverveis mintegy hússzorosára növeli a folyadék viszkozitását. E tulajdonsága alapjánszuszpenziók, rázókeverékek stabilizálására használják, vizes közegben általában1-3% mennyiségben. A készítmény elõállítása során figyelembe kell venni azaerosil tartalmú szuszpenzió viszkozitásának utólagos növekedését. Ez a jelenséga kolloid szilícium-dioxid tixotróp tulajdonságával függ össze, ami mindenoldószeres közegben fellép. Mivel lipofil közegben is növeli a viszkozitást,öntéses kúpok elõállításához is használható.

Más területen porok, granulátumok reológiai tulajdonságainak kedvezõvétételére is alkalmas, de felhasználásával egyes gyógyszeres inkompatibilitások ismegoldhatók. Hintõporokban alapanyagként használható segédanyag.

A szájon keresztül bevitt vagy bõrõn alkalmazott aerosil nem toxikus. Polárisoldószerekben figyelembe kell venni azonban az aerosil hatóanyagokatadszorbeáló tulajdonságát is.

Forgalomba hoznak hidrofóbizált aerosilt is. Az aerosil szemcsék felületérevitt dimetil-klór-szilán kémiailag kötõdik a szilanolcsoportokhoz, s a por polárissajátsága megváltozik. Organikus folyadékokban viszkozitásnövelésre, s nagynedvességtartalmú porok gördülékenységének elõsegítésére használják. Emulziókés szuszpenziók stabilizálására cellulózéterekkel, alginátokkal, pektinnel stb.együttesen használatos. Ezenkívül hintõporok alapanyagaként, továbbá gélképzõhatása alapján kenõcs készítésére is alkalmazzák. Felhasználásával egyesgyógyszeres inkompatibilitások megszûntethetõk.

A szilikagél a szilícium(IV)-oxid hidratált formája. Jó adszorpciós képességemiatt belsõlegesen használt készítményekben vivõanyagként alkalmazzák. Ilyenszilikagéles készítmények állíthatók elõ vízben oldódó szilikátokból (pl.vízüvegbõl) savas koagulálással. Ugyanígy állítják elõ a fogászati célra

alkalmazott hidratált kovasavat, ami az amerikai NF XVII-ben "Dental-Typesilica" néven hivatalos (NF – National Formulary, az Amerikai Gyógyszerkönyvmelléklete).

A szilikátok közül a magnézium-triszilikátot (közelítõ képlete:Mg Si O H O2 3 8 25⋅ ) 1936 óta alkalmazzák antacidként, azaz a gyomor túlzottsavtartalmának megkötésére. 1 g anyag 100 cm3 0,1 M sósavat képes megkötni,és ezzel jól tapadó kocsonyává válik. A gélszerû anyag bevonja a gyomornyálkahártyáját, illetve az esetleg ott megtalálható fekélyes részeket és ígymegvédi a túlzott mértékben termelõdõ, agresszív sósav maró hatásától. Por éstabletta formájában önmagában is alkalmazzák, de kombinációban alumínium-hidroxiddal szuszpenzió és tabletta formájában is hivatalos pl. az USP XXII-ben(az Amerikai Gyógyszerkönyv XXII-ik kiadása). Más felhasználási területen, atablettázás segédanyagai között található meg, mint síkosítóanyag. Atablettázáshoz elõkészített granulátumhoz 1-3%-ban keverve javítja a granulátumgördülékenységét és megakadályozza a granulátum, illetve a belõle préselttabletta tapadását a tablettázás szerszámaihoz.

Szintén savmegkötõként alkalmazzák a kalcium-szilikátot, illetve amagnézium-alumínium-szilikátot az NF XVII-ben.

A talkum igen sokoldalú segédanyag, összetételére nézve tisztított és porítotttermészetes magnézium-szilikátok keveréke. Fehér színû, igen finom por, kissézsíros tapintású. Hintõporok, rázókeverékek gyakori vivõ- és segédanyaga.Tablettázásnál csúsztatóanyagként, illetve síkosítóanyagként alkalmazzák. Mivelkárosítja a bélbolyhokat, csak max. 3% mennyiségben engedélyezik agyógyszerkönyvek belsõleges alkalmazásukat. Pilulák behintésére isalkalmazzák, mivel megakadályozza a pilulák összetapadását és elfedi annakesetleges kellemetlen ízét.

A bentonitnak azt a kõzetet nevezik, amely legalább 75% montmorillonit-csoportba tartozó agyagásványt tartalmaz. Nevét eredeti lelõhelye (Fort Benton)után kapta. A magyarországi (koldui, istenhegyi stb.) bentonit minõsége,tulajdonságai alapján azonos értékû az amerikaiéval, sõt sok tekintetben felül ismúlja azt. A nálunk bányászott bentonitféleségek általában zömében kalcium-bentonitok, de a gyógyászatban fõként a nátrium- és az alumínium-bentonitokathasználják. A kalcium-bentonitból ioncserével könnyen elõállítható a nátrium-bentonit. Ez az anyag nagy mennyiségû vizet képes megkötni, térfogatának 10-15-szörösére is duzzadhat. A bentonitrészecskék kolloid méretûek, jóadszorbeáló, gélképzõ tulajdonságúak. Gyógyszertechnológiai felhasználásuk isezen alapul. Szuszpenziók, rázókeverékek stabilizálására, kenõcsalapanyagként

alkalmazzák. A bentonit-gélt (pl. Bentonite-Magma , NF XVII) mechanikushashajtóként is alkalmazzák.

A fehér agyag (Bolus Alba) természetes, tisztított alumínium-szilikátokkeveréke. Igen jó adszorbens, ezért bélhurutban a toxikus anyagok megkötésére isalkalmazzák. Megkötõképessége megközelíti az orvosi aktív szénét, de csakbázikus tulajdonságú anyagokat köt meg. Huzamosabb használata anyagcsere-zavarokat okozhat, mivel vitaminokat és bizonyos enzimeket is megköt. Erõsenreakcióképes, oxidáló anyagok pilulává alakításához is használják, egyébként apilulák behintésére alkalmazzák. Vízzel és glicerinnel összekeverve kenõccsé(géllé) alakítható. Ilyen – illóolajokat és gyulladáscsökkentõ anyagokattartalmazó – kenõcsöt alkalmaznak bizonyos rheumás megbetegedésekkülsõleges kezelésénél is. Bõrfertõzések, sebek ellátása során hintõporformájában szárítóként és a toxinok megkötésére használják. A szervetlen szilíciumvegyületek egyik fõ gyógyászati alkalmazási területe afogászat. A fogászatban használatos fúrók csiszolóköveként olyan anyagokalkalmasak , melyek apróra zúzott állapotban is igen kemények, hõvel ésmechanikai hatásokkal szemben ellenállóak. Csiszolóanyagként használatos akorund és a szilícium-karbid. A szilícium-karbidot tiszta kvarcból és kokszbólkészítik ívkemencében. Keménysége a Mohs-skálán 9,5, kristályai igen élesek,ezért alkalmas csiszolásra. A fogászatban használatos cementek valamilyen fémoxidjának oldatai, ugyanazon fém egyik sójában. A szilikátcement (vagytranszparens, illetve porceláncement) önálló, végleges tömésként használatos.Porát szilikátok, alumíniumsók és különbözõ folyósítóanyagokösszeolvasztásából és a nyert üvegszerû termék õrlésével nyerik. A portfoszforsavval keverik, amely oldottan cink-oxidot és alumínium-foszfátokattartalmaz. A természetes foghoz hasonló színe és áttetszõsége miatt láthatóhelyen az egyik legelõnyösebben használható tömõanyag, megmunkálása semnehéz. Ugyancsak gyakran használatos a sziliko-foszfát-cement ,vagy kõcement.Ez olyan foszfátcement, amelynek a pora tekintélyes mennyiségûszilikátcementport is tartalmaz. Újonnan forgalomba került szilíciumtartalmútömõanyag a LUX-SILIT. A IV. táblázatban néhány forgalomban lévõ hazai éskülföldi, szervetlen szilíciumvegyületet tartalmazó készítményt tüntettünk fel.

IV. táblázatNéhány forgalomban lévõ hazai és külföldi szervetlen szilíciumvegyületet

tartalmazó készítmény

Név Hatóanyag Gyártó Alkalmazási terület

Granulatum magnesiitrisilicici

magnézium-triszilikát,vanillinnel, cukorral ízesítve

FoNo VI antacid

Pulvis antacidus magnézium-triszilikát FoNo VI antacidNilacid tbl. magnézium-triszilikát,

magnézium-oxid, nátrium-dihidrogén-foszfát, bizmut-nitrát

Chinoin antacid

Trevidal Ca-és Mg-karbonát, Al-hidroxid, Mg-szilikát

külföldi antacid

Neutralon Na-Al-szilikát Schering antacid

Acinormal Na-Mg-Al-szilikát külföldi antacidMucin-Nordmark Mg-triszilikát,

gyomornyákNordmark antacid

Ludosan Na-Al-szilikát Schering antacidBidor szilikagél és vas(II)-szulfát Weleda vashiánySilargetten ezüst-klorid és szilikagél Heyden fertõzések

Silicol kovasav Laves tuberkulózisSimaldrate(DCI),Silodrate(USAN),Simaldratum(NFN)Simaldolate MP 1051

2 32 3 2 2MgO Al O SiO n H O⋅ ⋅ ⋅ Mallinckrodt(St. Louis)

antacid

Magaldrate Al Mg OH SO5 10 31 4 2( ) ( ) +Simethicone

USP XXII antacid, antiflatullentia

Ung. silicoparaffini aerosil + paraffinolaj Ph.Hg. VII. alapkenõcs

4. SZILIKON POLIMEREK ÉS FELHASZNÁLÁSUK AGYÓGYÁSZATBAN

4.1. A szilikonok szerkezete

A szilikonok – poliorganosziloxánok – olyan polimerek, amelyeksziloxánláncból (-Si-O-Si-) épülnek fel és a szilíciumhoz szerves csoportokkapcsolódnak. Az egyszerû lineáris szilikonok szerkezete az alábbi séma szerintépül fel:

R R R -Si-O-Si-O-Si-O- (R2SiO)n R R R

(R = szerves csoport )A szilikon név abban az idõben keletkezett, mikor a kémikusok még abban

reménykedtek, hogy a szilícium és a szén kémiai viselkedése, kötései, vegyületeiközött messzemenõ analógia írható le. Innen ered, többek közt, a ma ishasználatos szilikokloroform (SiHCl3) vagy a szilikohangyasav (HSiOOH)elnevezés is. A szilikon elnevezést a keton fogalom analógiájára alkották meg,mivel a sziloxánláncot felépítõ alapegység, az R2SiO analógja a ketonok R2COképlettel leírható szerkezetének. Azonban ez az analógia csak formális.

A szilícium kémiai viselkedését megismerve ma már jól tudjuk, hogy a Si=Okettõs kötés – szemben a C=O kettõs kötéssel – csak alacsony hõmérsékleten ésmegfelelõ védõcsoportokat alkalmazva stabil. Így azután míg a szilíciumra az ajellemzõ, hogy az oxigénnel egyes kötéseket tartalmazó polimereket képez, addiga szén egyszerû monomolekuláris vegyületeket alkot ezzel az elemmel. Ez azeltérõ viselkedés figyelhetõ meg természetes elõfordulásukban is, míg a szilíciumaz oxigénnel kristályos szilikátokat képez polimer-anionok formájában (amikémiai szemszögbõl stabil végterméknek tekinthetõ), addig a szén az oxigénnelszén-dioxid gázt alkot, mely az élõ növényzet számára mint kiindulási nyersanyagigen nagy jelentõséggel bír.

A szilikonokban olyan atomkapcsolatok és szerkezeti jellemzõk vannak,melyek a kémia különbözõ területeihez tartoznak:

1. A szilikonok polimerek, melyek a szerves makromolekulákra jellemzõtulajdonságokkal is rendelkeznek.

2. A szilikonok Si–O kötéseket tartalmaznak, azaz olyan atomkapcsolatokat,melyek a kovasavra és a szilikátokra, tehát szervetlen vegyületekre jellemzõ.

3. A szilikonok szénhidrogén-csoportokat tartalmaznak, melyek aszilíciumatomhoz kapcsolódnak, azaz olyan kötéseket és olyan csoportokat,melyekkel a fém-, pontosabban a szilíciumorganikus kémia foglalkozik.

Igy tehát elmondhatjuk , hogy a szilikonokkal a szervetlen-, a szerves- és afémorganikus kémia is foglalkozik. Ez a hármasság kölcsönzi a szilikonkémiakülönleges báját.

A poliorganosziloxánokban lévõ szilíciumhoz egy, kettõ vagy három szervescsoport kapcsolódhat, és a szilícium maradék vegyértéke oxigénhez kapcsolódik.Igy három olyan oxigénbõl, szilíciumból és szerves csoportból álló egységetírhatunk fel, melyet sziloxánegységként nevezhetünk el. Negyedikként pedigfelrajzolhatjuk a csak Si–O kötésekkel rendelkezõ egységet (ami alapvetõenmegegyezik a szilícium-dioxid térhálójának alapegységével), ez alkotja a térhálóspoliorganosziloxánok tetrafunkciós csomópontjait.

V. táblázatA poliorganosziloxánok építõegységei

Szerkezet Összetétel Funkcionalitás Szimbólum--------------------------------------------------------------------------------------------- R R-Si-O- R3SiO1/2 monofunkciós M R--------------------------------------------------------------------------------------------- R R2SiO2/2 difunkciós D-O-Si-O- R--------------------------------------------------------------------------------------------- R-O-Si-O- RSiO3/2 trifunkciós T O----------------------------------------------------------------------------------------------- O-O-Si-O- RSiO4/2 tetrafunkciós Q O-----------------------------------------------------------------------------------------------

Egy sziloxánegységet tehát úgy kell elképzelnünk, hogy az oxigénatomok minthidak kötik össze a szilíciumatomokat, s igy csak "félig" számíthatók egy egységfelépítésénél. Igy az egységek általános összetétele az alábbiak szerint írható le:

R SiOn n42−

ahol n = 0,1,2,3E vegyületcsalád sokrétûségét az adja, hogy a poliorganosziloxán felépítése

során az egyes sziloxánegység-típusokat kombinálni lehet egymással, a kívántcélnak megfelelõen. Azt, hogy ez milyen módon történhet, néhány kiragadott, dejellemzõnek mondható példán mutatjuk be.1. A monofunkciós egységet önmagával csak egyféleképpen lehet

összekapcsolni. Igy képzõdik a hexaorgano-sziloxán (I) , az M2-vel jelöltegység:

R Si O SiR3 3− −

(I) M2

2. A difunkciós csoportok önmagukkal különbözõ tagszámú gyûrükkézáródhatnak. A legkisebb ismert gyûrû három sziloxánegységet tartalmaz(II), de könnyen képzõdik a négy (III) és az öt (IV) egységbõl felépülõ gyûrûis. Megfelelõ körülmények között az akár 8, 9 egységbõl felépülõ gyûrûk isizolálhatók.

3. A trifunkciós sziloxánegységek egymással kapcsolódva szabálytalanultérhálósodó makromolekulát képeznek. A következõkben egy lehetségesszerkezetet mutatunk be.

Emellett keletkeznek kis térbeli policiklusnak ábrázolható makromolekulákis 4, 6, 8 és 12 egységbõl képzõdve.

4. Mono- és difunkciós egységek kombinációjából különbözõ lánchosszúságúlineáris sziloxán-polimerek állíthatók elõ. A polimer lánchosszúsága amono- és difunkciós egységek arányától függ.

R R R RR3Si-O-Si-O-SiR3 R3Si-O-Si-O-Si-O-SiR3 R3Si-O-[Si-O-]SiR3

R R R R

(VI) M D2 (VII) M D2 2 (VIII) M Dn2

5. A monofunkciós és tri-, illetve tetrafunkciós csoportok kombinációjából azalábbi molekulaképzõdmények írhatók le:

SiR3 R O

R3Si-O-Si-O-SiR3 R3Si-O-Si-O-SiR3 O O SiR3 SiR3(IX) (M T3 ) (X) (M Q4 )

6. A di- és trifunkciós egységek kapcsolódása általában nagy T-elágazástartalmú makromolekulához vezet, mely térhálós szerkezetû :

R R O -O-Si-O-Si-O-Si-R O R R O R-Si-O-Si-O-Si-O- (XI) D T m nn m ⟩b g O O R R R-Si-O-Si-O-Si-R O O O

Ha a difunkciós egységek jelentõs feleslegben vannak jelen, gyûrûs vagyelágazó molekulák keletkeznek:

R R R R -O-Si-O-Si-O-Si-O-Si-O- R R R (XII) D T n mn m ⟩⟩b g R R O R -O-Si-O-Si-O-Si-O-Si-O- R R R R

R R R R -O-Si-O-Si-O-Si-O-Si-O-

R R O R R-Si-R (XIII) D T n mn m ⟩⟩b g O R-Si-R O

Másrészrõl a di- és trifunkciós egységek meghatározott mennyiségbenintramolekuláris kapcsolódásokkal kisebb molekulákká kapcsolódhatnak:

R2

Si O O RSi-O-SiR (XIV) D T3 2b g O O R2 Si-O-SiR2

7. Végül a di- és tetrafunkciós egységek nemcsak térhálós molekulávákapcsolódhatnak – mint azt a di- és trifunkciós csoportok esetén is láthattuk– hanem spirovegyületet is alkothatnak, ahol a spiro-szerkezet atetrafunkciós szilíciumatom körül tetraéderesen elhelyezkedõoxigénatomokon keresztüli kapcsolódással alakul ki:

R2 R2

Si-O O-Si O Si O ( XV ) D Q4b g

Si-O O-SiR2 R2

Az azonos számú szilíciumatomból képzõdõ szerkezetek – a sziloxánegységektípusától függõen – egészen eltérõek is lehetnek. A VI. táblázatban olyanpoliorganosziloxánok fizikai jellemzõit láthatjuk, melyek 5 szilíciumatomottartalmaznak:

VI. táblázat5 szilíciumatomot tartalmazó polimetilsziloxánok jellemzõi

--------------------------------------------------------------------------------------------Szerkezeti Szerkezeti Képlet Fp °C Op °C

szimbólum jellemzõ--------------------------------------------------------------------------------------------D5 (IV) ciklikus CH Si O3 5 5b g

10 +210 -38

M D2 3 (VIII) lineáris CH Si O3 12 5 4b g +229 kb.-80M Q4 (X) elágazó CH Si O3 12 5 4b g +91/67.5 kPa -54D T3 2 (XIV) ciklikus CH Si O3 5 6b g

8 +203 +118

és elágazóD Q4 (XV) spiro CH Si O3 5 6b g

8 +204 +121

--------------------------------------------------------------------------------------------Az itt bemutatott lehetõségeken túl még számos más kombinációt is

felrajzolhatnánk, hiszen igen sok más lehetõség is adódik az egységek megfelelõcsoportosításával. Általánosan elfogadható a sziloxánegységek jellemzésénél -ugyanúgy, mint a makromolekuláris kémiában általában - , hogy a difunkciósegység mint lánc- illetve gyûrûképzõ, a monofunkciós egység mint blokkoló éslánczáró, a tri- és tetrafunkciós egységek pedig mint térhálósítók használhatók apolimerek elõállítása során.

Egy másik lehetõség a poliorganosziloxán molekulák tulajdonságainakváltoztatására a szilíciumatom organoszubsztitúciójának variálása. Ma még úgytûnik, ez a módszer szinte kimeríthetetlen variációs lehetõségeket nyújt. Aszerves csoport lehet telített, vagy telítetlen, lehet szubsztituálatlan vagy akártöbbszörösen szubsztituált, s a sziloxánlánc szilíciumatomja lehet azonos, vagyeltérõ szerves csoportokkal szubsztituálva.

E számos lehetõség ellenére ma a legáltalánosabban alkalmazott szubsztituensa metilcsoport. A szilikonokban a szervetlen "építõelemek" szerves"építõelemekkel" vannak kombinálva. Annál inkább szervetlen karakterû amolekula , minél kisebb a szerves csoport, s a legkisebb széntartalommal ametilcsoport rendelkezik. Így a polidimetil-sziloxánokban igen szerencsésarányban ötvözõdik a molekula szervetlen és szerves karaktere. Anagymolekulájú polidimetil-sziloxánok például alkoholokban vagyparaffinolajban gyakorlatilag oldhatatlanok, míg a fenilcsoportot is tartalmazópolimetil-sziloxánok etanollal vagy paraffinolajjal összekeverhetõk.

A metilcsoporton kívül nagy jelentõsége van a fenilszubsztitúciónak, ami aszilikonok hõállóságát jelentõs mértékben befolyásolja, a vinilcsoportottartalmazó metil-sziloxánoknak, melyek az addíciós típusú szilikonokelõállításánál igen fontosak, s érdekesek a nagy szerves csoportokat tartalmazósziloxánegységek ugyanúgy, mint a részlegesen fluorozott, nitril-, amino- illetveegyéb funkciós csoportokat tartalmazó szerves csoporttal szubsztituáltsziloxánegységek is.

4.2. A szilikon polimerek nómenklatúrája

A szerves szilíciumvegyületek elnevezése során a polimervázat felépítõ egységnevét a poli- elõtaggal látjuk el. A nem túl magas polimerizációs foku molekulákelnevezésénél az oligo- elõtagot is használhatjuk, hiszen az oligomerek éspolimerek közötti határ általában elég széles, s a határvonal meghúzása isáltalában önkényesen történik.

Azokat a polimereket, amelyekben a szilíciumatomok közvetlenül egymáshozkapcsolódnak, a szakirodalomban gyakran poliszilánként nevezik el, azonban ez aIUPAC- nómenklatúra szerint nem megengedett elnevezés. Az oxigén-hidakattartalmazó polimereket polisziloxán –, az NH-hidakat tartalmazó polimereketpoliszilazán –, a S-hidakat tartalmazó polimereket polisziltián-ként nevezzük el.

Si-O-Si Si-NH-Si Si-S-Si polisziloxán poliszilazán polisziltián

Azokat a polimereket, melyek vázában Si-C kötések találhatók, poliszilkarbán,vagy polikarboszilán elnevezéssel látják el.

A láncformájú vagy térhálós polimerek végcsoportjainak nevét a polimer-felépítõ egység neve elé írjuk. Pl.:

CH3 CH3 CH3

CH3 -Si-O -Si-O -Si-CH3

CH3 CH3 CH3

α,ω-bisz-trimetilsziloxi-polidimetil-sziloxánAz OH- végcsoportokat tartalmazó sziloxánokat szilanolként is el lehet

nevezni:

CH3 CH3 CH3

HO-Si-O - Si-O -Si-OH CH3 CH3 CH3

α,ω-bisz-dimetilhidroxisziloxi-polidimetil-sziloxánvagy: polidimetil-sziloxán-α,ω-diol

A kisebb polimermolekulákban, amelyekben pontosan meghatározott számúszilíciumatom van, a számra utaló elõtaggal jelöljük a szilíciumatomok számát.Amennyiben a polimer gyûrûvé záródott, a ciklo- elõtagot is használjuk:

CH SiO3b g2 4

CH SiNH3b g2 4

oktametil-ciklotetrasziloxán oktametil-ciklotetraszilazán

Az olyan polimerek elnevezésében, melyekben az építõegységek szilíciumhozkapcsolódó hidrogént tartalmaznak, általában nem emelik ki a kapcsolódóhidrogént, igy pl. azt a polimert (1), mely a CH Si H O3 bg

4 egységek láncolatából

épül fel, egyszerûen polimetil-sziloxánként jelölik, annak ellenére, hogy így nemkülönböztethetõ meg a CH SiO3 3/2 egységekbõl felépíthetõ polimertõl (2). Ezértújabban az (1) molekulát polimetil-H-sziloxánként nevezik el, a jobbmegkülönböztethetõség kedvéért.

4.3. A szilikon polimerek típusai

A szilikon polimereket különbözõ elvek alapján csoportosíthatjuk. Kémiaiszerkezetük alapján megkülönböztetünk metil-sziloxánokat, illetve fenil-, vinil-hidrogén-, stb sziloxánokat, attól függõen, milyen szubsztituenst tartalmaz apolisziloxán lánc a metilcsoport helyett. A polimerek lehetnek láncpolimerek éstérhálós szerkezetû polimerek. A láncpolimerek általában metilcsoporttal vagyOH csoporttal záródnak. Viszkozitásuk 100 mPas-tól akár 1 000.000 mPas-igterjedhet. A láncpolimerek általában mint szilikonolajok és szilikonkaucsukoknyernek felhasználást. A térhálós polimerek családjában a legkülönbözõbb kémiaiszerkezetû polimerek megtalálhatók, ezek a szilikongyanták. A kémiai szerkezet,a molekulatömeg határozza meg, hogy a térhálósítást milyen úton kellvégrehajtanunk.A szilikonkaucsukokat feloszthatjuk:1. A térháló kialakulásának útja szerint. Azaz beszélhetünk kondenzációs úton,

illetve addíciós úton térhálósodó szilikonkaucsukokról.2. A térhálósítás körülményei szerint. Így beszélhetünk LTV-, azaz alacsony

hõmérsékleten vulkanizálódó, RTV-, azaz szobahõmérsékletenvulkanizálódó, és HTV-, azaz magas hõmérsékleten vulkanizálódószilikonkaucsukokról.

3. A térhálósításhoz összekeverendõ komponensek száma szerint. Ennekalapján megkülönböztetünk egy- és kétkomponensû szilikonkaucsukokat.Természetesen az egykomponensû szilikonkaucsuk is két komponensbõl áll,a hosszú sziloxánláncot tartalmazó oligomerbõl és a tri- vagy tetrafunkcióstérhálósítóból, de ezt a két komponenst már az elõkészítés során, megfelelõkörülmények között (inert atmoszféra, nedvességtõl elzárva) összekeverik.Így a felhasználó már csak ezzel az "egykomponensû rendszerrel" találkozik,míg a másik esetben a két komponenst a felhasználáskor kell összekeverni.

A térháló kialakulásának lehetõségeit tekintsük most a sziloxánláncokösszekapcsolódásának lehetõségei szempontjából. Mint azt említettük, kétalapvetõ típus létezik, a kondenzációs és az addíciós módszerrel térhálósodószilikonkaucsukok. A kondenzációs típus esetében, mint az az elnevezésbõl iskövetkezik, valamilyen folyadék-fázisú termék is keletkezik a térhálósítás során.Ez általában valamilyen kis molekulatömegû alkohol, amin, oxim, esetlegkarbonsav. E lehetõségek részletesebb leírását a 4.4. pontban tárgyaljuk A másiktípus esetében egy metilcsoportnak valamely alkenil- (általában vinil)-csoportratörténõ addíciójával megy végbe a térháló kialakulása. Mindkét módszeralkalmazható a polimer alacsony és magashõmérsékletû elõállítására.

4.4. Térhálósítási módszerek

A szilikon polimerek térhálósítására jelenleg négy alapvetõ módszerhasználatos:a. A magas hõmérsékleten vulkanizálódó (HTV) szilikonkaucsukok -H, metil-

vagy vinilcsoportokat tartalmaznak, és a térhálósítást peroxid-vegyületekkelvégzik el:

≡ − + = − ≡ →Si CH CH CH Si peroxid3 2 ≡ − − − − ≡Si CH CH CH Si2 2 2

Peroxidvegyületként diaroil-peroxidokat (pl.dibenzoil-peroxidot), dialkil-peroxidokat (pl. di-tercier-butil-peroxidot), diaralkil-peroxidokat (pl.dikumil-peroxidot), ritkábban alkil-aril-peroxidokat, alkil-aroil- és alkil-acil-peroxidokat, illetve ezek keverékét alkalmazzák. Felhasználhatók erre acélra a peroxi-sziloxánok és a cink-peroxid is.

b. A szobahõmérsékleten vulkanizálódó (RTV) szilikonkaucsukoknál kéttérhálósítási módszer használatos. A régebbi módszer szerint a szilanolokatnedvesség-érzékeny katalizátorok alkalmazása mellett tri- vagy tetrafunkcióskovasav-észterekkel kondenzáltatják. A katalizátor (vagy másként: iniciátor-) vegyület lehet bázisos, illetve savas karakterû anyag. Bázisként szervesfém-vegyületeket (szerves titán-, ón-, cink-vegyületeket, mint pl. a dibutil-ón-dilaurát, a dibutil-ón (II) alkalmaznak. Ezek a vegyületek az alábbimechanizmus szerint segítik elõ a térhálósodási folyamatot:

≡ − +Si OH :B → ≡ − −Si O + HB+

≡ − −Si O + ≡ − −Si O Et → ≡ − − ≡Si O Si + −−O Et

HB O Et+ −+ − → EtOH + :B

Az iniciátort 1-5%-ban adagolják a tri- vagy tetrafunkciós kovasav-észterhezés ebbõl az elegybõl 2-10%-ot kevernek a térhálósítandó polialkil-sziloxán-α,ω-diolhoz. A polimerizációs idõ az alkalmazott iniciátortól, illetve afelhasznált mennyiségektõl függõen széles idõhatárok között változtatható.Például az ón(II)-oktoát gyors katalizátor, míg a dibutil-ón-dilaurátkifejezetten lassú, így a felhasználás kívánalmainak megfelelõ "fazékidõ"pontosan beállítható. A térhálósodás ideje és a felhasználhatósági idõ közöttegyenes arányosság van, tehát a hosszabb ideig felhasználható keverékértelemszerûen hosszabb idõ alatt térhálósodik. Új, a BME SzervetlenKémia Tanszékén kidolgozott módszer a kondenzációs típusútérhálósításra az az eljárás, mikor csak a térhálósító szilán-vegyületet

(tetraalkoxi-szilánt) keverik a polialkil-sziloxán-α,ω-diolhoz és a térhálósításiniciátoraként illékony, erõsen bázikus primer és szekunder aminokatalkalmaznak. Az iniciátor gõzeivel telített légtérbe helyezve apolimerizálandó keveréket, az -az alkalmazott aminovegyület bázicitásától éspolárisságától függõen- meghatározott idõ alatt térhálósodik. Az eljáráselõnye, hogy a térhálósodott szilikonkaucsukban nem maradnak visszainiciátornyomok, mivel az illékony aminovegyületek a polimerbõl rövid idõmúlva eltávoznak. Az iniciátor megfelelõ kiválasztásával ennél a módszernélis széles idõtartományban változtatható a "fazékidõ", de a térhálósodás idejerövid. Ezt az eljárást kifejezetten egészségügyi célú felhasználásrafejlesztették ki. Alkalmazásával olyan gyógyszeres készítmények iselõállíthatók, melyeknek hatóanyagtartalma a szerves fémvegyületektõlkárosodna. Nagy elõnye még, hogy a térhálósításra elõkészített, összekevertanyag akár hosszabb idõn keresztül is változás nélkül eltartható, hiszen atérhálósodás csak az iniciátor-gõzök jelenlétében indul el. Savas katalízisre protonsavakat (kénsavat, klórszulfonsavat, szelénsavat,foszforsavat, salétromsavat, bórsavat), valamint Lewis-savakat (vas(III)-kloridot, bór-trifluoridot, cink-kloridot, ón(IV)-kloridot) használnak. Evegyületek sajátságai, tulajdonságai nem teszik lehetõvé, hogy a savaskatalízist gyógyászati célú készítmények elõállításához felhasználják.

c. Az RTV típusú szilikonkaucsukok elõállításának másik módszere a fémsókkatalizálta reakció szilanolok és hidro-szilánok között. E reakció soránhidrogén szabadul fel, így ezt a módszert sikeresen alkalmazzák habosítottszilikonok elõállítására. Platina-komplexek katalizálják a hidro-szilánok addícióját vinil-szilánokra.Ezt a reakciót kezdetben alacsony hõmérsékleten vulkanizálódó rendszerekesetében (LTV) alkalmazták. Az újabb kutatások eredményeképp RTV ésHTV típusú rendszereket is kidolgoztak. A különbözõ típusok elsõsorban azalkalmazott nemesfém-komplex szerkezetében térnek el egymástól.

d. A szilikonkaucsukok külön osztályát képezik az úgynevezett"egykomponensû" rendszerek. E szilikon elasztomerek elõállításánál azoligomerhez a levegõ nedvességétõl elzárt környezetben tri- és tetrafunkciósszilán térhálósító-prekurzor vegyületeket (aciloxi-, amino-, oxim-csoportokat tartalmazó szilánokat) kevernek. Az így elõállított keverék alevegõ nedvességtartalmának hatására térhálósodik, miközben a lehasadócsoporttól függõen ecetsav, szervesamin stb. szabadul fel:

≡ ≡Si - OH + AcOSi → ≡ − − ≡ +Si O Si AcOH

≡ − + ≡Si OH CH NSi( )3 2 → ≡ − − ≡ +Si O Si CH NH( )3 2

≡ − + = ≡Si OH R C NOSi2 → ≡ − − ≡ + =Si O Si R C NOH2

Ezeket az egykomponensû szilikonkaucsuk rendszereket inkább ipari célokra(pl. tömítésekhez stb.) használják fel, egészségügyi felhasználásuk alárendeltszerepet játszik.

4.5 A szilikon polimerek alkalmazása a gyógyászatban

A szilikon polimerek, mivel az élõ szervezetek számára ismeretlen,lebonthatatlan, indifferens anyagok, igen széles körben alkalmazhatók különbözõgyógyászati célra. Természetesen ezen kívül számos olyan elõnyös tulajdonsággalrendelkeznek, ami felhasználásukat indokolttá teszi .

4.5.1. Szilikonolajok

A szilikonolajok közül a dimetil-polisziloxánokat alkalmazzák alegelterjedtebben a gyógyászatban is. Ezek a szilikonolajok erõs habzásgátlóhatással rendelkeznek, mivel felületi feszültségük kicsi, kb. 20 mN/m (ezzelszemben a vízé 85 mN/m!). Ezt a hatást használják ki a tüdõödémák kezelésénélhasznált szilikonolaj-tartalmú spray-k alkalmazásánál, amikor a tüdõbenkeletkezõ erõsen habos váladék -akadályozva a normális légcserét, az oxigénfelvételét- anoxiát (oxigénhiányt), illetve kezelés hiányában fulladásos haláltokozhat. A habzásgátló szilikonolajhoz különbözõ nyálkahártya-izgató anyagokat(pl. mentolt) adva a tüdõben lerakódó, besûrûsödött váladék könnyebbfelköhöghetõségét biztosító, úgynevezett "köptetõ" hatású spray készíthetõ. Ezeka spray formájában alkalmazott váladékoldó, köptetõ hatású spray-k igen gyors ésdrasztikus hatású készítmények, így csak nagyon indokolt esetben és csak felnõttbetegek kezelésében alkalmazott szerek. Elõnyük viszont, hogy azonnali hatásúakés a szervezetet anyagforgalom szempontjából nem terhelik, mivel - bár a tüdõigen jó felszívó felület - a vérkeringésbe nem kerülnek be, nem szívódnak fel és afelköhögött váladékkal a tüdõbõl is eltávoznak.

A szilikonolaj hidrofób tulajdonságát használják ki a tartósan fekvõ betegeknélkialakuló felfekvések, fekélyek – orvosi kifejezéssel decubitusok –megakadályozására használatos készítményeknél. A szilikonolaj-film pára- ésgázáteresztõ tulajdonságú, de a nedvességet taszítja, igy a fekvõ helyzetben lévõbetegek nyomásnak kitett testfelületeit (csípõ és fartájék, hát és a vállak területe)vékonyan bekenve a szövetek sérülése, elhalása megakadályozható.

Szilikonolajat használnak újabban a szemészetben is. A szürkehályog mûtétikezelése sajnos a megbetegedett, anyagában megzavarosodott igy átlátszatlanszemlencse eltávolítását jelenti. A mûtét során az eltávolított szemlencse helyére1000 mPas viszkozitású polidimetil-sziloxán olajat cseppentenek. Ezmegakadályozza az eltávolított szemlencse helyén a hegképzõdést, illetve azilyenkor óhatatlanul fellépõ váladékképzõdést és anyaglerakódást. Ígybiztosítható a beteg látóképességének megõrzése és lehetõvé válik egy késõbbimûanyag szemlencse beültetése, hiszen a szilikonolaj alkalmazásávalmegakadályozható a szem szerkezetének torzulása. Természetesen a gyógyászaticélra alkalmazott szilikonolaj igen nagy tisztaságú, steril, homogén , egységesmolekulatömegû azaz ún. medical grade minõségû kell legyen. A BritGyógyszerkódex elnevezése alapján (B.P.C.) Dimethicone XXX néven kerülnekforgalomba. (A név után a mPas-ban kifejezett viszkozitásra utaló szám áll.Jelenleg a következõ viszkozitású olajok kerültek gyógyászati felhasználásra:XXX= 20, 200, 350, 500, 1000.) A szilícium-dioxiddal aktívált polidimetil-sziloxán olajokat Simethicone néven forgalmazzák. A különbözõ országokbanalkalmazott elnevezéseket a VII. táblázatban tüntettük fel.

VII. táblázatA polidimetil-sziloxánok különbözõ országokban alkalmazott elnevezése

Név Ország

Dimethicone, Simethicone (SiO2 -dalaktivált)

Nagy Britannia

Ceolat, Endo-Paractol,Sab-Simplex,Silicoderm

Németország

Dermbase-S,Dermafilm, Polycral-S,Silcon AusztráliaDipoxane JapánMantisil, Ovol KanadaMiniform SvédországPolysilane FranciaországPhasil, Silicote, Dymasyl, Silastic,Simethicone

USA

A VIII. táblázatban néhány polidimetil-sziloxánt tartalmazó készítménylátható:

VIII. táblázatPolidimetil-sziloxán olajat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Készítmény neve Gyártó Alkalmazási terület

Fomarex spray EGIS felfekvések, dermatitiszSicol spray EGIS köptetõ, habzásgátlóSpirilon spray Farillon ekcéma, viszérfekélyAndursil tbl., susp Geigy gyomorpanaszokAntasil tbl., liquid Stuart Pharmaceuticals savtúltengésAsilone gél, tbl.,suspensio

Berk Pharmaceuticals dyspepsia, savtúltengés

Vasogen cream Pharmax felfekvések, dermatosisMylanta liquid Parke Davis antacidum, antiflatullentiaOstomy plus three Franklin colostomia (végbéleltávolítás)

után bõrvédõ fertõtlenítõRikospray Silicone Riker bõrvédõ, fertõtlenítõLancepol Paediatric Lancet bõrvédõ, emulzióStuart SiliconeProtective

Stuart felfekvések megelõzésére

Fabulon Richter Gedeon Rt. kézvédõ kozmetikumLady Camea Caola KHV kézvédõ kozmetikum

Szilikonolajat tartalmaz jónéhány kézvédõkrém, kozmetikum is. Aszilikonolaj-tartalom nem allergizál, elõsegíti a bõr víztartalmának megtartását,illetve meggátolja a kenõcs, krém alapanyagával a bõr felsõ rétegébe bevitt vízgyors eltávozását. A magasabb szilikonolaj-tartalmú krémek általában igen kevésvizet tartalmaznak, esetleg nem is tartalmaznak vizet. Ezek a készítményekáltalában vízlepergetõ hatásúak és inkább mint bõrvédõ krémek kerülnekfelhasználásra.

4.5.2. Nyomás-érzékeny ragasztók (PSA)

Számos olyan gyógyászati készítmény, segédeszköz létezik, melyeknek abõrfelülethez kell rögzülnie. A hagyományos kaucsuk-diszperziót (poli-izobutilént) tartalmazó ragasztók (pl. a jól ismert Leukoplast, Hansaplast) annakellenére, hogy igen jó rögzítõ, tapadó tulajdonságokkal rendelkeznek, igen sokkellemetlenséget okoznak a felhasználóknak. A poli-izobutilén ragasztók igen jól

tapadnak a bõrfelülethez, eltávolításuk éppen ezért jelentõs fájdalommal jár,sérülhet a felsõ hámréteg. Ismételt alkalmazásuk során a bõr gyulladásátválthatják ki, a vivõanyagról leválhat a ragasztóanyag, ami a bõrrõl csak szervesoldószerekkel (sebbenzin, alkohol) távolítható el. Ezért fejlesztették ki a jóltapadó, de könnyebben eltávolítható akrilát-típusú ragasztókat. Ezek viszont atárolás során "öregednek", elvesztik tapadóképességüket, s a polimer mátrixmonomer molekulákat tartalmazhat, amelyek rákkeltõ hatásúak lehetnek.Mindezek kiküszöbölésére fejlesztették ki a szilikon alapú, úgynevezett nyomás-érzékeny ragasztókat (pressure-sensitive adhesives - PSA).

Ezek a ragasztók két összetevõbõl állnak. Az egyik komponens nagyviszkozitású szilanol-végû polialkil-sziloxán, ez képezi a lineáris struktúrájualapmátrixot, a másik komponens kis molekulatömegû, elágazó vagy térhálósszerkezetû szilán-vegyület, melyet egyenletesen oszlatnak el az alapmátrixban.Ezt a kétkomponensû mátrixot oldószer segítségével terítik szét az alkalmazásifelületen. Ilyen nyomás-érzékeny ragasztókat használnak külsõleg a vékony-illetve vastagbél hasfalra történõ kivarrása (ileostomia, colostomia) eseténhasználatos székletgyûjtõzacskók rögzítéséhez, elektródok feltapasztásához, afelsõ állkapocs és az arc területén alkalmazott segédeszközök felragasztásához. Agyógyszertechnológiában újabban a szilikonból készült, úgynevezetttranszdermális készítmények (lásd késõbb) rögzítését is ilyen PSA segítségéveloldják meg.

A szilikon alapú nyomás-érzékeny ragasztók -ugyanúgy, mint az egyébszilikon termékek- nem allergizálnak, nem szenzibilizálnak, vízgõz- ésgázáteresztõ képességük igen jó, igy használatuk hosszabb idõn keresztül semkellemetlen, nem kényelmetlen. Az egészségügyi felhasználás mellettelõszeretettel alkalmazzák a színházak és filmgyárak maszkmesterei is, mivelsokkal kisebb kényelmetlenséget jelent alkalmazásuk a színészek számára , minta hagyományos mastix-gyanta használata.

A transzdermális tapaszok rögzítésénél használatos ragasztóanyagokkiválasztásánál alapvetõ feltétel, hogy a ragasztóanyag ne okozzon kontaktdermatitiszt (a bõr felsõ rétegének gyulladása), a ragasztó anyaga ne öregedjen,megfelelõ kémiai és hõstabilitással rendelkezzen. A kémiai stabilitás elsõsorbanaz amin típusú anyagokkal szemben lényeges, hiszen a transzdermális célrapotenciálisan alkalmas anyagok kb. 80%-a primer, szekunder vagy tercieraminocsoporttal rendelkezik. Az ilyen vegyületeket hordozó transzdermálistapaszokhoz egy újabb PSA típust fejlesztettek ki a Dow Corning cég kutatói. Arégebbi és az új típusú PSA-k közötti alapvetõ különbség, hogy míg az elõzõkszilanolcsoportokat tartalmaznak, az új, aminkompatibilis adhezív a

szilanolcsoportok helyett trimetil-szilil csoportokat tartalmaz. A "hagyományos"és az új típusú szilikon alapú PSA-k szerkezetét a 2. ábrán tüntettük fel.

2. ábraHagyományos (a) és amin-vegyületekkel is kompatibilis (b) PSA-k kémiai

szerkezete

4.5.3. Szilikon elasztomerek és gumik a gyógyászatban

A szilikonok élettani szempontból indifferens, az emberi és állati szövetekreártalmatlan közömbös anyagok. A humán szövetek befogadják, az enzimekszámára bonthatatlan ismeretlen anyagok, s mivel felületük általában hidrofób, aszövetek, sejtek sem tudnak megtelepedni rajtuk. Ebben szerepet játszik nagyfelületi feszültségük is. Enzimatikus bonthatatlanságuk következtében nincstáptalajeffektusuk, azaz a felületükön megtapadó mikroorganizmusok nemképesek lebontani és tápanyagként felhasználni anyagukat, így nehezenfertõzõdnek el. Mivel nem váltanak ki szöveti ellenreakciókat, ezértimplantátumok alapanyagaként igen jól használhatók. A szilikonok és az emberiszervezet kölcsönhatásában megfigyelt, nem kívánt reakciókról a "Szilikonokösszeférhetõsége az élõ szervezetekkel" c. fejezetben foglalkozunkrészletesebben.

A különbözõ szilikongumik polimer szerkezetének változtatásával, szervescsoportok beépítésével a különféle szilikon elasztomer filmek egyébként is igenjó gázáteresztõ képessége még tovább fokozható. Ez a gázáteresztõ képességabból adódik, hogy a gázok és gõzök a nagy diffúziósebesség mellett fokozottmértékben oldódnak bennük. Ez az –Si–O–Si– kötéseknek a szerves polimerek –C–C– és –C=C- kötéseihez képest nagyobb hajlékonyságával és mobilitásávalmagyarázható. A szerves oldalláncok kölcsönhatása az –Si–O– kötésekkelcsekély, ezért kristályosodási, valamint üvegesedési hõmérsékletük kicsi, és a

makromolekulák lazán helyezkednek el a polimerben. Mivel az Si–O és Si–Ckötések viszonylag hosszúak (164 és 190 pm kötéstávolságúak), a láncbanvégbemenõ rotációnak nincsenek sztérikus akadályai, így az Si–O kötések körülibelsõ forgás energiagátja az alkalmazásoknál szokásos hõmérsékleten RTnagyságrendû. A szerves polisziloxánok sûrûsége viszonylag kicsi, annakellenére, hogy a molekulák nehéz szilíciumatomokat tartalmaznak, ami amolekulák laza elrendezésére utal.

A polidimetil-sziloxán membránokkal kapcsolatban részletesen foglalkoztakazzal, hogyan hat a gáznyomás, a hõmérséklet, a töltõanyagok, a keményedési idõés a térhálósûrûség a membránok gázáteresztõ képességére. Például aszilíciumatomhoz kapcsolódó metilcsoportok egy részét fenilcsoportokkalhelyettesítve – mivel a sziloxánláncok elég hajlékonyak – csak jelentéktelenmértékû változásokat tapasztalunk. Az összes metilcsoport helyettesítése esetén ahajlékonyság jelentõsen csökken. Ennek megfelelõen pl. a nitrogén permeabilitásiegyütthatója is a kezdeti 150 mol⋅m/m2⋅s⋅Pa értékrõl két nagyságrenddel kisebbértékre csökken. Nagy érdeklõdésre tarthatnak számot a sziloxán- ésszénláncegységekbõl felépülõ statisztikus vagy blokk-kopolimerek, mintmembránalapanyagok. Ha az ilyen polimerbe szénhidrogénláncokat viszünk be, adiffúziós együttható és az áteresztõ képesség természetesen csökken. Néhányesetben azonban a szénhidrogénlánc növekedésével kapcsolatos permeabilitás-csökkenés a szétválasztási együttható növekedésével jár együtt, amint azt anitrogén és oxigén relatív áteresztõ képességének meghatározása során észleltékpolisziloxán-karbonát blokk-kopolimerek esetében.

A polisziloxán-karbonát membrán áteresztõ képességét fokozza a sziloxán-szakaszok hosszának és mennyiségének növekedése, mivel nõ a láncszegmensekhajlékonysága és az amorf fázis mennyisége. Azt is kimutatták, hogy a sziloxánblokkok hosszát és mennyiségét csökkentve, illetve a karbonátblokkok hosszátnövelve javítani lehet a membrán szilárdságát, mechanikai tulajdonságát.

Vizsgálják, hogy nem lehetne-e ezeket a polimereket lélegeztetõkészülékekmembránjainak alapanyagaként felhasználni, ugyanis a dimetil-sziloxán-láncszakaszok biztosítanák a jó gázáteresztõ képességet, a karbonát-, uretán-, aril-szakaszok viszont megfelelõ mechanikai tulajdonságokat kölcsönöznének azanyagnak. A módosított polidimetil-sziloxán kiváló gázáteresztõ képességét,illetve megfelelõ gázszétválasztási tulajdonságait bizonyítja az a kísérlet is, amima már a kiállítások igen kedvelt látványossága. Egy egeret tartalmazóakváriumot szilikongumi filmmel zárnak le, majd ezt egy másik, nagyobb, vízzeltelt akváriumba helyezik. A szilikongumi film biztosítja az akvárium belsõlégtere és a felette lévõ víz közötti gázcsere lebonyolítását, és az oxigénre nézve

ez olyan jó szelektivitással történik, hogy az egér órákon keresztül képes ebben alezárt légtérben életben maradni.

Igen vékony (0,0025-0,01 mm vastagságú) polidimetil-sziloxán filmeketalkalmaznak a sebészetben a sérült agyhártya pótlására, illetve a mikrosebészetioperációknál (pl. füloperációknál) a sebzett szövetrétegek elválasztására és azösszenövések megakadályozására. A membránok jó gázáteresztõ képességéthasználják ki az égési sebek membránokkal való lefedése során is. A membránokbiztosítják a gázcserét, alattuk nem fülled be az égett terület, nem tapadnak aszövetekhez, a váladékok, elhalt szöveti részek nem tapadnak a szilikonmembránhoz és könnyen tisztíthatók, sterilezhetõk, így többször isfelhasználhatók. Ugyanezeket a tulajdonságokat használják ki az égési sérülésekesetén alkalmazott, szilikongumi membránból készült, szilikongélt tartalmazóhûsítõ tasakok készítése során. A szilikongél hõkapacitása igen nagy, így ahûtõszekrényben lehûtött segédeszköz a bõrre helyezve hosszú idõn keresztülképes alacsony hõmérsékleten tartani a károsodott szöveteket. A segédeszközkönnyen tisztítható, akár szárítószekrényben, akár autoklávban sterilezhetõ,s ígyhosszú idõn keresztül felhasználható.

A harmadfokú égési sérülések befedésére és a mély sérülések lezárásárabiológiai úton lebontható mesterséges bõrt is készítenek. Ez a mesterséges bõrkét rétegbõl épül fel. Az enzimatikus úton lebontható réteget szarvasmarhabõrébõl kivont kollagén és cápa-porcból kivont kondriotin-6-szulfát keverékébõlkészítik, s ezt egy 0,5-0,8 mm vastag kondenzációs úton térhálósítottszilikonfilmre viszik fel. A mesterséges bõr mind a traumatikus, mind aregenerativ fázisban védi a sérült szöveteket. A kétrétegû membrán védi amélyebb szöveteket, megelõzi a folyadékvesztést és a bakteriális fertõzést. Akondriotin-kollagén rendszer regeneratív sablonként szolgál az újszövetnövekedéshez, felületén megtapadhatnak az új bõrt szintetizáló sejtek. Aregenerativ fázis alatt a szilikon membrán rugalmas, alakítható védelmet biztosít,miközben a gázcsere és a páraáteresztés is akadálytalanul bonyolódik rajtakeresztül. Az új bõrfelület kialakulásának utolsó stádiumában a kollagén-kondriotin réteg enzimatikus úton lebomlik, s a szilikon membrán "önmagától"sérülésmentesen leválik.

A szilikonkaucsuk egyik legújabb felhasználási területe a születésszabályozás.Kis polimerizáltsági fokú szilikon oligomert ón-oktoáttal összekevernek, majdkatéter segítségével a petevezetékbe juttatják. Az ott térhálósodó lágyszilikongumi mechanikai akadályt képezve megakadályozza az érett petesejtekbejutását a méhbe. A lágy oligomer tökéletesen tud a petevezeték faláhozidomulni, s a térhálósodás után is flexibilis marad. Amennyiben a szilikon "dugó"

méh felõli részén egy megfelelõ nagyságú gyûrûszerû részt is ki tudnak alakítani,a mechanikai védõeszköz eltávolíthatóvá válik, hatása reverzibilis lesz.

Szintén születésszabályozásra alkalmazzák a különbözõ alakú, formájúméhben elhelyezhetõ eszközöket (Intra Uterine Device – IUD), melyeketáltalában csak "spirál" néven szoktak emlegetni. Ezek az eszközök, mivel aszervezet számára "idegen testek", kismértékû, de állandó gyulladást okoznak améh nyálkahártyájában, s ezzel megakadályozzák a megtermékenyült petesejtbeágyazódását. A szilikongumiból készült IUD alapanyaga olyan rézvegyületet(réz(II)-oxidot) tartalmaz, ami a nyálkahártyát borító, gyengén savas váladékhatására lassan kioldódik, és spermicid hatást fejt ki. Ez a kettõs hatás biztosítja aszilikongumiból készült IUD nagy biztonságát. Készítenek olyan, hormonokat istartalmazó IUD készítményeket, melyek különbözõ alakú (nyitott gyûrû, spirál,T-alakú stb.), belül üreges, hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az IUDprogeszteron és ösztrogén tartalma közel egy éven keresztüli fogamzásgátlóhatást biztosít.

Az elõbb leírt eljáráshoz hasonló az agyi értágulatok megszûntetésérekidolgozott új módszer. Sajnos, elég gyakori megbetegedés magas vérnyomásosbetegeknél, hogy az agyat behálózó verõérrendszer falának sérülése nyomán az érfala kiboltosul, úgynevezett aneurizma alakul ki. A kiboltosodott ér falatermészetszerûen vékonyabb, így a vérnyomás hirtelen változásaira nem tudmegfelelõen reagálni, nem elég ellenálló, és egy hirtelen vérnyomásnövekedés azér falának megrepedését okozhatja, aminek következménye bénulás, sõt halál islehet. Az agyat ellátó erek sebészi gyógyítása igen nehéz, legtöbbször sajnoslehetetlen a beteg érszakasz feltárása. Ezért dolgozták ki a BME SzervetlenKémia Tanszék és a SOTE Idegsebészeti Klinikájának kutatói az aneurizmákszilikonkaucsukkal történõ kitöltésének technológiáját. Igen vékony katétertjuttatnak el az érpályán keresztül "feltolva" az aneurizmáig. A mûtétettermészetesen röntgen-készülékkel követik. Amikor a katéter a megfelelõ helyrejutott, elõre bekevert, hígan folyó de igen gyorsan térhálósodó szilikonkaucsukkalkitöltik az érfal kiboltosulását. A szilikonkaucsuk térhálósodás után is lágy,rugalmas marad. Felületére nem tapadnak le a vérlemezkék, így nemtrombotizálnak (nem alakul ki vérrög felületükön), nem okoznak hemolízist (azaznem károsítják a vértesteket) és erõsen rögzül az érfalhoz, tehát onnan nem válhatle. Mára már számos beteg köszönheti biztonságos gyógyulását a magyar kutatókmunkájának.

4.5.3.1. Fogászati célra alkalmazott szilikonok

A gyors és pontos mintavétel lehetõsége miatt a szilikongumilenyomatanyagok ma már nélkülözhetetlenek a fogászati gyakorlatban. Igen jó aformahûségük, a felülettükrözõ képességük és könnyen kezelhetõk. A fogászatilenyomatok készítéséhez felhasznált "kittek" általában RTV típusú, kondenzációsúton térhálósodó polidimetil-sziloxán-α,ω-diolt, segédanyagokat (töltõanyagot,lágyítót), valamint térhálósítószert tartalmaznak. A viszonylag magastöltõanyagtartalom azért szükséges, mivel az ilyen típusú szilikonkaucsukoktérhálósodása során méretcsökkenés lép fel, ami lerontaná a minta alakhûségét. Atöltõanyag megakadályozza ezt a méretváltozást. A készítmények alkalmazásasorán gyakran elõfordult, hogy a minta nem volt egységes, a gumi felülete hibáslett, a minta zárványokat, léghólyagokat tartalmazott. A felülethibákkiküszöbölésére dolgozták ki a kettõs szilikongumi lenyomatok készítésénekmódszerét. Ennél az eljárásnál a sûrû, nagy viszkozitású szilikongumi vagypoliszulfidkaucsuk bázisú lenyomatanyaggal készített primer lenyomat hibáit egymásik, szekunder lenyomattal korrigálják, amelynek készítéséhez hígabb,folyékonyabb anyagot használnak. Hazai termékek a SILODENT paszta(Ferrokémia ISZ), illetve a DENTASZILOR (SZILOR Kft) fogászatilevonóanyag , melyek töltõanyagot tartalmazó, nagy polimerizációs fokú ,hidroxil végcsoportokat tartalmazó polidimetil-sziloxánból és térhálósítókatalizátorból állnak. Tárolhatóságuk jobb, mint a külföldi készítményeké.

4.5.3.2. Kontaktlencsék

Régebben a kontaktlencséket poli(metil-metakrilát)-ból készítették, ami nemengedi át az oxigént, a hidrofil tulajdonságú poli(hidroxi-etil-metakrilát) (p-HEMA) oxigénpermeabilitása már jobb, de ez túl lágy és nem tartós. Akontaktlencsék alapanyagának oxigén-áteresztõ képessége igen lényegesparaméter, mivel nemcsak diszkomfort érzést okoz a nem megfelelõ tulajdonságúalapanyag, hanem a szaruhártya ödémáját is elõidézheti. A polidimetil-sziloxánból készült kontaktlencsék ebbõl a szempontból ideálisnak tekinthetõk,hiszen csak 8-10 %-ban csökkentik az oxigén koncentrációját a szem felületén,míg ez a p-HEMA esetében 60-90% is lehet. Az alapvetõ problémát viszont aszilikonok hidrofób jellege jelentette. A különbözõ próbálkozások (vinil-pirrolidon-, glicidil-metakrilát-csoportok beépítése a sziloxánvázba, többrétegûkontaktlencsék készítése stb.) után az igazi megoldást a sziloxánnal módosítottmetakrilát kopolimerek elõállítása jelentette. GAYLORD dolgozta ki a

metakriloxi-propil-tris(trimetilsziloxi)-szilán elõállítási technológiáját, amelynekkopolimerizációjával a szilikonokra jellemzõ oxigén-áteresztõ képességû, de ametakrilátokra jellemzõ mechanikai szilárdságú és hidrofilitású kontaktlencsékkészíthetõk. Ezzel a technológiával készülnek a Syntex cég POLICON márkajelûkontaktlencséi is. A Toyo cég kontaktlencséinek alapanyaga sziloxánnalmódosított hidroxietil-metakrilát monomer, melynek oldalláncban lévõ hidroxi-csoportjai még hidrofilebbé teszik a kontaktlencsét.

Más módszert dolgoztak ki BAUSCH és LOMB sziloxánt is tartalmazómetakrilátok elõállítására. Az õ módszerük szerint bisz-(metakriloxibutil)végcsoportokat tartalmazó egységeket polimerizáltak D4 egységekkel. Az ígyelõállított hosszú, bifunkciós, oxigénáteresztõ molekulát a továbbiakban minttérhálósítót alkalmazták a polimerizáció során. Végeredményben egy lágy,hidrofil tulajdonságú, igen jó oxigénáteresztõ képességû kontaktlencse-alapanyagot nyertek. Ezzel azonos eredményû, de eltérõ technológiájú elõállítástdolgoztak ki a Ciba-Geigy cégnél, ahol uretán egységeket építettek be apolisziloxánt tartalmazó hidroxietil-metakrilátba.

4.5.4.Transzdermális rendszerek (TTS)

A különbözõ betegségek kezelése során az egyik legnagyobb problémát ahatóanyag megfelelõ mennyiségben történõ bejuttatása jelenti. A hagyományosgyógyítás során a hatóanyagokat vagy orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (agyomor-bél rendszer megkerülésével) juttatják be a beteg szervezetébe. A szájonkeresztüli adagolás kényelmes, de megbízhatatlan. A felszívódó hatóanyagmennyisége igen sok tényezõ kölcsönhatásától függ. Függ a beteg hozzáállásától(valóban a megadott idõben veszi-e be a gyógyszert), függ az elfogyasztotttáplálékoktól (egyes anyagok befolyásolhatják a hatóanyag felszívódásánakmértékét, ütemét, például a tejtermékek magas kalciumtartalma a tetraciklinekkeloldhatatlan komplexet képez, így a joghurttal együtt bevett Tetrán drazségyakorlatilag hatástalanná válik a komplexképzés következtében), függ attól,hogy az utasítás szerint, étkezés elõtt vagy után veszi-e be a beteg a gyógyszert (agyomor pH-ja üres állapotban 3-4 között van, étkezés után ez pH=1,5-ig islecsökkenhet, ami egyes érzékenyebb molekulák – pl. penicillin származékok –bomlásához vezethet), függ a gyomor-bél rendszer állapotától (a fekélyek, sebeka nyálkahártyákon fokozottabb hatóanyagfelszívódást eredményezhetnek, illetvea gyorsabb bélmozgások a készítmény gyors és hatástalan távozásáteredményezhetik). A parenterális adagolás (infúziók, injekciók, kúpok)tökéletesebb hatóanyagbejuttatást biztosítanak, de ez a bejuttatási mód a beteg

számára kellemetlen, kényelmetlen, fájdalmas, s az orvos állandóközremûködését feltételezi. Másrészrõl a hatóanyag vérben elért koncentrációjanagyobb kell legyen egy határértéknél (minimális effektív koncentráció), illetvekisebb kell legyen a már károsító hatású koncentrációértéknél (minimális toxikuskoncentráció). A hatóanyag vérszintje folyamatosan e két határérték között kelllegyen, s ez a két hagyományos adagolási módszerrel nehezen megvalósítható.Ezért figyeltek fel a kutatók a hatóanyagok bõrön keresztüli bejuttatásánaklehetõségére, az úgynevezett transzdermális terápiára. Ha megfelelõen választjákki a felszívó bõrfelületet, az itt bejutó hatóanyag a vérárammal közvetlenül ahatás helyére kerül és azonnal ki tudja fejteni hatását. Igy azonos mértékû hatáseléréséhez jóval kevesebb hatóanyagra lesz szükség, mint pl. a szájon keresztüliadagolásnál, mivel ott a hatóanyag elõször a májba kerül, ahol egy része lebomlik(metabolizálódik) és csak ezután kerül a vérárammal a hatás helyére (ezt hivjákfirst pass effektusnak). A transzdermális terápia elõnyei az alábbiakbanfoglalhatók össze:

1. Az adagolási mód egyaránt kényelmes a betegnek és az ápoló személynek.2. Megfelelõ készítménybõl egyenletes a hatóanyag felszívódása.3. A hatás eléréséhez kevesebb hatóanyag szükséges.4. A kevesebb hatóanyag következtében kevesebb a mellékhatás (esetleg nem

is lép fel ilyen), s a mellékhatások intenzitása kisebb.5. Egy készítmény hosszú idõtartamú hatást (24 - 72 óra) biztosít.6. Allergiás reakció, nem kívánt mellékhatás fellépése esetén a hatóanyag

bevitele azonnal megszüntethetõ.7. Csak a hatóanyag kerül a szervezetbe, a segédanyagok nem, így a krónikus

adagolás során elkerülhetõ a segédanyagok (pl. talkum) károsító hatása és aszervezetnek is kevésbé kell igénybe vennie méregtelenítõ mechanizmusait.

A fentiek alapján érthetõ, hogy a kezdeti eredmények birtokában igenszéleskörû kutatások indultak meg a bõrön keresztüli gyógyszerbejuttatásmegvalósítására. Sajnos, nem minden hatóanyag alkalmas transzdermális célra.

A különbözõ transzdermális rendszerek (angol kifejezéssel: transdermaltherapeutic system – TTS) felépítésében a szilikonok jelentõs szerepet kaptak. Erendszerek 4 alapvetõ csoportba sorolhatók:

1. Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású TTS-ek.2. Adhezív polimer-diszperzió típusú TTS-ek

3. Polimer mátrixon keresztüli diffúzióval szabályozott hatóanyagleadásúrendszerek

4. "Mikro-tárolóból" történõ kioldódással szabályozott TTS-ek

4.5.4.1. Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású rendszerek

Az ilyen típusú készítményekre jellemzõ, hogy a hatóanyagot tartalmazó rétegegy fém-mûanyag kombinációjú záróréteg és a szabályozó membrán közötthelyezkedik el. A hatóanyagot tartalmazó réteg elõállítható a szilárd hatóanyagkioldhatatlan, viszkózus folyékony hordozóanyagban (pl. szilikonolajban) történõszuszpendálásával, vagy kioldódó folyadékban (pl. valamilyen alkil-alkoholban)való feloldásával. A szabályozó membrán lehet nemporózus vagy mikroporózusfilm (pl. etilén-vinil-acetát kopolimer), mely a hatóanyagra nézve meghatározottáteresztõ képességgel rendelkezik. A polimer membrán külsõ felületét vékonynyomásérzékeny adhezív réteggel (PSA) vonják be, mely a hatóanyaggalkompatibilis és nem allergizál (pl. szilikon PSA, poli-izobutilén). Ez biztosítja aTTS tökéletes érintkezését a bõrfelülettel.

3. ábraPolimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású TTS felépítése

A rendszer nagy hátránya, hogy a membrán hibája, sérülése a hatóanyagfokozott mértékû kiáramlását eredményezheti. Ilyen felépítéssel számosforgalomban lévõ készítmény rendelkezik. A készítmények koszorúér-tágítónitroglicerint (pl. Transderm-Nitro), tengeri betegség okozta émelygést csökkentõszkopolamint (pl. Transderm-Scop), vérnyomáscsökkentõ clonidint (pl. Catapres-TTS), illetve posztmenopauzális zavarokat csökkentõ ösztradiolt (pl. Estraderm)tartalmaznak. Mindezek a Ciba cég gyártmányai és az Estradermet kivévemindegyik szilikonolaj hordozóanyagot tartalmaz. Hasonló elven alapul az EGISGyógyszergyár és a Mûanyagipari Kutatóintézet együttmûködésében kidolgozottmódszer, melynek szabályozó-membránját oly módon állítják elõ, hogynemporózus mûanyag filmet nagyenergiájú γ-sugárzással bombáznak, s a filmet a

kezelés után megfelelõ erõvel megnyújtják. A nyújtás következtében megnõttpórusok biztosítják a hatóanyag megfelelõ mértékû diffúzióját.

E rendszerek hatóanyagleadását az alábbi (1) egyenlettel lehet megadni:

dQdt

= K K D DK D h K D h

Crm r a m a m

m r m a a m a m

/ /

/ /

⋅ ⋅ ⋅⋅ ⋅ + ⋅ ⋅

(1)

ahol: Cr - a hatóanyag koncentrácója a tároló rétegbenKm r/ - a hatóanyag megoszlási hányadosa a membrán és a

szabályozó membrán közöttKa m/ - a hatóanyag megoszlási hányadosa az

adhezív (ragasztó) réteg és a membrán közöttDm - a hatóanyag diffúziós állandója a hm vastagságú

szabályozó membránbanDa - a hatóanyag diffúziós állandója a ha vastagságú

ragasztórétegbenAmennyiben szabályozó-membránként mikroporózus membránt alkalmaznak,

figyelembe kell venni a számítások során a membrán porozitását, illetve amembrán csatornácskáinak kanyargósságát , melyek befolyásolják a Dm és a hm

értékét.

4.5.4.2. Adhezív polimer-diszperzió típusú rendszer

Igen egyszerû felépítésû rendszer. A készítmény elõállítása során ahatóanyagot az adhezív alapanyagban (pl. poli-izobutilénben, poli-akrilátban)diszpergálják, s az alapanyagba beoldódó hatóanyag a mátrixon keresztül-diffundálva jut a felszívódás helyére.

4. ábraAdhezív polimer-diszperzió típusú TTS rendszer

A hatóanyag kiáramlása nem egyenletes, a mátrix-diffúziós folyamatot követi,mely az alábbi (2) egyenlettel írható le:

dQdt

A C C DR R P1 2

1 22/

/( )= − ⋅ ⋅ (2)

ahol: A - a mátrix kezdeti telítettségéhez szükséges hatóanyag-mennyiség

CR - a hatóanyag koncentrációja a reservoirban (hatóanyagot tároló rétegben)

DP - a hatóanyag diffúziós állandója a polimer mátrixbanIlyen felépítése van pl.az izoszorbid-dinitrátot tartalmazó Frandol-tape (Toa

Eiyo/Yamanouchi) nevû készítménynek.E rendszer továbbfejlesztése a koncentrációgradiens által szabályozott

hatóanyagleadású TTS. E többrétegû rendszer egyes – az adhezív alapanyagbólkészült – rétegei a bõrfelszíntõl tekintve egyre nagyobb mennyiségû hatóanyagottartalmaznak.

5. ábraTöbbrétegû, adhezív polimer-diszperzió típusú TTS felépítése

Ezzel a felépítéssel közel egyenletes hatóanyagleadást lehetett elérni, melyet a(3) egyenlet ír le:

dQdt

K Dh t

A ha r a

aa=

⋅FHG

IKJ/

( )( ) (3)

ahol: Ka r/ - a hatóanyag megoszlási hányadosa a ragasztóréteg és a reservoir között

Da - a hatóanyag diffúziós állandója a ragasztórétegbenh ta ( ) - a hatóanyag által megteendõ diffúziós távolság (ami az

idõ függvényében értelemszerûen egyre nõ)A(ha ) - a rétegek telítettségéhez szükséges hatóanyag mennyisége

(pl. Deponit- Pharma Schwartz/Lohmann).

Hasonló, többrétegû felépítésû, de csak szilikon elasztomer rétegekbõl épül fela BME Szervetlen Kémia Tanszékén kidolgozott eljárással készült TTS is. A TTSegyes rétegei – a bõrfelülethez közeledve – egyre kisebb koncentrációbantartalmazzák a hatóanyagot, míg a bõrfelülettel érintkezõ rétegben egyáltalánnincs hatóanyag. Ez a réteg, mint egy szabályozó membrán, biztosítja a hatóanyagegyenletes és megfelelõ mértékû kioldódását a készítménybõl. Az egyes rétegekvastagságát, alapanyagát, illetve segédanyagtartalmát megfelelõen megválasztva,a TTS alkalmas különbözõ hatású és kémiai szerkezetû hatóanyagok bõrönkeresztüli bejuttatására.

4.5.4.3. Polimer mátrixon keresztüli diffúzióval szabályozott hatóanyagleadású rendszerek

E rendszer elõállítása során a szilárd hatóanyagot egyenletesen diszpergáljákegy hidrofil vagy lipofil, nem adhezív tulajdonságú polimer mátrixban,s ebbõl agyógyszerrel telített anyagból meghatározott felületû és vastagságú korongokatkészítenek. A mátrix felületén nincs adhezív réteg, a készítmény rögzítését abõrhöz a korongon túlnyúló zárófólia szélére körkörösen felvitt adhezív rétegbiztosítja. A diszpergált szilárd hatóanyag a polimerben oldódva a mátrixonkeresztül-diffundálva jut a felszívódás helyére.

6. ábraPolimer-mátrix típusú TTS felépítése

A rendszer és a hatóanyag fiziko-kémiai paramétereitõl függõen a hatóanyagkioldódása a mátrixból lehet közel nulladrendû vagy egészen komplex kinetikájúis .A rendszer hatóanyagleadása az alábbi (4) egyenlettel írható le:

dQdt

A C Dt

P P=⋅ ⋅F

HGIKJ2

1 2/

(4)

ahol A - a kezdeti hatóanyagtelítettséghez szükséges mennyiségCP - a hatóanyag oldhatósága a polimer mátrixban

DP - az anyag diffúziós állandója a polimer mátrixbant - idõ

Elõnye e rendszernek, hogy fokozott hatóanyagkiáramlás nem jöhet létre (pl.Nitro-Dur).

Ugyancsak mátrix rendszerû, de attól mégis kissé eltérõ felépítésû a BMESzervetlen Kémia Tanszékén kidolgozott TTS készítmény felépítése. A rendszerkét rétegbõl áll, a hatóanyagot tartalmazó réteg és a szabályozó réteg határfelületehullámos, így nagyobb, mint a szabályozó réteg bõrrel érintkezõ felülete. Ahullámos határfelület következtében a hatóanyag diffúziós útjának hosszúsága iskülönbözõ a rendszer különbözõ pontjain. A hullámos határfelületen idõegységalatt nagyobb számu molekula képes átlépni, mint a szabályozómembránbõrfelülettel érintkezõ rétegén. Ez, és a diffúziós utak különbsége biztosítja ahosszú idõn keresztüli egyenletes hatóanyagleadást.

7. ábraHullámos határfelületi rétegek által szabályozott hatóanyagladású TTS felépítése

4.5.4.4. Mikro-tárolóból történõ kioldódással szabályozott rendszer

A Searle cég által kidolgozott rendszer, mely egyesíti a polimer membránnalszabályozott kioldódású és a mátrix rendszer tulajdonságait. A rendszerelõállítása során a szilárd hatóanyagot vizet is tartalmazó vízoldékony polimerbenszuszpendálják, majd ezt a szuszpenziót homogénen diszpergálják egy lipofilpolimerben (szilikonoligomerben). Az instabil keveréket a polimer in-situ(azonnal, a folyamat közbeni) térhálósításával stabilizálják. A térhálósítás soránpontosan meghatározott vastagságú és felületû korongokat állítanak elõ,ugyanúgy, mint az elõzõ rendszer esetében, majd ezeket még egy vékony polimerréteggel bevonják. A hatóanyag kioldódása igen bonyolult folyamat, befolyásoljaa hatóanyag oldhatósága a hidrofil polimerben, a hatóanyag megoszlása a hidrofilés hidrofób réteg között, illetve a hatóanyag diffúziója a hidrofób mátrixon

keresztül. Mindezen folyamatok eredményeképp egy közel nulladrendû ható-anyag-kioldódási kinetika jellemzõ e készítményre (pl. Nitrodisc-Searle).

8. ábraMikro-tárolóból történõ kioldódással szabályozott hatóanyagleadású TTS

szerkezete

A hatóanyagleadás tárgyalása során be kell vezetnünk a kompartimentfogalmát. Kompartiment a folyamatok matematikai modellezéséhez szükségesfogalom, melynek biológiai megfelelõje olyan folyadéktér, sejt, szerv, vagyszövet, amely az adott farmakokinetikai történések során a farmakonkoncentrációja és - a folyamatra nézve- sebessége szempontjából homogénnektekinthetõ.

A hatóanyagleadás az alábbi (5) egyenlettel írható le:

dQdt

D D A KD h D h A K

BS D S l Bh K K

P S P

P D S P PP

l l

l l m

=⋅ ⋅ ⋅

⋅ + ⋅ ⋅ ⋅−

−+

FHG

IKJ

LNM

OQP

( ) 1 1 (5)

ahol: KP - a hatóanyag megoszlási hányadosa a bevonó polimer membrán és a kioldó folyadék (vagy a bõr) között

Kl - a hatóanyag megoszlási hányadosa a folyékony kompartiment és a polimer mátrix között

Km - a hatóanyag megoszlási hányadosa a bevonó polimer és a polimer mátrix között

D D Dl P S, , - a hatóanyag diffúziós állandója a folyékony kompartimentben, a bevonó polimer membránban és a kioldó folyadékban (vagy bõrben)

S Sl P, - a hatóanyag oldhatósága a folyékony kompartimentben, illetve a polimer mátrixban

h h hl P D, , - a hatóanyag-részecskéket körülvevõ folyadékréteg vastagsága, a polimer mátrixot bevonó polimer membrán vastagsága, illetve a bevonó polimer membránt körülvevõ hidrodinamikus réteg vastagsága

A - A ab

= , ahol a - a hatóanyag – a kioldódó közegre

vonatkoztatott oldhatósága feletti – koncentrációja, b - a hatóanyag – a külsõ felületet borító membránra vonatkoztatott oldhatósága feletti – koncentrációja,

B - a hatóanyag – a mikrokapszula belsõ oldalát határoló rétegben való oldhatósága feletti – koncentrációja

A hatóanyag kioldódása e rendszerbõl – S és Sl P nagyságától függõen –megoszláson alapuló, vagy mátrixdiffúzión alapuló szabályozást követhet.

4.5.5.Gyógyszeres implantátumok

Mint az elõzõekben is láttuk, a szilikonokból igen különbözõ, implantációscélra szánt eszköz készül, hiszen az élõ szervezet számára ezek alapanyagaviszonylag könnyen elviselhetõ. Ez adta a kutatóknak az ötletet, hogy olyanimplantátumokat készítsenek, melyekbõl a hatóanyagok lassan, hosszú idõnkeresztül és viszonylag egyenletes mértékben oldódnak ki. Ilyen célra azok ahatóanyagok alkalmasak, melyeknek napi dózisa alacsony (ng vagy µgnagyságrendû) és a szilikon mátrixból ki tudnak oldódni. Ilyen anyagok például akülönbözõ nemi hormonok (szteránvázat tartalmazó molekulák), mint azösztrogének, androgének. Az implantátumot általában kis sebészi beavatkozássorán a bõr alá ültetik be. A mûtét csak pár percet vesz igénybe, szintefájdalommentes és a hatóanyag a szöveti folyadéktereken keresztül jut be akeringésbe. Ezeket az implantátumokat születésszabályozásra (fogamzásgátlásraösztrogént és progesztogént tartalmazó implantátumot), rákos daganatokterápiájában (pl. prosztatarák esetén tesztoszteront tartalmazó implantátumot),alkoholizmus gyógyítására (disulfiramot - Anthaethylt tartalmazó implantátumot)alkalmazzák. Mivel a hatóanyagnak egyenletesen kell az implantátumbólkioldódnia, különbözõ megoldásokkal biztosítják a folyamatos és egyenleteshatóanyagleadást. A hatóanyagnak – miután a felszíni rétegekbõl kioldódott –egyre nagyobb diffúziós utat kell megtennie, így a kioldódó hatóanyagmennyisége az idõ elõrehaladtával folyamatosan csökkenõ mértékû lenne. Ennek

ellensúlyozására különbözõ geometriai formájú alakzatokat alakítanak ki,amelyeknél a növekvõ diffúziós utat nagyobb felülettel vagy nagyobbkoncentrációval ellensúlyozzák.

A kivájt félgömb, a nyitott vályú, illetve az üreges kapszula forma biztosítja azidõben egyenletes hatóanyagleadást.

Az implantátumok 1/2-1 év idõtartamig folyamatos, egyenletes hatóanyag-vérszintet biztosítanak, s ezután sebészeti úton távolítják el õket. Biztonságosgyógyszeradagolási mód, alkalmazásának mégis a sebészi közremûködés állítkorlátokat, hiszen ettõl a betegek általában tartanak, másrészt bármilyenkomplikáció fellépése esetén hosszabb idõbe telik a gyógyszeradagolásmegszüntetése.

4.5.6. A szilikonok összeférhetõsége az élõ szervezetekkel

Az élõ szervezetekkel (azaz in vivo) végzett kísérletek alapján általánosanelfogadott vélemény, hogy a szilikonok igen jól elviselhetõk az élõ szervezetekszámára, biológiai szempontból inertnek, közömbösnek tekinthetõk. Nem áll ezaz állítás szemben azzal a ténnyel sem, hogy a szilikon alapanyagúimplantátumok – ugyanúgy , mint bármilyen más anyagból lévõ és a szövetekközé bejutó idegen test – szöveti válaszreakciókat váltanak ki. A szervezet aszámára idegen testet kötõszöveti tokba zárja, s ez a folyamat a szilikonbólkészült implantátumok esetén is megfigyelhetõ. Ez a kötõszövet azomban nemtapad a szilikongumi felületéhez. Két elkülönülõ réteg alakul ki a kötõszövetenbelül, a belsõ sejtréteg soklapú, szabálytalanul orientált, egy sejtrétegberendezõdõ sejtekbõl áll, mely az implantátum felõli felületet alkotja, illetve az erétegen elhelyezkedõ réteg, mely fibroblasztokból, kollagénbõl és kötõszövetirostokból áll. Ez a kötõszövet 4-6 hét alatt fejlõdik ki teljesen, s számoselkülönülõ, vékony kötöszöveti rost és kollagén réteg egymásra-rétegzõdésealkotja. Ebben a stádiumban a belsõ felület csillogóan fehér, sima, és akötõszöveti tok igen rugalmas, elasztikus. E kötõszövet-kialakító tulajdonságaalapján folytak kísérletek a szívbillentyûk, illetve a vena cava sérüléseinekszilikon indukálta autogén (mesterségesen kiváltott, de a szervezet szövetképzõmechanizmusait kiaknázó) "kijavítására".

Bár látszólag inertnek tûnik, mégis jónéhány cikk számol be a szilikongumiáltal kiváltott kedvezõtlen szöveti reakcióról. A szöveti reakció eredményeképp akollagén rostok és a szilikongumi között kis szemcsék jelennek meg, s ugyanilyenszemcsék figyelhetõk meg az implantátumot körülvevõ szövet sejtjeinekcitoplazmájában is. Igen gyakori a mell-megnagyobbítást célzó szilikon

implantátumok esetén fellépõ constrictiv fibrosis (összehúzó kötõszõvetiburjánzás), melynek okául egyes kutatók a szilikongumi felületérõl leszakadó,ledörzsölõdõ részecskéket, más szerzõk a géllel töltött implantátum belsejébõlkidiffundáló szilikongélt jelölik meg. Errõl a témáról az implantátumokkalfoglalkozó részben még részletesebben is szólunk. A beültetett szilikonimplantátum sérülését gyulladásos válaszreakció is kísérheti, s a körülöttemegfigyelhetõ kalcium-lerakódás, illetve az ezt követõ gyulladás az implantátumsebészi eltávolítását igényelheti.

Szilikonokból készült szerelékeket alkalmaznak a különbözõ, vérrel érintkezõkészülékekben is. A szilikonok felülete hidrofób, a vér alakos elemei csaknehezen, vagy egyáltalán nem tudnak megtapadni rajta, így pl. nem alvad meg avér a szilikonnal bevont tárgylemezen. Ennek ellenére a szilikonok – másmûanyagokhoz hasonlóan – ugyancsak trombus- (vérrög) – képzõdéstokozhatnak. A vérrögök képzõdésének megakadályozására a szilikongumifelületét heparinnal kezelik. Ez a kezelés lehet egy egyszerû heparin-eloszlatás aszilikonkaucsukban, majd térhálósítás, de japán kutatók kidolgozták egy heparin-tartalmú szilikonoligomer elõállítását is. A sziloxánvázhoz észterkötésselkapcsolt, s így rögzített heparin azonban, ha lassabban is, mint az egyszerû fizikaiúton kötött heparin, lassú hidrolízis eredményeképp ki tud oldódni aszilikongumiból. Így hosszú idõn keresztül gátolja a trombusképzõdést, bár ez ahatás az idõ elõrehaladtával csökkenõ mértékû. A természetes véredények belsõfelületét (szív, erek stb.) endothel sejtek alkotják, melyek gátolják a vérlemezkékaggregációját, a trombusok képzõdését. E természetes sejtréteg vizsgálata alapjánazt állapították meg a kutatók, hogy a testidegen felületek trombusképzõ hatásaháromféleképpen csökkenthetõ:

a, a felületek tökéletes "simaságának" biztosításávalb, a kis felületi feszültség biztosításávalc, negatív töltésû felület kialakításával.

Az alacsony felületi feszültség és a jó vér-kompatibilitás összefüggésétigazolja a polidimetil-sziloxánok jó elviselhetõsége is. A metilcsoportokkal lezártfelület - kis felületi feszültsége következtében -jól "összeférhetõ" a vérrel,kevéssé okoz trombusképzõdést. Az amorf kovasav töltõanyagot tartalmazószilikongumik felülete viszont már kevésbé összeférhetõ a vérrel, a töltõanyagnöveli a felületi feszültséget, így a vérrögképzõdés is fokozottabbá válik. A BMESzervetlen Kémia Tanszékén jelenleg olyan szilikonokból készült érprotézisekkifejlesztésén dolgoznak, melyek belsõ felülete hidrofil, porózus, így az endothel

sejtek megtapadhatnak rajtuk és vékony egysejtrétegû szövetet alkotva biztosítjáka természetes véredényekkel azonos tulajdonságú érszakasz kialakulását. Azérprotézisekkel szembeni egyéb követelményeket a továbbiakban még részletesentárgyalni fogjuk.

Az egészségügyi felhasználás szempontjából a fiziológiai elviselhetõségugyanolyan fontos, mint a készítmény fizikai stabilitása. Sajnos, az akuttoxicitási, illetve gyulladás-indikáló hatás vizsgálatainak kiváló eredményeinincsenek összefüggésben a mechanikai tulajdonságok viszonylagosváltozatlanságával. Bár a kezdeti vizsgálatok eredményei azt tanúsították, hogyállatkisérletekben, kutyákba beültetett szilikongumi implantátumok 17 hónapelteltével sem mutattak lényeges eltérést fizikai tulajdonságaikban, a továbbivizsgálatok már nem mutattak ilyen egyértelmû képet. Számos cikk jelent meg,melyek a beültetett implantátumok kopásáról, szerkezeti kifáradásáról számoltakbe, melyek az implantátum eltávolítását igényelték (pl. szilikonból készültszívbillentyûk, illetve ujj-izületek esetén számoltak be ilyen öregedésifolyamatokról). Az eltávolított implantátumok vizsgálata azt mutatta, hogy aszilikongumi lipideket adszorbeált a vérbõl, s ez arra a következtetésre vezette akutatókat, hogy az implantátumok öregedését a felvett lipidek okozzák.Aszívbillentyû-protézisek tömege mintegy 10%-kal megnõtt, sárga színezõdést,opálosságot és a méret megnövekedését tapasztalták. Ez a viselkedés in vitro (aszervezeten kívül "üvegben"), nem volt megfigyelhetõ. Emberi szervezetbõleltávolított implantátumok vizsgálata alapján, a kutatók véleménye szerint igenszoros összefüggés állapítható meg a szilikon térhálósításának módszere és azimplantátum öregedése, lipidfelvétele között. A felület mikroszkópos vizsgálataalapján megállapították, hogy nem megfelelõ térhálósítási módszer eseténmikrorepedések keletkeznek az implantátumok felületén, s ezek a repedések mára beültetés elõtt megtalálhatók a készítményeken. Ezek a repedések felelõsek azimplantátum rövid idõ utáni "kifáradásáért", s egyes kutatók szerint ezek amikrorepedések idézik elõ a lipidfelvételt is.

Az izületek pótlására szánt implantátumok esetén megállapították, hogy azimplantátumok tömege az elsõ négy hétben – a lipidfelvétel következtében –fokozatosan növekszik, de ezután már változatlan marad. A lipidfelvétel nemváltoztatja meg az implantátum fizikai tulajdonságait, de a felületi rétegkönnyebben "koptathatóvá" válik, s ennek következtében gyakran kalcium-lerakódás is megfigyelhetõ az implantátumok körül. Ez azonban csak hosszabbidõ után igényli az implantátum eltávolítását, ritkán okoz panaszokat.

A vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy az általánosan elterjedtvéleményektõl eltérõen, a szilikongumi is kiváltja a szervezet élettani

védekezését. A kalcium-lerakódásokat eltávolítva a szilikon implantátumokfelületérõl elõtûnik az implantátum korrodeált, kis mélyedésekkel, kráterekkelborított, porózussá vált felülete, s mivel a szilikongumi igen érzékeny a felületétérõ hatásokra, ez nagymértékben befolyásolja, módosítja mechanikaitulajdonságait. A felületi korrózió létrejöttének módja még nem tisztázott,feltételezik, hogy a foszfátok és foszfatidok, bejutva a szilikongumi szerkezetébe,reagálnak a térháló Si-O kötéseivel, s a felületrõl idõvel leváló rétegek alakulnakki. A szilikongumi és a szervezet között létrejövõ kölcsönhatások okozhatják aszilikonokból készült szubdermális (a bõr alatti szövetrétegekbe beépített)implantátumok viszonylag nagy számban megfigyelt károsodását.

4.5.7.Hatóanyagot nem tartalmazó implantátumok, protézisek

4.5.7.1.Szilikonok alkalmazása a folyadékterekben, keringési rendszerben

Az elsõ, széles körben alkalmazott, szilikongumiból készült implantátum azagyi belnyomás kóros megnövekedésének (az úgynevezett "vízfejûségnek")megszüntetésére alkalmazott csõ (sönt). Az elsõ ilyen típusú söntöt 1952-benNULSEN és SPITZ fejlesztették ki. Ezt a betegséget az agyhártyák közöttelhelyezkedõ folyadék szabad áramlását akadályozó elzáródás okozza. Azakadály következtében -a folyamatosan termelõdõ- liquor mennyisége ésnyomása egyre nõ, s így erõs nyomást gyakorol az agyra, illetve akoponyacsontokra. Csecsemõkorban - mivel a koponyacsontok közöttelhelyezkedõ puhább szövetek (kutacsok) még nem csontosodtak el- ez a fejméreteinek fokozatos növekedésével jár, de eközben az agy mûködése is zavartszenved a reá ható nyomás következtében. Az elzáródás mûtéti megszüntetésesorán szilikon csõ beépítésével biztosítják a liquor szabad elfolyását és így anormális funkciók visszaállíthatók. A szilikongumi alkalmazása mellett szól,hogy igen könnyen biztosítható sterilitása és a szervezetbe beültetett implantátumsem fertõzõdik el, a mikroorganizmusok nem tapadnak meg felületén és nemképesek szaporodni a szilikon implantátum anyagában.

A máj károsodása során a hashártya alatt kialakuló folyadékgyülem (ascites)folyamatos eltávolítására is készítettek különbözõ szerkezetû, alapanyagú,felépítésû szondákat. Ennek szilikonból készült, módosított változatát a BMESzervetlen Kémia Tanszéke és a Szt. János Kórház II. belgyógyászatának kutatóifejlesztették ki. A folyadékgyülem lassú, de állandó leszívását a szilikon csõbebeépített, kis pumpával egybeépített egyirányú szelep biztosítja. A beteg

mozgása, légzése mûködteti e pumpát, ami a folyadékot a vénás rendszerbeszivattyúzza.

Az elõzõekben is említett elõnyös tulajdonságok teszik a szilikonból készültkatétereket, csöveket hatékonyabban alkalmazhatóvá a más alapanyagból készülttermékeknél, mert a mesterséges tápláláshoz, infúziós szerelékekhez, különbözõcélokra alkalmazott katéterekhez felhasznált anyagoknál legfontosabb szempont aszöveti elviselhetõség és a biztos sterilitás.

Az implantátum kutatások kezdeti korszakában gyakran alkalmazták aszilikonból készült érprotéziseket artériák és vénák pótlására, de részben azelõzõekben már említett vér-kompatibilitási problémák miatt, részben a szilikonhajlítószilárdságának viszonylag gyors romlása miatt ma már ilyen célra nem,vagy csak idõleges céllal alkalmazzák ezeket a termékeket. Hasonló problémákattapasztaltak a mûszivek kifejlesztése során is. Sokkal sikeresebben alkalmazzákviszont a vékony, hibamentes szilikon filmeket a lélegeztetõgépekben, hiszen aszilikon filmek gázáteresztõ képessége sokkal jobb, mint a más alapanyagbólkészült filmeké, és a vérrel érintkezõ felület tulajdonságai is -ha nem is ideálisak,de- megfelelnek a kívánt célnak.

4.5.7.2. Szilikonok alkalmazása a genito-urináris szervekben

1950-ben NICOLA javasolta elõször az urether (húgycsõ) pótlásátmûanyagokkal. Az azóta is legáltalánosabban e célra alkalmazott anyag aszilikongumi, mivel élettani szempontból a mûanyagok közül ez tekinthetõ alegártalmatlanabbnak. A protézis általában Dakron-ból készült erõsítõhálóttartalmaz, s erre rétegzik rá a szilikongumit. A Dakron háló biztosítja a csõviszonylag merev szerkezetét, s így a csõ hajlítás esetén nem "törik meg", nemzáródik el a belsõ átmérõ. A protézis húgyhólyag felõli része egyirányú szelepettartalmaz, ami biztosítja a vizelet egyirányú áramlását.

Igen komoly pszichikai problémát jelent a penis merevedésképtelenségébõlszármazó impotencia. Ezen a régebbi sebészeti gyakorlat csont, illetve porcbeépítésével kívánt segíteni. Ez sajnos, nem jelentett igazi megoldást a betegekszámára, mivel elég rövid idõ után megindult a beültetett test részleges, majdteljes reszorpciója. 1959-ben alkalmaztak elõször beültetésre perforált,poliakrilátból készült implantátumot. Az akrilátok igen rideg, merev anyagok, ígyigen hamar kiszorították õket a szilikonból készült protézisek. Ezeknek többváltozata ismert. Készítenek habosított szilikon belsõrészbõl és orvosi tisztaságúszilikongumiból készült külsõ bevonatból álló protézist, ezüst drótfonatottartalmazó, szilikongumi bevonatú implantátumot, csak – töltõanyagot is

tartalmazó – szilikongumiból álló implantátumot, szilikongumiból készülõ, belülüreges, levegõvel feltölthetõ protézist, stb. Ezeket a protéziseket párosával építikbe a mûtét során, s a mûtéti technika, illetve a protézisek fejlesztéseeredményeképp a normál funkcióknak megfelelõ állagot lehetett elérni. Abeépített protézisek csak elenyészõ számban okoztak mellékhatásokat (gyulladást,fájdalmat, lymphatikus ödémát, az implantátum kilökõdését).

Az utóbbi évtizedben – sajnos már fiatal korban is – egyre nagyobb számbanfordul elõ a herék daganatos megbetegedése, melynek sebészeti megoldása azegyik, vagy mindkét here eltávolítását jelenti. A korrekciós plasztikai mûtét soránbeültetett implantátum szintén szilikongumiból készül. E protézisnek is többfajtáját készítették el. A természetesnek megfelelõ tömegû protézis külsõ rétegeszilikongumi, melynek belsõ tere szilikongélt vagy szilikonhabot tartalmaz. Mivela betegeken végzett vizsgálatok eredményei azt tanúsítják, hogy a szilikongélátjuthat a szilikon fólián és a szövetekbe bejutva különbözõ problémákat okozhat(lásd mell implantátumok) ezért az utóbbi években a szilikonhabbal töltöttprotéziseket részesítik elõnyben.

A nõgyógyászatban alkalmazott szilikon készítményeket már az elõzõekbenismertettük.

4.5.7.3. Szilikonok alkalmazása az orthopédiában

Az orthopédiai sebészet egyik igen nehéz feladata az ínszalag-szakadásoksebészeti gyógyítása. Mint tudjuk, az ínszalag kötõszöveti tokban, az úgynevezettínhüvelyben mozog, s a szalag és a hüvely közötti teret az izületi nedv tölti ki. Asérült szalag összevarrásához fel kell nyitni az ínhüvelyt is. A mûtét után alegnehezebb feladatot a sérült részek egymáshoz tapadásának meggátlása jelenti.Az izületi nedv hiánya a mûtétet követõen elõsegíti az ínszalag letapadását,rögzülését az ínhüvelyhez, s ez végeredményben az izületmozgáskorlátozottságához, esetleg mozgásképtelenséghez vezet. E problémákmegoldásához sikeresen alkalmazzák a szilikonokból készült különbözõtermékeket.

A sérült ínszalag rendbehozatala két lépésbõl áll. Az elsõ fázisban szilikoncsövet húznak a sérült ínhüvely belsejébe. Ebben az összevarrt ínszalag szabadon,a letapadás veszélye nélkül mozoghat. 3-6 hónap elteltével, miután a mûtét sorénmegsértett ínhüvely regenerálódott, eltávolítják a szilikongumi csövet azínhüvelybõl, s ezáltal az ín újra szabadon mozoghat a regenerálódott ínhüvelybelsejében.

Egy másik, igen sokrétû alkalmazási terület a különbözõ sérült, deformálódottizületek helyettesítésére készített szilikongumi implantátumok beültetése. A kéz,illetve a láb izületei igen gyakran károsodnak a sajnos igen nagy számban fellépõrheumatikus, illetve autoimmun gyulladásos megbetegedések során. AStrepptococcus baktériumfajok által okozott légúti, gyulladásos fertõzések utánegyes emberek szervezetében autoimmun folyamatok indulnak el. Ilyenkor akezdeti stádiumban a beteg szervezetében egy különleges anyag, az úgynevezett γ-latex jelenik meg (ezt az anyagot másnéven rheumatoid faktornak is nevezik,mivel a rheumás betegek vérében is minden esetben megtalálható), majd egy idõután elõször a beteg kisizületei (jellemzõen az ujjpercek izületei), majd eztkövetõen a nagyobb izületek is gyulladásba kerülnek (ezt a megbetegedéstsokizületi gyulladásnak – polyarthritisnek nevezik, aminek igen sok formájalétezik). A gyulladásos folyamat sajnos, egy idõ után az izületi nedvcsökkenéséhez, majd eltûnéséhez, az izületek deformációjához,mozgásképtelenségéhez vezet. Ugyanez a folyamat játszódik le a rheumásmegbetegedések során, melyek kiváltásában nagyon sok tényezõt említ meg aszakirodalom, de pontos kóroka még ma sem tisztázott. A deformálódott,mozgásképtelen izületek már csak mûtéti úton, az izület implantátummal valóhelyettesítésével gyógyíthatók.

Napjainkban már a kéz szinte valamennyi izületének pótlására készítenekszilikongumi implantátumot. Az implantátumok beültetése napjainkrarutinmütétté vált, s általában igen jó eredményekkel zárul.

9. ábraKülönbözõ célokra készült szilikongumi implantátumok

Nemcsak a végtag-izületek pótolhatók megfelelõ protézissel. Az áll-izületek,az arccsontok pótlására is készítenek szilikonból protéziseket. Hasonló céltszolgál az úgynevezett cranio-plasztika. Napjainkban a sorozatosan elõfordulóközúti balesetek során sajnos elég gyakran elõfordul, hogy a szilánkosan törtkoponyacsont egy részét mûtéti úton kell eltávolítani. Régebben az ígyeltávolított koponyacsontot ezüst vagy platina lemez segítségével pótolták. Ez amûtéti megoldás sajnos esztétikai szempontból siralmas eredménnyel járt. Az újmódszerek szerint az elsõ – a sérült csontok eltávolítását célzó – mûtét utánmintát vesznek a sérült csontfelszinrõl és megfelelõ forma kialakítása utánelkészítik a szilikongumi protézist. Az erre a célra alkalmazott szilikongumiviszonylag sok töltõanyagot tartalmaz, így elég merev, de rugalmas. A protézismég a mûtét során, beültetés elõtt is formálható, módosítható, s így tökéletesen,formahûen befedi a sérült felületet. Hazánkban is rutinszerûen és nagyon jóeredményekkel alkalmazzák ezt a plasztikai sebészeti módszert.

Hasonló protéziseket készítenek a sérült orr porcos és csontos részeinekpótlására, a homlok és a szem körüli csontok rehabilitációjára, az állkapocs és azáll csontos részeinek pótlására.

Bizonyos fülsebészeti mûtétek során a koponyacsontot meg kell fúrni. Az ígykialakított, szabályos kerek lyukak befedésére készítenek különbözõ átmérõjû,peremes résszel ellátott szilikongumi "dugókat", melyeket a mûtét befejezése utána csonton kialakított lyukba helyeznek. A dugó tökéletesen elfedi a lyukat,peremes része ráfekszik a koponyacsont felszinére. Ez a megoldás nemcsakesztétikai szempontból lényeges, hanem védi a csonthiány miatt szabaddá váltközponti idegrendszeri részeket, másrészt megakadályozza az esetlegesbõrsérülés esetén bejutó mikroorganizmusok bejutását a mûtéti nyílásonkeresztül.

4.5.7.4.Szilikonokból készült mell-implantátumok

Az utóbbi években igen nagy érdeklõdés övezte a különbözõ, szilikonbólkészült mell implantátumokat. Ezek az implantátumok részben korrekciós,részben esztétikai célból készültek. Az egészségügy a különbözõ okokból(rendszerint daganatos megbetegedések miatt) eltávolított mell esztétikai célúpótlására, különbözõ fejlõdési rendellenességek korrigálására alkalmazza akülönféle protéziseket. Ezeken kívül természetesen igen nagyszámú, a betegekrészérõl igényelt plasztikai célú mûtéthez is alkalmaztak különféleimplantátumokat. Az elsõ ilyen célú mûtéteket 1963-ban végezték el, azóta csak

az Amerikai Egyesült Államok területén több mint 2 millió hölgy hordozmagában szilikonból készült mell implantátumot.

A mell protéziseknek két alapvetõ típusát különböztethetjük meg. Az egyik abõr alá beültethetõ implantátum, melynek különbözõ típusai ismertek, a másik abõrhöz tapadó protézis, amely eltávolítható, a beteg által alkalomszerûenalkalmazható segédeszköz.

A bõr alá, állandó céllal beültetett protézisek alapanyagaként szilikonokat,illetve más mûanyagokkal (fõként poliuretánnal) kombinált szilikongumitalkalmaznak. A protézis felépítése többféle is lehet. Az egyik típusnál csak amegfelelõ formára alakított szilikongumi membránokat készítik el, s ezt a formátfiziológiás sóoldattal töltik fel. Ennek a megoldásnak igen nagy hátránya, hogy abeültetett protézis nehéz, a membránokon keresztül idõvel anyagtranszport mehetvégbe, s a protézis elveszítheti formáját, illetve a protézis belsõ tereelfertõzõdhet, esetleg a bediffundált anyagok bomlásnak indulhatnak. Sokkalszerencsésebbnek tûnt a membrán-forma szilikongéllel történõ feltöltése. Alegnagyobb számban az ilyen típusú implantátum került felhasználásra. Ezek azimplantátumok a mell szöveteivel megegyezõ állagúak, fajsúlyúak. A mûtétibeavatkozások során az egyik legnagyobb problémát az implantátum szövetekheztörténõ rögzítése jelentette, hiszen meg kell akadályozni, hogy az implantátum aszöveti rétegek között elmozdulhasson. A jobb szöveti rögzülés elérésére egyescégek az implantátum külsõ szilikonrétegére még egy poliuretán-réteget építenek.A poliuretán réteg szerkezete porózus, lyukacsos, így a kötõszöveti sejtek ezen afelületen meg tudnak tapadni és a pórusokba "benõve" az implantátum rögzítésétis biztosítják. Ezeket az implantátumokat viszont más okok miatt (lásd késõbb)már kivonták a forgalomból.

A géllel töltött szilikon implantátumok esetén viszont több probléma isfelmerült. Az implantátum alakját meghatározó szilikongumi váz általábanaerosillel (pirogén úton elõállított kolloid méretû kovasav, aktív töltõanyag)töltött, HTV típusú szilikonkaucsukból elõállított szilikon elasztomer. Atöltõanyag segítségével lehet elérni az anyagtól megkívánt rugalmasságot ésszakítószilárdságot. Az így elõállított szilikongumi membrán félig áteresztõtulajdonságot mutat, azaz a szilikongél számára átjárható, a gél makromolekuláiát tudnak jutni rajta és a környezõ szövetekbe diffundálnak.Ezt a "kivérzésnek" isnevezett folyamatot akkor is megfigyelhetjük, ha az implantátumot egy papírlaprahelyezzük. Néhány óra elteltével a papírlapon olajos foltot tapasztalhatunk.Kutatók vizsgálták az implantátum körüli szövetek sejtjeinek szerkezetét is. Apásztázó elektronmikroszkópos vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy ezek asejtek kis vezikulákat (sejtmembránnal borított cseppecskéket) tartalmaztak és a

vezikulákban szilikonolaj volt. Azt is megállapították, hogy ezek a vezikulák csaka géllel töltött implantátumok körül figyelhetõk meg. Abban az esetben, mikor azimplantátumtól távolesõ területeken (mint pl. az alkarban, a hasfalban, az ágyékiterületen stb.) is megjelentek ilyen vezikulákat tartalmazó sejtek, egyértelmûenkimutatható volt az implantátum sérülése, a borító membrán kiszakadása.

A beültetés után az implantátumot körülvevõ szövet csak enyhe gyulladásostüneteket mutat anélkül, hogy a gyulladást általában kísérõ jelenségek(antitestképzõdés, plazmasejtes beszûrõdés stb.) megjelennének. Az elsõ szövetiválaszreakciók a harmadik napon jelentkeznek, a szöveti sejtek között neutrofilgranulociták, plazmasejtek és makrofágok jelennek meg. A 6-7. napon csökken aleukociták száma és fibroblaszt kötegek alakulnak ki az implantátum körül. Ez afibrózus tok a következõ 2-3 hétben folyamatosan növekszik. Ilyen acelluláris(nem sejtes) kötõszöveti réteg kialakulását olyankor is megfigyelhetjük, havalamilyen baleset folytán nem fertõzött idegen test kerül a szervezetbe, s az aszámára idegen testet ily módon izolálja a körülvevõ szövetektõl. Ilyenkötõszöveti tok képzõdését minden esetben megfigyelhették a beültetettimplantátum körül, ezt a folyamatot általában további reakciók már nem követték.Csak az esetek 10%-ában tapasztalták, hogy a kötõszöveti tok összehúzó hatásakövetkeztében deformálódott, esetleg csökkent az implantátum mérete, illetve akötõszövet felszaporodása diszkomfort-érzést okozott, s e tünetek miatt másodikmütét vált szükségessé. A kötõszöveti tok összehúzó hatása a leggyakrabbanelõforduló komplikáció. A sima-falú szilikongumi tok 30-50%-kal gyakrabbanokoz ilyen szöveti reakciót, mint a porózus, egyenetlen szöveti szerkezetûszilikongumi membrán. Ugyanígy sokkal enyhébb szöveti válaszreakciókattapasztaltak a poliuretánnal bevont implantátumok esetén , de ezek viszont erõsdaganatkeltõ hatást mutattak. Ennek az az oka, hogy a poliuretán bevonatbomlásakor 2,4-toluol-diamin keletkezik, ami erõsen rákkeltõ hatású.

A kötõszöveti kontrakciót a sóoldattal töltött protézisek esetén is megfigyelték,de sokkal kevesebb esetben, mint a géllel töltött protéziseknél. A folyamatgátlására különbözõ módszereket dolgoztak ki (különféle "atraumatikus" mûtétitechnikákat, antibiotikumos, E-vitaminos, kortizonos kezeléseket, az implantátummasszázsos kezelését stb.), de ezekkel nem értek el tökéletes hatást. Az igazimegoldást a nem-áteresztõ falú implantátum kidolgozása jelentené.

Néhány éve igen nagy port vert fel az a feltételezés, hogy a mell-implantátumok a betegek egy részében rákos daganatokat okoztak. Ennektükrében felméréseket végeztek az Amerikai Egyesült Államokban és Nagy-Britanniában, de nem lehetett szignifikáns különbséget kimutatni a mellrákelõfordulásában a normál populáció és az implantátumot viselõ populáció között,

sõt az Amerikában végzett vizsgálatok szerint az implantátumot viselõpopulációban kisebb volt a mellrák elõfordulása (a relatív elõfordulás 0,5 illetve0,7), mint az átlagos populációban. Szignifikáns különbséget mutattak ki viszontmás rák-típusok esetén. Jóval nagyobb számban fordult elõ az implantátumospopulációban a tüdõ (2,1-szeres), illetve a vulva (5,3-szeres) rákosmegbetegedése. Más kutatók összehasonlították a mell-megnagyobbításon átesettpaciensek mellrák elõfordulásának gyakoriságát az ilyen mûtéten át nem esettpopuláció mellrák-elõfordulásának gyakoriságával és megállapították, hogy akozmetikai mûtéten átesetteknél a rák elõfordulásának gyakorisága kétszeres akontrollcsoporthoz képes. A kutatók véleménye szerint nem az implantátumokozza a rákos daganatot, hanem a protézis jelenléte miatt sokkal nehezebben,sokkal késõbbi stádiumban diagnosztizálható, fedezhetõ fel a daganat.

Más vizsgálatok viszont azt igazolták, hogy az implantátum sérülése eseténkiáramló nagyobb mennyiségû gél a nyirokcsomókban felszaporodva azok rákoselfajulását eredményezhetik. De nemcsak rákos megbetegedéseket, hanemszisztémás szklerózist, szisztémás lupus erythematosust (egy autoimmunmegbetegedés), polymiositist, dermatomyositist, Raynaud szindromát, rheumatoidarthrosist is leírtak már a szilikon implantátumokkal összefüggésben.

1992-ben Kanadában alakult egy független vizsgálóbizottság a géllel töltöttmell-implantátumok okozta megbetegedések kivizsgálására. A bizottságvizsgálatai alapján leszögezte, nem mutatható ki, hogy az implantátum bármilyenkáros hatást fejtene ki a beteg szervezetére. Az amerikai US Food and DrugAdministration (gyógyszer és élelmiszer vizsgáló hivatal) 1993-tól megtiltotta agéllel töltött szilikon implantátumok csak kozmetikai célú beültetését, de a rák éstraumatikus sérülés esetén eltávolított mell szöveteinek pótlására engedélyezteezek használatát is. Természetesen a kutatások tovább folynak, s az igazánmegnyugtató eredmény egy minden szempontból biztonságos implantátumkifejlesztése lesz.

A legújabb információk szerint (Vasárnapi Hírek, 1994. március 27.) már 12ezren indítottak pert az Egyesült Államokban olyan hölgyek , akik néhány , megnem nevezett cég által gyártott, géllel töltött mell implantátumot "birtokolnak", ésez valamilyen egészségügyi problémát okozott nekik. A cégek egy egészségügyialapot létesítettek a felmerült kártérítési perek kárvallottjai számára.

5. BIOAKTÍV SZERVES SZILÍCIUMVEGYÜLETEK

5.1. A bioszilíciumorganikus kémia kialakulása

Az 1950-es években Franciaországban DUFFAUT és munkatársai állítottakelõ elõször olyan szerves szilíciumvegyületeket, amelyeket biológiaihatásvizsgálatnak vetettek alá. Ezek a vegyületek biológiailag hatásos szervesvegyületek szililszármazékai voltak. A modifikálás révén egyes tulajdonságokmegváltoztak, ugyanakkor a hatásosság megmaradt. DUFFAUT éskutatócsoportja kálium-metil-szilikonátnak (CH3Si(OH)2OK) különbözõsavakkal – szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, heparinsav,dezoxiribonukleinsavak, penicillin – képzett származékait állították elõ ésvizsgálták. Ezek a vegyületek R2Si= és RSi≡ csoportokat tartalmazószililszármazékok. Hatásuk lényege, hogy a felszívódni nem képes szerveshatóanyagot "trójai faló" módjára átsegítik a sejtfalon a sejtmembránokellenállóképességének csökkenése révén. Az elõállított és vizsgált származékokközül a leghatásosabbnak a szalicilsav metilszilil-észtere (DNR = Duffaut-Norbert-Remede), valamint a glicerin és dimetil-szilán-diol ciklikus étere (RND =Remede-Norbert-Duffaut) bizonyult (lásd 10. ábra) és ma már mindkét szerengedélyezett Franciaországban: szív- és érrendszeri megbetegedéseknél, vírusosfertõzések és rákos daganatok kezelésénél alkalmazzák.

10. ábraSzalicilsav-szilil-észter (DNR) és glicerin-szilil-éter (RDN)

Általában a szililezés hatására az alábbi változások következnek be: megváltozik az oldékonyság, a sejtmembránon a molekulák könnyebben

áthatolnak, majd a sejtnedvek hatására elbomlanak, deszililezõdnek; a forráspont általában csökken, mivel a szililezett származékokban kisebb a

hidrogénhíd kötés kialakulásának lehetõsége; csökken a molekulák bomlásának veszélye; reaktív csoportok szililezéssel védhetõk, egyes szintézisek elvégezhetõk, a

kitermelés, sztereospecifitás, tisztaság fokozható; az anyagok keserû íze megszüntethetõ.

VORONKOV és munkatársai 1964-ben számoltak be egy új vegyületcsalád, aszilatránok jelentõs biológiai aktivitásáról. A szilatránok a trietanol-aminnak ésszármazékainak szilíciumhoz kapcsolódó belsõ komplex heterociklusos észterei,amelyeknek nem ismeretes a szénanalógjuk (lásd. 11. ábra).

11. ábraA szilatránok általános képlete

Számos szilatrán erõsen mérgezõ, mások nem toxikusak és rendkívülváltozatos biológiai hatásokat mutatnak. A legkedvezõbb bioaktívtulajdonságokat az etoxi-szilatrán és a klórmetil-szilatrán mutatta. A kutatásokeredményeként számos szilatránt a humán gyógyászatban is kipróbáltak és többszármazékot gyógyhatású szerként forgalmaznak .Ugyancsak jelentõs azalkalmazásuk a mezõgazdaságban is. A szilatránok vázlatos biológiai aktivitásátkülönbözõ szerzõk az alábbi tényezõkkel magyarázzák. a szilatránváz jellegzetes szerkezete, a szilícium ötös, a nitrogén négyes

koordinációja; Az Si←N donor-akceptor jellegû intramolekuláris kötés; nagy dipólusmomentum; konformációs lehetõségek, sztérikus hatások;

a molekulában lévõ reaktív kötések felbomlásának sebessége; a szilíciumhoz kapcsolódó R-csoport minõsége.

FESSENDEN kutatócsoportja az Egyesült Államokban, valamintWANNAGAT, TACKE és munkatársai Németországban a 60-as évektõl olyanszármazékokat állítottak elõ, amelyekben ismert hatékonyságú szerves vegyületekközponti szénatomját cserélték ki szilíciumra (lásd pl. difenidol és szila-difenidol,12. ábra).

12. ábraDifenidol és szila-difenidol

Ezeket a vegyületeket a késõbbiekban szila-farmakonoknak nevezték el. Aszilíciumatom "beépítése" a molekulába nemcsak méretváltozásokat okoz, hanemmegváltozik a vegyület reakcióképessége, lipoidoldékonysága, egyes fizikai éskémiai tulajdonságok. A biológiai hatékonyságban is általában különbségektapasztalhatók, így pl. megváltozhat a hatás idõtartama. A vegyületpárok, azizoszterek tanulmányozása a hatás-szerkezet összefüggések meghatározásáhozvezethet. A szila-farmakonok elõállítása rendszerint az eredeti szerves vegyületszintézisétõl eltérõ módon történik.

Mindezek a kutatások vezettek el a bioszilíciumorganikus kémiakialakulásához. A három különbözõ kutatási iránynak megfelelõen alakult ki abioaktív szerves szilíciumvegyületek alábbi három nagy csoportja: ismert hatású szénvegyületek szililezett származékai; szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szilíciumvegyületek; szila-farmakonok.

5.2. Ismert hatású szénvegyületek szililezett származékai

5.2.1. Si–C kötésû vegyületek

Szerves vegyületek szililezése, aktív hidrogénjeik lecserélése R3Si–, R2Si=vagy RSi≡ csoportra a 2.4. pontban ismertetett szililezõszerekkel történhet. Aszililezett származékok tulajdonságai megváltoznak, stabilitásuk a kialakultkötéstípustól (Si–C, Si–O, Si–N) függ.

A szénatomon szililezett származékok stabilisabbak, hidrolízissel szembenellenállóbbak, mint az O- és N-atomon szililezett vegyületek. A szililcsoportbevitele a szénatomra nehéz feladat, sokszor már a szintézis elsõ lépésénél ki kellalakítani az Si–C kötést, rendszerint Grignard reakción keresztül.

A fenil-etil-aminok (C6H5CH2CH2NH2·HCl) szililezett származékaivérnyomásszabályozó szerek. A para-szubsztituált származékok csökkentik, azorto- és meta-származékok növelik a vérnyomást. Az orto-izomer hatékonyabb,mint a meta-származék. Az etilszármazék aktívabb és tartósabb ametilszubsztituáltnál. Az aromás savamidok közül a leghatásosabbvérnyomáscsökkentõ az alábbi:

p–(CH3)3Si–C6H4–CONHCH2N(CH3)2

A barbiturátok ismert altatószerek. A szilil-barbiturátok a feno-barbitálnálgyengébb szedatív hatásúak, antikonvulzív jellegük viszont erõsebb. Képletük a13. ábrán látható.

13. ábraSzilil-barbiturátok

Itt említjük meg a (CH3)3SiCH2-barbiturátokat, amelyek a szila-farmakonokcsoportjába (5.4.1. pontba) tartoznak. A kvaterner szénatom cseréje szilíciumranagyobb lipoid oldékonyságot és többek között a hipnotikus hatás idejénekjelentõs növekedését okozta.

További, szililcsoporttal módosított, Si–C kötésû biológiailag aktívvegyületeket a IX. táblázatban tüntettünk fel.

IX. táblázatSi–C kötésû biológiailag aktív vegyületek

Képlet Hatás

szedatohipnotikus

gyulladásgátló, fájdalomcsillapító

antibiotikum, a benzil-penicillinnelazonos hatású

véralvadásgátló, asztma elleneshatású, prosztaglandin származék

LUKEVIC és munkatársai a 70-es években több mint 300 szilíciumtartalmúamin vizsgálatát végezték el. Számos származékról állapították meg bioaktívhatásukat. A vegyületeket elsõsorban a növényvédelemben használjákeredményesen, jellemzõiket a X. táblázatban foglaltuk össze.

X. táblázatBioaktív szilíciumtartalmú aminok

Képlet Hatás

C2H5O(CH3)2SiCH2N(C4H9)2 rovarriasztó, 5 g/m2 koncentrációban98%-os hatású

(C2H5O)3SiCH2N(C4H9)2 rovarriasztó, 20 g/m2 koncentrációban28 napig hatékony

R3Si(CH2)3NR'2R: CH3, C4H9, C6H13, C6H5NR'2: NH2, NHC4H9, N(C2H5)2,piperidin, morfolin

fungicid, bakteriosztatikus,tuberkulosztatikus hatású

(C6H5)3Si(CH2)3N'N': piperidin, morfolin

gabonarozsda, peronoszpóra elleniszerek

(C2H5O)2CH3Si(CH2)4NH2 igen erõs méreg

Az 14. ábrán japán szabadalmakban szereplõ szilíciumtartalmú rákelleneshatású vegyületek képletét tüntettük fel.

14. ábraSzilíciumtartalmú antitumor hatású vegyületek

5.2.2. Si–O kötésû vegyületek

Az oxigénatomon szililezett származékok kevésbé stabilisak, mint az Si–Ckötésû vegyületek. CHANG és JIAN vizsgálatai nyomán került forgalomba atesztoszteron szililezett származéka, a Silandrone. A vegyület androgén hormonaktivitása a módosítással növekedett, amit a nagyobb lipoid oldékonysággalmagyaráznak. Hasonló hatással rendelkezik a 19-nortesztoszteron oxigénenszililezett származéka, amelyet Silabolin néven regisztráltak a voltSzovjetúnióban. Ezen kívül más szteroidok szililezett származékait is elõállították(Si–O és Si–C kötések kialakításával) és több esetben megfelelõ aktivitástállapítottak meg.

A szililezés egyik elõnyös hatása, hogy a keserû íz megszüntethetõ. Ez aváltozás tapasztalható a kloramfenikol szililezett származéka esetén. A vegyületvizes szuszpenzióban stabilis, jól adagolható, nem keserû, olajban parenterálisanadagolva tartós, elhúzódó antibiotikus hatást okoz. A Silandrone és Silabolin,valamint a szililezett kloramfenikol képlete a 15. ábrán látható.

15. ábraSilandrone, Silaboliln és szilil-kloramfenikol

Ebbe a csoportba tartoznak a DNR és RDN jelû, az 5.1. pontban ismertetettvegyületek is, amelyeket Franciaországban eredményesen alkalmaznakkülönbözõ megbetegedéseknél.

A hidroxilcsoportokat tartalmazó fenil-etil-aminok közül (lásd XVII. táblázat)ismeretes a noradrenalin és a dopamin trisz(trimetilszilil)-származéka is.

A dibutil-amino-etanol szililezett származékai közül több rovarriasztó hatású.Közülük a leghatékonyabb és egyben tartós hatású a következõ származék:

(CH3)2Si[OCH2CH2N(C4H9)2]2

5.2.3. Si–N kötésû vegyületek

Az Si–N kötést tartalmazó bioaktív vegyületek közül megemlítjük a benzokainszililezett származékát, amely helyi érzéstelenítõ hatású:

p-C2H5O–C6H4–NHSi(CH3)3

Ugyancsak helyi érzéstelenítõ hatást mutat a lidokain N-szilil-származéka is:

A szulfonamidok szililszármazéka bakteriosztatikus hatású:

p-CH3–C6H4–SO2NHSi(CH3)3

5.3. Szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szilíciumvegyületek

5.3.1. Szilatránok

A szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szerves szilíciumvegyületeklegfontosabb képviselõi a szilatránok: 1-organil-2,8,9-trioxa-5-aza-1-szila-triciklo[3,3,3,01,5]-undekánok (lásd 11. ábra). Bár a vegyületcsalád elõállításáról1961-ben FRYE és munkatársai számoltak be elsõnek a J. Am. Chem. Soc.folyóiratban, mégis VORONKOV és kutatócsoportjának munkássága a döntõenmeghatározó ezen a területen. Maga a szilatrán elnevezés is VORONKOV-tólszármazik és a homológok elnevezését is a szilatrán névbõl kiindulva használják(lásd 16. ábra).

16. ábraSzilatrán származékok elnevezése

A szilatránok iránti nagy érdeklõdés két okkal magyarázható: egyrészt ezek avegyületek jellegzetes kötésszerkezetûek, másrészt számos származékukrendkívül változatos biológiai aktivitással rendelkezik. A kötésszerkezetlegfontosabb jellemzõi a következõk:

torzult C3v szimmetriájú hármas gyûrûs szilatránváz;

a szilíciumatom körüli ötös koordináció, ami trigonális bipiramisostérszerkezettel, sp3d hibridizációval írható le;

közeli Si–N távolság, amely a két atom között kialakuló Si←N donor–akceptor intramolekuláris kötéssel értelmezhetõ;

az Si←N távolság döntõen az R csoport elektronvonzó vagy taszítótulajdonságától függ;

nagy dipólusmomentum.

A szilatránokban az Si←N távolság 200-240 pm között változik, ami nagyobba kovalens rádiuszok összegénél (184 pm), de jóval kisebb, mint a két atom vander Waals sugarainak összege (350 pm). Számos származék térszerkezetét,geometriai adatait határozták meg röntgendiffrakciós módszerrel. Közülükpéldaképpen a β-fenil-szilatrán szerkezetét mutatjuk be a 17. ábrán.

17. ábraβ-Fenil-szilatrán molekulaszerkezete

A szilatránok legegyszerûbb és legelterjedtebb elõállítási módja a trialkoxi-szilánok átészterezési reakciója trietanol-aminnal, aromás szénhidrogénoldószerben, NaOH, KOH katalizátort használva:

RSi(OR')3 + (HOCH2CH2)3N → RSi(OCH2CH2)3N + 3 R'OH

ahol R' = CH3, C2H5, R = alkil-, arilcsoport.Alkoxi- és ariloxi-szilatránok elõállítása az alábbiak szerint történhet:

Si(OR')4 + (HOCH2CH2)3N + ROH → ROSi(OCH2CH2)3N + 4 R'OH

ahol R' = CH3, C2H5, R = alkil-, cikloalkil-, arilcsoport.Gyûrûben szubsztituált származékok a megfelelõ alkanol-aminokból állíthatók

elõ. Hidrogén- és halogén-szilatránok szintézisét a bomlékony Si–H, illetve Si–halogén kötések miatt más úton, pl. boratránon keresztül végzik.

A hidrogén-szilatrán az alábbi reakcióval állítható elõ, alumínium-alkoholátkatalizátor jelenlétében:

(R'O)3SiH + B(OCH2CH2)3N → HSi(OCH2CH2)3N + B(OR')3 R':CH3, C2H5A halogén-szilatránok legfontosabb elõállítási reakciói a következõk:

X2 + HSi(OCH2CH2)3N + (C2H5)3N → XSi(OCH2CH2)3N + (C2H5)3N·HX

HX + HSi(OCH2CH2)3N → XSi(OCH2CH2)3N + H2

ahol X: Cl, Br, I.

HF + C2H5OSi(OCH2CH2)3N → FSi(OCH2CH2)3N + C2H5OH

A jód-szilatránt az alábbi úton állították elõ:

C3F7I + HSi(OCH2CH2)3N → ISi(OCH2CH2)3N + C3F7H

A jód-szilatrán rendkívül reakcióképes vegyület, segítségével aszilatráncsoport beépíthetõ különbözõ szerves molekulákba, így"szilatránozószer"-nek tekinthetõ.

A szilatránok kémiai tulajdonságai közül legfontosabb – különösen bioaktívhatékonyságuk szempontjából – a hidrolízis reakciójuk. A szilatránok jólellenállnak a levegõ nedvességének és hidrolízisük sokkal lassúbb, mint az Si–Okötést tartalmazó ismert szerves szilíciumvegyületeké. A különbözõ vizsgálatokalapján megállapították, hogy a hidrolízissebesség döntõen a R szubsztituenstõlfügg és az alábbi sorrendben csökken:

alkil- > alkoxi- > ariloxi-

A gyûrûben történõ szubsztitúció sztérikus okok miatt csökkenti a sebességet.Jelentõsen változik a hidrolízis sebessége a közeg savasságától. Leglassúbb a

bomlás pH=6-7 között, savas és lúgos tartományban sokkal nagyobb a hidrolízisreakciósebessége. A mérések eredményeibõl azt is megállapították, hogy savasközegben a hidrolízis másodrendû reakció, míg semleges közegben elsõrendû.

A bomlási folyamatra az irodalomban különbözõ mechanizmusokat tételeztekfel. A legtöbb szerzõ azonban megegyezett abban, hogy elsõ lépésként lassúfolyamatban az Si←N kötés felszakadása következik be, négytagú gyûrûsintermedier képzõdése közben. A hidrolízis végtermékei a trietanol-amin ésszilanol, ez utóbbi egészen kovasavig alakulhat át. Egy ilyen lehetségesmechanizmust a 18. ábrán mutatunk be.

18. ábraSzilatránok hidrolízise

A szilatránok rendkívül változatos biológiai aktivitással rendelkeznek.Toxicitásuk széles határok között változik. Legmérgezõbbek az aril-szilatránok,az ariloxi-származékok toxicitása közepes érték, az alkil- és alkoxi-szilatránoknem mérgezõk. Az R csoportban, illetve a gyûrûben történõ szubsztitúciómegváltoztatja a mérgezõ hatást. A táblázatban a legmérgezõbb szilatránszármazékok LD50 értékeit tüntettük fel.

XI. táblázatSzilatránok toxicitása

RSi(OCH2CH2)3N

R LD50 mg/kg

p-CH3C6H4 0,15C6H5 0,332,4-Cl2C6H3 0,42C6H5* 0,52-tienil (C4H3S) 0,76p-ClC6H4 1,7F3CCH2CH2 3,7m-ClC6H4 4,4γ-Br(CH2)3 5,0

—————*C6H5Si[OCH(CH3)CH2](OCH2CH2)2N

A szilatránok közül a klórmetil- és az etoxi-szilatrán mutatta a legkedvezõbbbioaktív tulajdonságokat. Ezeket a volt Szovjetunióban Moszkvában, továbbá azUszolszko-Szibirszki Vegyi- és Gyógyszeripari Kombinátban, valamint azAngarszki Vegyiüzemben már nagyobb mennyiségben gyártják elsõsorban sebek,égési sérülések kezelésére és szõrzetnövelõ, hajnövesztõ szerként. A klórmetil-szilatránt MIVAL néven (Mihail Voronkov, Valerij Djakov), az etoxi-szilatrántMIGUGEN néven (Mihail Voronkov, Gunnar Zelèan, Gennagyij Grigalinovics)forgalmazzák. Számos egyéb származék biológiai hatásosságát határozták meg azutóbbi idõben, több vegyületet a humán gyógyászatban is kipróbáltak különbözõklinikai vizsgálatok során. A XII. táblázatban az egyes származékok biológiaitulajdonságait foglaltuk össze.

XII. táblázatSzilatránok biológiai tulajdonságai

Hatás Származék

sebek, égési sérülések, fekélyekgyógyítása

ClCH2, C2H5O, CH3O, i-C3H7O,t-C4H9O, CH3

daganatellenes ClCH2, C2H5O, CH3O, morfolino-metil, alkilamino

szõrzetnövelõ ClCH2, C2H5O, i-C3H7O, CH3, C2H5,m-ClC6H4O, C3H7SCH2

növekedést serkentõ, termést növelõ ClCH2, C2H5O, ariloxi-alkán-karbonsav-észterek

fehérje és RNS bioszintézisét fokozó ClCH2, C2H5O, C3H7O, i-C3H7O,CH3

nyugtató (szedatív), altató CH3, CH2=CH, ClCH2, CF3, ICH2CH2fájdalomcsillapító (analgetikus) CH3, CH2=CHhelyi érzéstelenítõ (anesztetikus) C6H5légzést élénkítõ (analeptikus) aril, alkilvérnyomás csökkentõ CH2=CHlázcsökkentõ CH2=CH, CH3véralvadásgátló (antikoagulációs) ClCH2, C2H5O, i-C3H7Omozgáskoordinációt befolyásoló alkil, karbaszilatránokbaktériumok növekedését gátló(bakteriosztatikus)

CH3, C6H5CH2, p-ClC6H4,p-CH3OC6H4, H2N(CH2)3,p-karboalkoxi-fenoxi

pszichotróp nyugtató (trankvilláns) F(CH2)3, tienil, furilközponti idegrendszer mûködésétbefolyásoló (neurotróp)

F3C(CH2)2, F(CH2)3

vörösvértest membrán stabilizáló CH3, ClCH2, C2H5O, i-C3H7O, HO

A szilatránok növekedést serkentõ, termést növelõ hatása kedvezõenfelhasználható a gyógyászaton kívül a mezõgazdaság számos területén is. A voltSzovjetunióban a laboratóriumi kísérletek, a kísérleti gazdaságokban végzettvizsgálatok, takarmányozási próbák alapján több helyen alkalmaznakszilatrántartalmú anyagokat a növénytermesztésben és az állattenyésztésben.Szilatrános kezelés hatására (pl. magok csávázásával, permetezéssel)terméshozam növekedést tapasztaltak többek között búza, kukorica, burgonya,

terméshozam növekedést tapasztaltak többek között búza, kukorica, burgonya,gyapot, szõlõ, paradicsom, szója, dohány esetén. Állatok takarmányába kevertegyes szilatrán száramzékok baromfiféléknél és szimmentáli borjaknálsúlygyarapodást okoztak, valamint növelték a tojáshozamot is. Kedvezõeredményeket értek el selyemgubó-termelés növekedés, valamint a mézhozamnövelés területén is.

A külföldi tapasztalatok alapján mi is végeztün kísérleteket a szilatránoktermésnövelõ hatásának megállapítására. A Jubilejnaja 50 és az Mv 17 õszibúza-fajtákkal 0,4 hektáros parcellákon, humuszos-homokos talajon elvégzettkísérletek bíztató eredményeket adtak. A vetõmagok etoxi-szilatránt tartalmazóoldatban végzett csávázásának eredményeként a fõkalász tömegnövekedése 19-28%, hosszának növekedése 7% volt. A kezelés további elõnye a terméshozamnövekedés mellett, hogy az etoxi-szilatrán két héten belül teljesen lebomlik etil-alkohollá, trietanol-aminná és kovasavvá, és ezek a természetben elõforduló és abiológiai lebontási sorba illeszkedõ vegyületek, a szermaradvány nem szennyezi akörnyezetet.

5.3.2. Ciklosziloxánok

A ciklosziloxánok többsége inaktív vagy csak gyenge hatással rendelkezik.LEFEVRE és munkatársai azonban megállapították, hogy a kis molekulatömegûés legalább egy arilcsoportot tartalmazó ciklosziloxánok hormonhatásúak. Abiológiai hatás továbbá nagyfokú sztereospecifikussággal függ össze. A továbbikutatások alapján azt is megállapították, hogy a ciklikus sziloxánok aktívabbak,mint a lineáris származékok. A ciklotrisziloxánok közül csak a transz-2,4-difenil-tetrametil-ciklotrisziloxán mutatott aktivitást, a ciklopentasziloxánok pediginaktívak voltak. A leghatékonyabb származéknak a cisz-2,6-difenil-hexametil-ciklotetrasziloxán bizonyult, amelyet Svédországban Cisobitan névenforgalmaznak. A vegyület az ösztrogénekhez hasonlóan tumorgátló hatású,eredményesen alkalmazták prosztatarák kezelésében. A betegek állapota javult, afájdalom megszünt, a máj- és vesefunkcióban, valamint a vérképben gyógyszerokozta elváltozás nem mutatkozott. A vegyületet antiparkinson szerként isalkalmazhatják, mivel növeli az agy dopamintartalmát.

SÖDERHOLM és CARLSTRÖM meghatározták a vegyületekkristályszerkezetét. Megállapították, hogy a cisz-módosulat kád konformációjú, atransz-izomer szék, és mindkét konformerben a fenilcsoportok ekvatoriálishelyzetben vannak (lásd 19. ábra).

19. ábra2,6-Difenil-hexametil-ciklotetrasziloxán cisz- (Cisobitan) és transz-izomerje

A térbeli szerkezet jelentõségét igazolja, hogy a cisz-módosulat hatékonyságaszázszorosa a transz-izomerének. A 20. ábrán néhány biológiailag aktív,ösztrogén hatású sziloxán képletét tüntettük fel.

20. ábraBioaktív hatású sziloxánok

5.3.3. Szilán-diolok

A szerves geminális dioloktól eltérõen a szilán-diolok stabilis vegyületek.Közülük a difenil-szilán-diol:

(C6H5)2Si(OH)2

mutat bioaktív hatást. Antikonvulzív hatású, oldja az elektrosokk, pentetrazol,sztrichnin és a pikrotoxin által kiváltott görcsöket. Hatása a difenil-hidantoinhozáll a legközelebb. A fenilcsoport számának növelése vagy csökkentésehatásromláshoz vezet. Az alkoxiszármazékok (pl. (C6H5)2Si(OC2H5)2) inaktívak,de belõlük hidrolízissel felszabadul a hatásos szilán-diol, így prekurzornaktekinthetõk.

5.3.4. β-Halogén-alkil-szilánok

A β-halogén-alkil-szilánokból vizes, lúgos közegben etilén fejlõdik (β-elimináció), és emiatt ezek a vegyületek peszticidként jól alkalmazhatók.Különbözõ módon befolyásolják a föld feletti és föld alatti növényrészeknövekedését, a felhasználási koncentrációkban nem fitotoxikusak ésmelegvérûekkel szemben is gyakorlatilag ártalmatlanok. A hasonló hatású ismertfoszforsavszármazékokhoz képest elõnyük, hogy stabilizáló savadalék nélkül isformulázhatók a szokásos módon. Alkalmazhatók granulátum, permetezõpor,paszta vagy emulzió formájában.

A β-klór-etil-trisz(metoxietoxi)-szilán (ClCH2CH2Si(OCH2CH2OCH3)3) Alsol(Etacelasil) néven a Ciba-Geigy cég terméke. Az anyag elsõsorban agyümölcsleválást segíti elõ, megkönnyítve a gyümölcstermés betakarítását. Apermetezés idõpontjától, valamint a koncentrációtól függõen a növényekkülönbözõ fejlõdési szakaszai szabályozhatók.

A ClCH2CH2Si(CH3)(OCH2C6H5)2 β-klór-etil-származék szintén növényinövekedést szabályozó szer, CGA 15281 sorszámon regisztrált Ciba-Geigytermék.

5.4. Szila-farmakonok

A szila-farmakonok ismert hatású szerves vegyületekbõl származtathatók,amelyekben a vegyület egyik központi atomját – a legtöbbször szénatomját –szilíciumatomra cserélték. Ez a "csere" természetesen nem végezhetõ elegyszerûen, a szila-farmakonokat rendszerint az eredeti vegyületétõl eltérõmódon kell elõállítani. A szilíciummal történõ helyettesítés a legtöbb esetben nem

végezhetõ el teljes mértékben. Így pl. a CH3-csoport nem cserélhetõ le SiH3-csoportra, hiszen az Si–H kötés jóval reaktívabb a C–H kötésnél. Ugyancsakjelentõs eltérés van az Si–N és C–N kötések természete között is. Aszubsztituensektõl függõen a ≡CH-csoport viszont helyettesíthetõ ≡SiH-csoporttal.

A szilíciumatom beépítésével megváltoznak egyes fizikai, kémiai és biológiaitulajdonságok. A továbbiakban a vegyületpárok, az izoszterek tulajdonságainakösszehasonlításával jellemezzük az egyes szila-farmakonok hatékonyságát.

5.4.1. C4Si-, illetve C4C-csoportot tartalmazó vegyületek

5.4.1.1 Karbamátok

FESSENDEN az alkán-diolok mono- és dikarbamát-észtereinek szila-analógjait állította elõ és vizsgálta az izomrelaxáns aktivitást. A sorozatleghatásosabb tagja a Meprobamát gyógyszer szila-analógja. A szilíciummaltörtént helyettesítés a hatékonyságot nem változtatta meg, de a hatás idõtartamátnegyedére csökkentette. A többi karbamát párnál is közel azonosak az akuttoxicitás értékek, néhány kivételtõl eltekintve hasonló az izomrelaxáció mértéke.A fenilcsoporttal helyettesített szila-karbamátok is rövid ideig hatnak. A szila-farmakonok eltérõ szintézisét szemlélteti a 21. ábra, amelyen a meprobamát ésszila-meprobamát elõállításának vázlatát mutatjuk be.

21. ábraMeprobamát és szila-meprobamát elõállításának vázlata

5.4.1.2. Triciklusos vegyületek

A pszichiátriai kezelésben hatásos szerek nagy csoportját képezik az olyantriciklusos vegyületek, amelyekben a középsõ hat- vagy héttagú gyûrûhöz telítettvagy telítetlen, helyettesített amino-alkillánc kapcsolódik. A hatás egyrészt függaz oldallánctól, másrészt a sztereokémiai szerkezettõl. A síkhoz közelebb állóak(145±10o-os lapszög (α)) neuroleptikumok, ezeknek fõ képviselõi a fenotiazinszármazékok, a síktól nagyobb mértékben eltérõek (α = 125o) timoleptikumok,azaz antidepresszív szerek (lásd 22. ábra). Ha a középsõ gyûrû szén-, kén- vagynitrogénatomját szilíciummal helyettesítjük, a nagyobb atomméret miatt a gyûrûmérete, kötéstávolságai megnõnek, változik a lapszög értéke is. Ezek a geometriaiváltozások általában az antidepresszív hatást teszik kifejezettebbé.

22. ábraTriciklusos vegyületek geometriája

Ma már számos szilíciumszármazékot állítottak elõ, több vegyület geometriájátis meghatározták röntgendiffrakciós vizsgálatokkal és szerkezet-hatáskorrelációkat állítottak fel. A XIII. táblázatban néhány szilíciumtartalmútriciklusos vegyület képletét és lapszög értékeit tüntettük fel.

XIII. táblázatSzilíciumtartalmú triciklusos vegyületek

5.4.1.3. Acetil-kolin és szila-analógja

Az acetil-kolin: (CH3)3CCH2CH2OC(O)CH3 indirekt kolinerg hatást mutat,enyhe paraszimpatomimetikum. A vegyület szila-analógja:(CH3)3SiCH2CH2OC(O)CH3 hatása hasonló. Számos hasonló szerkezetû észterszila-analógját is elõállították és az izoszterek hatása között nem tapasztaltakszignifikáns különbségeket.

5.4.1.4. para-Szubsztituált fenolszármazékok

Ha fenolokat para-helyzetben Me3Si-csoporttal helyettesítünk, akkor ez aszubsztitúció fokozza a fenolok aciditását, emiatt a vegyületek eltérõ viselkedéstmutatnak a receptorokon és a sejtmembránokon. Az aciditás megváltozását aszilíciumatom és az aromás gyûrû közötti kölcsönhatással magyarázzák.

A p-tercier-butil-fenol: p-(CH3)3C-C6H4-OH antiszeptikus hatású, a p-trimetil-szilil-fenol: p-(CH3)3Si-C6H4-OH baktericid, fungicid. A (p-HOC6H4)2M(CH3)2vegyületpár (M: C, Si) mindkét tagja allergiát okoz. A ritmol ésszilíciumszármazéka (lásd 23. ábra) antiaritmiás szerek. A szilíciumhelyettesítéssel az akut toxicitás jelentõsen nõtt (LD50: 136, illetve 85 mg/kg) ésmegnövekedett a hatás idõtartama is.

23. ábraRitmol és szila-ritmol

5.4.1.5. Kvaterner ammóniumsók

Számos olyan bioaktív hatású vegyület ismeretes, amelyekben kvaternernitrogénatom található. Ezeket foglaltuk össze a 24. ábrán.

24. ábraKvaterner ammóniumsók

A fenoktid és szila-analógja antiszeptikum, a fenoxi-etil-amin származékokantikolinerg hatásúak. A kuráre-szerû dekametónium-jodid és származékaiizomrelaxánsok. A dekametónium vegyületben a két nitrogénatom távolsága1400 pm. Ha két CH2-csoportot (CH3)2Si-csoporttal helyettesítünk, aszilíciumatom nagyobb mérete miatt eggyel kevesebb metiléncsoport alkotja aláncot a két nitrogénatom között és így az N–N távolság közel megegyezik aszénanalóggal (1380 pm). A szilíciummal szubsztituált származékok hatásamegegyezik az eredeti vegyületével, ugyanakkor a toxicitás kb. nyolcszorosáranövekedett. Számos egyéb szila-származékot is elõállítottak, amelyekben Si–O–Si, Si–Si, illetve Si–(CH2)n-Si kötések fordulnak elõ.

5.4.1.6. Aminocsoportot tartalmazó vegyületek

A 25. ábrán feltüntetett szilíciumtartalmú heterociklusos spirovegyület (n = 1)a szénanalóghoz hasonlóan a rákos sejtek növekedését gátolja ésvérnyomáscsökkentõ hatású is.

25. ábraAminocsoportot tartalmazó szila-farmakon

A vegyület dietil-germil-analógja volt az elsõ szerves germániumvegyület,amit klinikailag vizsgáltak (sósavas só formájában) és megállapították antitumoraktivitását. Hasonlóan rákellenes hatású az n = 2 összetételû szila-farmakon is.További bioaktív hatású nitrogéntartalmú vegyületeket tüntettünk fel a következõ,26. ábrán. Közülük a budipin és szila-analógja antiparkinson szer, a morfolin-származékok izomrelaxánsok, a nisoldipin és szilíciummal helyettesítettszármazéka kalcium antagonista.

26. ábraBioaktív hatású nitrogéntartalmú vegyületek

5.4.1.7. Szerves foszforsav-észterek

A szerves foszforsav-észterek antikolinészteráz hatásúak. A vegyületcsaládismert tagja a Paraoxon, amely inszekticid, az enzim receptorfelületéhez kötõdvegátolja a kolinészteráz mûködését (lásd 27. ábra). Ha a nitrocsoportot tercier-butilcsoporttal helyettesítjük, az aktivitás csökken a szubsztituens kisebbelektronszívó hatása miatt.

27. ábraSzerves foszforsav-észterek

Az analóg szilíciumvegyületek aktivitása fokozódik a szilíciumatom és azaromás gyûrû közötti kölcsönhatás következtében. Az 50%-os effektív dózis(ED50) értékei az alábbiak:

X: NO2 20,7 mmol/dm3 human serumX: C(CH3)3 1044 -"-X: Si(CH3)3 158,1 -"-

A fentieken kívül ismeretesek a foszforatomon dimetoxi-, metoxi-etilamino-,illetve tiometil-etilamino-csoportokkal szubsztituált szilíciumtartalmúszármazékok is, amelyek a szénvegyületekhez hasonló hatásúak.

5.4.2. C3SiOC, illetve C3COC kötést tartalmazó vegyületek

A C–O–C kötéssel ellentétben az alkoxi-szilánok és ariloxi-szilánok Si–O–Ckötése hidrolízisre hajlamos, különösen lúgos közegben. Ez a tulajdonság jólkihasználható fájdalomcsillapítóknál, görcsoldóknál, antiaritmiás szereknél,amelyeknél a gyors hatóképesség elérése a cél. Az éterkötésû szénatomszilíciumra cserélése általában a biológiailag hatásos molekulák aktivitását nemváltoztatja meg. A szén és a szilícium szubsztituenseitõl függõen, különbözõsebességgel a testfolyadékok hatására hidrolízissel inaktíválódnak – rendszerintfél órán belül – anélkül, hogy szükség lenne a szervezet enzimrendszerének lassúdetoxifikáló munkájára.

5.4.2.1. Benzhidril-éterek

A benzhidril-éterek széles hatásspektrumú vegyületek, a hisztamin és az acetil-kolin kompetitív antagonistái. A szila-analógok elõállítása és farmakológiaivizsgálata területén TACKE és WANNAGAT munkássága a legjelentõsebb:

számos vegyület elõállításáról és vizsgálatáról számoltak be munkáikban. A XIV.táblázatban a vegyületcsalád néhány jellegzetes képviselõjét tüntettük fel.

XIV. táblázatSzila-benzhidril-éterek

A szénanalóg neve X Y R

Mefenhidramin H O CH3Klórfenoxamin Cl O CH3Klofenetamin Cl O C2H5Mebrofenhidramin Br O CH3Meflofenhidramin F O CH3

Cl CH2 C2H5F CH2 CH3Br NH CH3

Az in vitro vizsgálatok alapján (izolált tengerimalacbélen) a szila-benzhidril-éterek effektív dózisai a következõk:

antihisztamin ED50: 10-9-10-8 mol/dm3

antikolinerg ED50: 10-7-10-6 mol/dm3

muszkulotrop ED50: 10-5 mol/dm3

Aktivitásuk gyakorlatilag azonos a megfelelõ szerves vegyületével, de a hatás15-30 perc múlva megszûnik. A hidrolitikus inaktíválódást több tényezõ igazolja:

fiziológiás körülmények között (bél nélküli Tyrode-oldatban, pH = 7,4; 37oC) a szila-benzhidril-éterek 30 perc alatt elbomlanak, csak szilanol és amino-alkohol mutatható ki, a spazmolitikus hatás többé nem jelentkezik:

≡Si–O–CH2–CH2–NR2 + H2O → ≡Si–OH + HO–CH2––CH2–NR2

a szénvegyületek biotranszformációja a szervezetben két napig tart;

a szila-mefenhidramin és a szila-klórfenoxamin helyi érzéstelenítõ hatásarövidebb idejû, mint a szénanalógoké;

a klórfenoxamin vegyületpár esetén az akut toxicitás a szilícium szubsztitúcióhatására negyed részére csökken: LD50 = 108,6, illetve 411,6 mg/kg;

a szila-mefenhidramin és a szila-klofenetamin in vivo remegésgátló hatású, derövid idõtartamú.

Az Si–O–C kötésû rendszerek izoszterjeit is elõállították. Az Si–CH2–Cstabilisabb kötés, az antihisztamin, antikolinerg és antitremor hatás gyengébb, detartósabb. Az Si–NH–C kötés hidrolízise túl gyors, spazmolitikus hatás már nemmérhetõ.

Ugyancsak elõállították és vizsgálták a szila-benzhidril-éterek kvaternerammóniumsóit is CH3Cl, CH3Br vagy CH3I-dal. A sók erõsebb antikolinerg ésgyengébb antihisztamin aktivitásúak a szabad bázishoz képest.

Érdekes eltérést tapasztaltak az antiaritmiás hatás összehasonlításakor. A szila-klórfenoxamin az izolált szívkamrán növeli a szívizom kontrakciós erejét (tehátpozitív ionotróp), míg a klórfenoxamin csökkenti. A refrakter periódust mindkétvegyület megnyújtja.

Elõállították a ciklónium-bromid szila-analógját is (lásd 28. ábra).

28. ábraSzila-ciklónium-bromid

A szila-ciklónium-bromid spazmolitikumként azonos aktivitású aszénvegyülettel, de antihisztaminként négyszer hatásosabb.Toxicitásuk gyakorlatilag megegyezik. Ezt igazolják az alábbi adatok is:

ciklónium-bromid szila-analógantikolinerg ED50 [mol/dm3] 6,6⋅10-10 9,1⋅10-10

antihisztamin ED50 [mol/dm3] 1,0⋅10-6 2,210-7

LD50 [mol/kg] 44,7 40,5

5.4.2.2. Cikloalkán származékok

A cikloalkán származékok a szila-benzhidril-éterekhez képest hidrolízisselszemben ellenállóbbak. Fiziológiás környezetben 3 óra múlva gyengül azaktivitás a képzõdött szilanolnak megfelelõen. Legjellemzõbb képviselõjük aszila-klórfenciklán (lásd 29. ábra).

29. ábraSzila-klórfenciklán

A klórfenciklán és szila-analógja egyaránt oldja a karbakollal és hisztaminnalkiváltott görcsöket, hatásuk azonban gyengébb az atropin-szulfáthoz képest.Viszont a simaizmot közvetlenül izgató BaCl2-dal szemben aktivitásuk nagyobb,mint a papaveriné. Az aktivitás különösen nagy (a papaverin hétszerese), ha Si–O–C helyett Si–CH2–C kötést tartalmaz a molekula. Az antiaritmiás hatásbannincs jelentõs különbség, a kinidinhez hasonlóan meghosszabbítják az effektívrefrakter periódust, a szív pumpafunkciója javul.

5.4.3. C3SiOH, illetve C3COH kötést tartalmazó vegyületek

Az atropin kellemetlen mellékhatásai miatt sok esetben amino-alkilcsoportottartalmazó tercier alkoholok alkalmasabbak a Parkinson-kór kezelésére. Továbbáhányáscsillapítóként és centrális izomrelaxánsként is hatásosak. Az antikolinerghatás csökken, ha a hidroxilcsoportot hidrogénre, metilcsoportra cserélik,észterifikálják vagy éterré alakítják. Valószínû, hogy a receptoron kialakulóhidrogénhidas kötéshez szükséges a savas hidrogén, ezért a CO–NH2-csoport márnem okoz hatásromlást. Ezt a feltevést igazolják a szila-farmakonok is. Aszilíciumhoz kapcsolódó hidroxilcsoport aciditása nagyobb és ez növeli areceptoraffinitást. A várakozásnak megfelelõen az atropinnál százszor hatásosabbszert is találtak. A XV. táblázat az elõállított difenidol-típusúszilíciumvegyületeket, az amino-alkilcsoportot tartalmazó tercier szilanolokattünteti fel.

XV. táblázatAmino-alkilcsoportot tartalmazó tercier szilanolok

A következõ, 30. ábrán a szila-trihexifenidil elõállításának lépéseit tüntettükfel.

30. ábraA szila-trihexifenidil elõállításának vázlata

A farmakológiai vizsgálatok alapján (izolált tengerimalacbélen)megállapították, hogy a szila-farmakonok a szerves izoszterekhez hasonlóhatásspektrummal rendelkeznek. Legtöbbjük Parkinson-kór elleni hatású,görcsoldó, centrális izomrelaxáns, a szila-difenidol antiemetikum és antihisztaminhatású, a szila-tiemonium-jodid spazmolitikum. Karbakollal és hisztaminnalszemben kompetitív gátló hatásuk kifejezettebb a szénanalógokénál.

A szénanalóghoz képest a szila-difenidol hússzoros, a szila-tiemonium-jodidhatszoros aktivitású karbakollal szemben. A szila-vegyületek stabilisak,hidrolitikus bomlást nem észleltek a vizsgálatok ideje alatt. Akut toxicitásbannincs jelentõs eltérés a vegyületpárok között:

LD50 [mg/kg]:difenidol 103,0; szila-difenidol 101,6pridinol 104,5; szila-pridinol 65,8

A fenil-ciklopentil-pirrolidinoetil-szilanol aktivitása kiemelkedõ, az atropinnálszázszor erõsebb:ED50 (acetil-kolin, 10-8 mol): 5⋅10-11 mol/dm3

atropin: 5⋅10-9 mol/dm3

TACKE és munkatársai elvégezték a szila-difenidol röntgenszerkezetmeghatározását is. A szerkezet jellegzetessége a molekulában kialakulóerõs, lineáris intramolekuláris O–H…N hidrogénhíd kötés (lásd 31. ábra).Hasonló kötéseket mutattak ki egyéb szila-farmakonok szerkezetében is: a szila-pridinol esetén intermolekuláris hidrogénhíd alakul ki két molekula között.Ezeknek a másodlagos kötéseknek feltehetõen szerepük van a vegyületekbioaktív hatékonyságában.

31. ábraSzila-difenidol molekulaszerkezete

Az egyik leghatásosabb, legszelektívebb vegyület a hexahidro-szila-difenidol(HHSiD):

Ez a vegyület huszonhétszer erõsebb affinitást mutat az ileumban (vékonybél)található muszkarin-receptorokra, mint a szívpitvarban lévõ receptorokra. Avegyület szénanalógja, a hexahidro-difenidol (HHD) ugyanilyen hatásos vegyület,de szelektivitása kevésbé kifejezett (a két receptorhoz való kötõdés aránya evegyület esetében csak 19).

A piperidin, illetve hexametilén-imino szubsztituenseket tartalmazó,szerkezetükben analóg Si/C vegyületpárok alapvetõen azonos farmakológiaihatást mutatnak, mint a HHSiD/HHD vegyületpár, de a heterociklus tagszámánaknövelése, illetve csökkentése a vegyületek affinitását mind az ileális, mind aszívpitvari receptorokhoz egyaránt csökkenti. Ezzel szemben a héttagú gyûrûttartalmazó szila-vegyület sokkal szelektívebb, mint a HHSiD (az affinitásokaránya 36, míg a szénanalóg esetében ez az arány 9). A HHSiD és a HHD továbbigörcsoldó-hatás vizsgálatait in vitro simaizom- és szívizom preparátumokonvégezték, melyeken arecain propargil-észterrel váltották ki az izomösszehúzódását. E vegyületek konzekvensen nagyobb affinitást mutattak asimaizmok muszkarin-receptoraihoz (tengeri malac vékonybél- és légcsõ-izmokon, patkány húgyhólyagon vizsgálva), mint a szívizmok receptoraihoz(spontánul mûködõ tengeri malac bal szívkamráján, illetve elektromosan stimuláltjobbkamrán vizsgálva).

Az eredményeket alátámasztják a hexociklium-metilszulfát és a vegyület szila-analógjával végzett vizsgálatok is. A legtöbb esetben a szilíciumvegyület sokkalnagyobb szelektivitást mutatott, mint a szénanalógja.

5.4.4. C3SiH, illetve C3CH kötést tartalmazó vegyületek

A szerves hatóanyagok majdnem mindegyike legalább egy C–H kötésttartalmaz. Az elõállítható szila-farmakonok körét az Si–H kötés erõshidrolízishajlama nagyon leszûkíti. A szubsztituensek megfelelõmegválasztásával azonban viszonylag stabilis vegyületek is nyerhetõk. Ígyelõállították és vizsgálták az antihisztamin hatású difenhidramin származékokszila-analógjait, amelyeket a XVI. táblázatban foglaltunk össze.

XVI. táblázatSzilíciumtartalmú difenhidramin származékok

A szila-difenhidraminban lévõ két, hidrolízisre érzékeny kötés miatt a bomlásgyorsan végbemegy, izolált bélen az antihisztamin hatás nem mérhetõ. A szila-fenpiprán antikolinerg és antihisztamin aktivitása már jól mérhetõ.

A difenil-piperidinopropil-szilánnál figyeltek fel arra, hogy a bioaktivitásváltozik az idõvel: az antihisztamin sajátság gyengül, az antikolinerg hatás pedigfokozódik 2 óra leforgása alatt. Ez érthetõ, hiszen a hidrolízis terméke a szila-difenidol:

A szila-fenpiprán antihisztamin hatása 36-szor, az antikolinerg hatás 9-szernagyobb, mint a fenpipráné, de már 15 perc múlva erõsödik a kolinerggátlótulajdonság, mert szila-pridinol képzõdik.

Az Si–H kötésû vegyületek tehát a bioaktív szilanolok prekurzorainaktekinthetõk, pl.

szila-fenpiprán → szila-pridinol.

Elõnyük a nagyobb lipofilitás és könnyebb felszívódás. Hátrányuk, hogyhidrolíziskor hidrogéngáz fejlõdik, ezért adagolásuk csak kis koncentrációbanlehetséges a felszabaduló gáz károsító hatásának elkerülésére.

5.4.5. (CH3)2Si-helyettesítésû vegyületek

A szila-farmakonok elõállítása során a CH2-csoportokat eddig még nem tudtákSiH2-csoporttal helyettesíteni úgy, hogy hatásos szilíciumvegyületeket nyerjenek.Ezért a metiléncsoportok helyére (CH3)2Si-csoportokat "építenek be" és az ígykapott vegyületek biológiai aktivitását vizsgálják. Az elõzõ pontokban ismertetettszilíciumvegyületek közül ilyen CH2/(CH3)2Si helyettesítést végeztek atriciklusos vegyületek egy részénél (lásd XIII. táblázat) és a kuráre-szerûdekametónium származékoknál (lásd 24. ábra). Hasonló szubsztitúcióvalállíthatók elõ a szila-fenil-alkil-aminok.

5.4.5.1. Szila-fenil-alkil-aminok

A fenil-alkil-aminok ismert hatású szerves vegyületek, használatuk elterjedt agyógyászatban. A fenil-etil-amin alapvázat tartalmazó vegyületek három fõhatástani csoportba sorolhatók:− szimpatikus izgatók: adrenalin, dopamin, noradrenalin, tiramin, pholedrin− pszichostimulánsok: aktedron, methamphetamin− anoretikumok: chlorphentermin, fenfluramin

A felsorolt vegyületek képletét a XVII. táblázatban foglaltuk össze.

XVII.táblázatFenil-etil-amin alapvázat tartalmazó gyógyszerek

X Y R1 R2 R3 R4

OH OH OH H H CH3 adrenalinOH OH H H H H dopaminOH OH OH H H H noradrenalinOH H H H H H tiraminOH H H CH3 H CH3 pholedrinH H H CH3 H H aktedronH H H CH3 H CH3 methamphetaminCl H H CH3 CH3 H chlorphenterminH CF3 H CH3 H C2H5 fenfluramin

A szilíciumszármazékokban a fenilcsoport melletti szénatom helyettesítésétvégezték el (CH3)2Si-csoporttal és több származékról kimutatták a biológiaihatékonyságot. Példaként megemlítjük a 32. ábrán feltüntetett dimetil-fenil-(α-aminoetil)-szilán sósavas sóját, amely szimpatomimetikus hatásban és akuttoxicitásban azonos a szerves származékkal, csupán aciditásuk eltérõ. SHIGESHIés munkatársai 50 különbözõ szila-fenil-alkil-amin aktivitását vizsgálták.Megállapították, hogy a 32. ábrán feltüntetett dimetil-fenil-piperidinoetil-szilán(SDK-50) tumorgátló hatása az 5-fluor-uraciléval azonos, de kevésbé mérgezõ.Itt említjük meg a fenil-etil-aminok szililezett származékait is, amelyekvérnyomásszabályozók (lásd 5.2.1. pont).

32. ábraSzila-fenil-alkil-aminok

5.4.5.2. Szila-spirobarbiturátok

A spirobarbiturátok alig fejtenek ki altató hatást, a (CH3)2Si-helyettesítésûszármazékok viszont az 5,5-dialkil-barbiturátokhoz hasonló erõsségûek, deterápiás indexük magasabb (lásd 33. ábra).

33. ábraSzila-spirobarbiturátok

5.4.5.3. Szila-szteroidok

Számos (CH3)2Si-csoporttal gyûrûben szubsztituált szteroid származékotállítottak elõ, amelyek általában gyenge hatásúak. A 6,6-dimetil-6-szila-szteroidok (lásd 34. ábra) hormonaktivitása kicsi, az ösztrogénre specifikusproteinreceptorhoz való kötõdésük csak 0,1-0,3% az ösztradiolhoz képest, amifeltehetõleg sztérikus okokra vezethetõ vissza.

34. ábra6,6-Dimetil-6-szila-szteroidok

Itt említjük meg a szila-A-vitamint (szila-retinol), ami az elsõ szila-szubsztituált vitamin (lásd 35. ábra). A két izoszter biológiai hatása megegyezik,csupán a vegyületek illata más.

35. ábraSzila-A-vitamin

6. FORGALOMBAN LÉVÕ, REGISZTRÁLTSZILÍCIUMTARTALMÚ KÉSZÍTMÉNYEK

6.1. Gyógyszerek és gyógyhatású készítmények

Az elõzõ fejezetben ismertetett bioaktív szerves szilíciumvegyületekkelkapcsolatban többször is megemlítettük, hogy az eredményes klinikai kísérletekután egyes anyagokat gyógyszerként vagy gyógyhatású készítménykéntregisztráltak és forgalomba kerültek. Meg kell azonban említeni, hogy hiábavannak biztató eredmények, a regisztrálás hosszantartó, alapos folyamat. Alegtöbb helyen bizonyos fenntartással viseltetnek a szilíciumtartalmúvegyületekkel szemben, amit a még nem teljesen tisztázott metabolizmussalmagyarázhatunk, a vegyületek lebomlásának pontos nyomonkövetése még nemtörtént meg. Ez lehet az oka annak, hogy eddig még viszonylag kevésszilíciumtartalmú vegyületet regisztráltak. Ezeket a készítményeket foglaltukössze a XVIII. táblázatban.

XVIII. táblázat

Gyógyászati forgalomban levõ szerves szilíciumvegyületek

Név Hatóanyag Gyártó (eng.szám) Hatás

Silandrone trimetilsziloxi-17-β-androszten-4-on-3

Searle(SC-16148)

androgén hormon

Silabolin O-trimetilszilil-19-nortesztoszte-ron

Szovjetunió androgén hormon

DNR(Conjonctyl)

szalicilsav-szilil-észter

Franciaország szív- és érrendszeribetegségek, vírusosfertõzések, rákosdaganatokkezelésére

RDN glicerin-szilil-éter Franciaország -"-

Mival klórmetil-szilatrán

Szovjetunió sebek, égésisérülések,fekélyekkezelésére

Migugen etoxi-szilatrán Szovjetunió -"-Cisobitan cisz-2,6-difenil-

hexametil-ciklotetrasziloxán

Kabi 1774(S-10425)

antiandrogén,tumorgátló

Silameprobamat metil-propil-szililén-dimetil-dikarbamát

izomrelaxáns,trankvilláns

Silistren kovasav-glikol-észter

Bayer tuberkulózis,bõrbetegségekkezelésére

6.2. Szilíciumtartalmú növényvédõszerek

Számos olyan bioaktív szerves szilíciumvegyület ismeretes, amelyet amezõgazdaságban felhasználnak növényvédõszerként, termésnövelõként vagyegyéb célokra. Az 5. fejezetben már ismertettünk néhány ilyen vegyületet,közülük külön kiemeljük a változatos aktivitású szilíciumtartalmú aminokat (lásdX. táblázat).

A bioaktív szerves vegyületek szililezett származékai közül megemlítjük az R–C≡C–SiR'3 általános képletû acetilén-származékokat, amelyek herbicid ésfungicid hatásúak. A szubsztituensek:

R: H, C4H9, C6H5, C2H5S, COOH, (C2H5)2NCH2R': CH3, C2H5, C4H9A 36. ábrán feltüntetett kinolin származék növénynövekedést szabályozó

hatású, a szilil-fenil-amin vegyület herbicid.A szénanalóggal nem rendelkezõ szilíciumvegyületek csoportjából több

szilatránt is használnak a mezõgazdaságban. Az Egyesült Államokban a p-klór-fenil-szilatránt (p-ClC6H4Si(OCH2CH2)3N) az M and T Chemicals cég RS-150jelzéssel rodenticidként, rágcsáló ellenes szerként gyártja és forgalmazza (USDANo. 5204 EXP-116 számon regisztrálva). A Szovjetúnióban a klórmetil- és azetoxiszármazékot (Mival és Migugen néven) termést növelõ és növekedéstserkentõ hatásuk miatt a növénytermesztésben és az állattenyésztésbenhasználják. A (C4H9)3SnSCH2Si(OCH2CH2)3N összetételû szilatrán széleshatásspektrummal rendelkezik: inszekticid, akaricid és fungicid. Fungicid,gombaölõ hatást mutattak ki a vizsgálatok a metil-, fenil-, oktadecil (n-C18H37-)-szilatránok esetén.

36. ábraSzilíciumtartalmú növényvédõszerek

A β-klór-etil-szilánok növekedést szabályozó, peszticid hatású készítmények, aCiba Geigy cég termékei (lásd 5.3.4. pont). Az Alsolt CGA 13586 számon, abisz(benziloxi)-származékot CGA 15281 számon regisztrálták.

A mezõgazdaságban széleskörû alkalmazást nyert a Flusilazol, a 36. ábránfeltüntetett triazin-származék. Egyes országokban Punch 40 EC névenforgalmazzák, DPX H6573 jelzéssel regisztrálták. A vegyület többek közöttfungicid hatással rendelkezik, gátolja az ergoszterol bioszintézisét, a növényibetegségek széles területén eredményesen használható. A Flusilazol a kezeltnövényekben nem mutatott fitotoxikus hatást az alkalmazott adagokban, bár akísérleteket különbözõ földrajzi és éghajlati viszonyok között végezték. Ez avegyület az elsõ nagyhatású, széles területen alkalmazott szilíciumorganikuskészítmény a mezõgazdaságban. A szénanalóg leírása nem szerepel azirodalomban, bizonyára az elõállítás bonyolultsága, a kvaterner szénatomosszerkezet kialakításának nehézségei miatt.

Ha a szilícium- és nitrogénatom közötti metiléncsoportot (CH2)3-csoportracseréljük, a fungicid hatás jelentõsen lecsökken. Ugyanakkor az -Si(CH2)3N-fragmenst tartalmazó triazolilpropil-fenil-ciklohexil-metoxi-szilán aktív vegyület.

A Flusizalollal ellentétben azonban szelektív fungicid hatású, csak egyesgombafajokra hat, a többiekre hatástalan.

A szila-farmakonok közül megemlítjük a fenbutatin-oxidot, szilaanalógját ésszármazékait. A szerves ónvegyületek régóta ismert hatásos és elterjedtkészítmények a növényvédelemben. A fenbutatin-oxid akaricid hatású éshasonlóan aktív a szilícium analóg, a hexaszila-fenbutatin-oxid. Ugyancsakakaricid hatást mutatnak a 36. ábrán feltüntetett további szilíciumtartalmúónvegyületek is.

A (CH3)3Si-C6H4-OC(O)NHCH3 összetételû szila-analóg karbamátokinszekticid aktivitásúak. Leghatásosabbnak a meta-szubsztituált származékbizonyult, a szénvegyülethez hasonlóan moszkitók és házilegyek elleneredményesen használható.

7. FELHASZNÁLT ÉS AJÁNLOTT IRODALOM

1. KÕRÖS E.: Bioszervetlen kémia. Gondolat, Budapest, 1980.2. NOLL, W.: Chemie und Technologie der Silikone. Verlag Chemie,

Weinheim, 1968.3. TOMANEK, A.: Silicone und Technik. Wacker-Chemie GmbH, München,

1990.4. VORONKOV, M. G. - DJAKOV, V. M.: Szilatrani. Izd. Nauka Szibirszk.

Otgyel., Novoszibirszk, 1978.5. VORONKOV, M. G. - ZELÈAN, G. I. - LUKEVIC, E.: Ja.: Kremnij i

zsizny. Izd. Zinatne, Riga, 2. kiadás 1978.6. BENDZ, G. - LINDQVIST, I. (ed.): Biochemistry of Silicon and Related

Problems. Nobel Foundation Symposium 40. Plenum Press, New York,1978.

7. VORONKOV, M. G.: Biological Activity of Silatranes. In: Biochemistry ofSilicon and Related Problems. Nobel Foundation Symp. 40. Plenum Press,New York, 1978. p. 395.

8. WANNAGAT, U.: Sila-Pharmaca. In: Biochemistry of Silicon and RelatedProblems. Nobel Foundation Symp. 40. Plenum Press, New York, 1978. p.447.

9. TACKE, R. - WANNAGAT, U.: Syntheses and Properties of BioactiveOrganosilicon Compounds. In: Topics in Current Chemistry. Vol. 84.:Bioactive Organosilicon Compounds. Springer Verlag, Berlin, 1979. p.1.

10. VORONKOV, M. G.: Biological Activity of Silatranes. In: Topics in CurrentChemistry. Vol. 84.: Bioactive Organosilicon Compounds. Springer Verlag,Berlin, 1979. p.77.

11. PAWLENKO, S.: Organo-silicium-Verbindungen. Houben-Weyl: Methodender organischen Chemie. Band 13, Teil 5. Georg Thieme Verlag, Stuttgart,1980.

12. FESSENDEN, R. - FESSENDEN, J. S.: Trends in Organo-silicon BiologicalResearch. In: Advances in Organometallic Chemistry. Vol. 18. AcademicPress, Inc., New York, 1980. p. 275.

13. WANNAGAT, U.: Sila-substitutionen. Vortr.-Reinisch. Westphal. Akad.Wiss. Nat. Ing. Wirtschaftwiss. 302, 55 (1981)

14. ARKLES, B.: Look what you can make out of silicones. Chemtech 13, 542(1983)

15. SAKURAI, H. (ed.): Organosilicon and Bioorganosilicon Chemistry.Structure, Bonding, Reactivity and Synthetic Application. John Wiley etSons, New York, 1985.

16. WANNAGAT, U.: Silasubstituierte Natur- und Wirkstoffe. Nova ActaLeopoldina 59, Νo 264, 353 (1985)

17. TACKE, R. - BECKER, B.: Sila-substitution of Drugs andBiotransformation of Organosilicon Compounds. Main Group MetalChemistry 10, 169 (1987)

18. CHIEN, YIE W.: Transdermal rate-controlled drug delivery: Theory andPractice. Drugs of Today 23, 625 (1987)

19. van LOOK, G.: Silylating Agents. Fluka Chemie AG, Buchs, 1988.20. PATAI, S. - RAPPAPORT, Z. (eds.): The Chemistry of Organic Silicon

Compounds. John Wiley et Sons, New York, 1989.21. TACKE, R. - LINOH, H.: Bioorganosilicon chemistry. In: The Chemistry of

Organic Silicon Compounds (eds.: PATAI, S. - RAPPOPORT, Z.) JohnWiley et Sons, New York, 1989. p. 1143.

22. HENCSEI P.: Szilatránok szerkezete és tulajdonságai. A kémia újabberedményei (szerk.: CSÁKVÁRI B.). Akadémiai Kiadó, Budapest, 69. kötet,1989. p.7.

23. HENCSEI P. - SZALAY E.: Bioaktív szilíciumvegyületek. A kémia újabberedményei (szerk.: CSÁKVÁRI B.). Akadémiai Kiadó, Budapest, 69. kötet,1989. p.125.

24. LUKEVICS, E. - IGNATOVICH, L.: Comparative study of the biologicalactivity of organosilicon and organogermanium compounds. AppliedOrganometallic Chemistry 6, 113 (1992).

25. LUKEVIC, E. - ZABLOCKAJA, A.: Szililnaja modifikacija lekarsztvennihszredsztv. Metalloorganicseszkaja Himija 6, 263 (1993)

26. PARK, A. I. - BLACK, R. I. - WATSON, A. C. H.: Silicone gel breastimplants, breast cancer and connective tissue disorders. Br. J. Surg. 80, 1097(1993)

TARTALOMJEGYZÉK

Elõszó................................................................................................................. 31. Bevezetés .......................................................................................... 52. A szilícium kémiája .......................................................................... 92.1. A szén- és szilíciumvegyületek közötti eltérések ............................. 92.2. Elõállítási módszerek...................................................................... 112.2.1. Direkt szintézis ............................................................................... 112.2.2. Grignard eljárás .............................................................................. 122.2.3. Hidroszililezés ................................................................................ 132.2.4. Egyéb módszerek............................................................................ 132.2.5. Oligo- és polisziloxánok elõállítása................................................ 142.3. Kémiai tulajdonságok ..................................................................... 152.3.1. Szilikon polimerek jellemzõ tulajdonságai..................................... 162.4. Szililezés ......................................................................................... 183. Szervetlen szilíciumvegyületek a gyógyászatban ........................... 214. Szilikon polimerek és felhasználásuk a gyógyászatban.................. 274.1. A szilikonok szerkezete .................................................................. 274.2. A szilikon polimerek nómenklatúrája............................................. 334.3. A szilikon polimerek típusai ........................................................... 354.4. Térhálósítási módszerek ................................................................. 364.5. A szilikon polimerek alkalmazása a gyógyászatban....................... 384.5.1. Szilikonolajok ................................................................................. 384.5.2. Nyomás-érzékeny ragasztók (PSA) ................................................ 404.5.3. Szilikon elasztomerek és gumik a gyógyászatban .......................... 424.5.3.1. Fogászati célra alkalmazott szilikonok........................................... 464.5.3.2. Kontaktlencsék ............................................................................... 464.5.4. Transzdermális rendszerek (TTS)................................................... 474.5.4.1. Polimer membránnal szabályozott hatóanyagleadású rendszerek .. 494.5.4.2. Adhezív polimer-diszperzió típusú rendszer .................................. 504.5.4.3. Polimer mátrixon keresztüli diffúzióval szabályozott hatóanyag-

leadású rendszerek .......................................................................... 524.5.4.4. Mikro-tárolóból történõ kioldódással szabályozott rendszer.......... 534.5.5. Gyógyszeres implantátumok........................................................... 554.5.6. A szilikonok összeférhetõsége az élõ szervezetekkel..................... 564.5.7. Hatóanyagot nem tartalmazó implantátumok, protézisek............... 59

4.5.7.1. Szilikonok alkalmazása a folyadékterekben, keringésirendszerben ..................................................................................... 59

4.5.7.2. Szilikonok alkalmazása a genito-urináris szervekben .................... 604.5.7.3. Szilikonok alkalmazása az orthopédiában ...................................... 614.5.7.4. Szilikonokból készült mell-implantátumok.................................... 635. Bioaktív szerves szilíciumvegyületek............................................. 675.1. A bioszilíciumorganikus kémia kialakulása ................................... 675.2. Ismert hatású szénvegyületek szililezett származékai .................... 705.2.1. Si–C kötésû vegyületek .................................................................. 705.2.2. Si–O kötésû vegyületek .................................................................. 735.2.3. Si–N kötésû vegyületek .................................................................. 745.3. Szénanalóggal nem rendelkezõ bioaktív szilíciumvegyületek ....... 745.3.1. Szilatránok ...................................................................................... 745.3.2. Ciklosziloxánok .............................................................................. 805.3.3. Szilán-diolok................................................................................... 825.3.4. β-Halogén-alkil-szilánok ................................................................ 825.4. Szila-farmakonok............................................................................ 825.4.1. C4Si-, illetve C4C-csoportot tartalmazó vegyületek ....................... 835.4.1.1. Karbamátok..................................................................................... 835.4.1.2. Triciklusos vegyületek.................................................................... 855.4.1.3. Acetil-kolin és szila-analógja ......................................................... 875.4.1.4. para-Szubsztituált fenolszármazékok ............................................. 875.4.1.5. Kvaterner ammóniumsók................................................................ 875.4.1.6. Aminocsoportot tartalmazó vegyületek .......................................... 895.4.1.7. Szerves foszforsav-észterek............................................................ 905.4.2. C3SiOC, illetve C3COC kötést tartalmazó vegyületek................... 915.4.2.1. Benzhidril-éterek ............................................................................ 915.4.2.2. Cikloalkán származékok................................................................. 945.4.3. C3SiOH, illetve C3COH kötést tartalmazó vegyületek .................. 945.4.4. C3SiH, illetve C3CH kötést tartalmazó vegyületek ........................ 975.4.5. (CH3)2Si-helyettesítésû vegyületek ................................................ 995.4.5.1. Szila-fenil-alkil-aminok.................................................................. 995.4.5.2. Szila-spirobarbiturátok ................................................................. 1005.4.5.3. Szila-szteroidok ............................................................................ 1016. Forgalomban lévõ, regisztrált szilíciumtartalmú készítmények ... 1036.1. Gyógyszerek és gyógyhatású készítmények ................................. 1036.2. Szilíciumtartalmú növényvédõszerek ........................................... 1047. Felhasznált és ajánlott irodalom ................................................... 107