hemosztázis (vérzéscsillapítás)
DESCRIPTION
Hemosztázis (Vérzéscsillapítás). A hemosztázis feladata : A vér folyékony állapotban tartása az érpályán belül, érfali sérülés esetén az elvérzés megakadályozása, majd az érfali integritás helyreállítása. Ennek fázisai: 1. Érösszehúzódás (vaszkuláris fázis) (kb. 30 sec) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Hemosztázis (Vérzéscsillapítás)
A hemosztázis feladata : A vér folyékony állapotban tartása az érpályán belül, érfali sérülés esetén az elvérzés megakadályozása, majd az érfali integritás helyreállítása. Ennek fázisai:
1. Érösszehúzódás (vaszkuláris fázis) (kb. 30 sec)
2 Vérlemezke fázis (trombocita dugó képződés) (kb. 3-7 perc)
3. Plazma fázis (fibrinképződés) (kb. 5-10 perc)
4. Fibrinolízis (48-72 óra)
Vérzékenység
Fokozott alvadási készség
Ér (vaszkuláris) - fázis
Vérlemezke (trombocita) - fázis
Nyugvó vérlemezkék
Aktiválódott vérlemezkék
Plazma - fázis (koaguláció)
The heart of the reaction involves just two molecules:
fibrinogen and thrombin
Fibrinogen FibrinThrombin
Thrombin removes A’s and B’s, converting fibrinogen to fibrin.Fibrin proteins clump together due to the affinity of a and b for the sticky crevices left by A’s and B’s excision.
Rube Goldberg machinesPencil Sharpener
Open window (A) and fly kite (B). String (C) lifts small door (D) allowing moths (E) to escape and eat red flannel shirt (F). As weight of shirt becomes less, shoe (G) steps on switch (H) which heats electric iron (I) and burns hole in pants (J). Smoke (K) enters hole in tree (L), smoking out opossum (M) which jumps into basket (N), pulling rope (O) and lifting cage (P), allowing woodpecker (Q) to chew wood from pencil (R), exposing lead. Emergency knife (S) is always handy in case opossum or the woodpecker gets sick and can't work.
The modern form of The Argument from Personal Incredulity:
Irreducible Complexity "An irreducibly complex system cannot be
produced directly by numerous, successive, slight modifications of a precursor system, because any precursor to an irreducibly complex system that is missing a part is by definition nonfunctional. .... Since natural selection can only choose systems that are already working, then if a biological system cannot be produced gradually it would have to arise as an integrated unit, in one fell swoop, for natural selection to have anything to act on."
Parastichopus parvimensis (warty sea cucumber)
Invertebrates DO have fibrinogen.
Orsóhal (ingola) az első gerinces állat, amelyben megjelent a fibrinogén
kb. 450 millió évvel ezelőtt.
Based upon the sequence comparisons, a scenario for when clotting proteins made their appearance
Doolittle, R. F., and Feng, D. F., (1987) Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 52: 869-874.
Most serine proteases, including trypsin and thrombin, are auto-catalytic.
The inactive form of the protease (A) is changed into the active form (A*) when two things happen: it is bound to tissue factor (TF) and it is activated by tissue proteases, including our protease itself (that's the autocatalytic part). This means - and this is important - that our protease is actually involved in cutting two things: Fibrinogen, and also itself, converting A's inactive precursor protein into A*.
A model for the evolution of blood clotting
Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
A gene duplication occurs in the gene for our protease, producing a new (B) version of the gene:
Proteins A and B are identical. Each can bind to TF, each can cleave fibrinogen into fibrin, and each can activate itself or its sister serum protease. So nothing has really changed - we've just got two copies of the same gene.
Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
A mutation in the active site of B changes its behavior, making it a little less likely to cut fibrinogen and a little more likely to activate protease A.
Network rearrangements
But why would natural selection favor a mutation like this in B's active site?
Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
The evolution of the meaning of protein function
post-genomic view traditional view
Eisenberg et al. Nature 2000 405: 823-6
Network expansion by gene duplication
b shows a small protein interaction network (blue) and the genes that encode the proteins (green). Whencells divide, occasionally one or several genes are copied twice into the offspring’s genome (illustrated by the green and red circles). This induces growth in the protein interaction network because now we have an extra gene that encodes a new protein (red circle). The new protein has the same structure as the old one, so they both interact with the same proteins. Ultimately, the proteins that interacted with the original duplicated protein will each gain a new interaction to the new protein. Therefore proteins with a large number of interactions tend to gain links more often, as it is more likely that they interact with the protein that has been duplicated. This is a mechanism that generates preferential attachment in cellular networks. Indeed, in the example that is shown it does not matter which gene is duplicated, the most connected central protein (hub) gains one interaction. In contrast, the square, which has only one link, gains a new link only if the hub is duplicated.
Barabasi & Oltvai. NRG. (2004) 5 101-113
Hálózatok evolúciója
1. Gén duplikáció
2. Pontmutáció (megváltozott funkció)
3. Új szabályozó mechanizmusok érvényre jutása
Yeast protein-protein interaction networks
LethalSlow-growthNon-lethalUnknown
Jeong et al. Nature 411, 41 - 42 (2001)
the phenotypic effect of removing the corresponding protein:
A véralvadási rendszer inhibitorai
• Antitrombin• Heparin kofaktor II
• α1-antitripszin
• α2-makroglobulin
• Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
• Trombomodulin• Protein C rendszer• Protein S• Heparin• Dermatán szulfát
Fibrinolízis
Fibrinolytic Pathway
Plasminogen
Plasmin
XL-FibrinXL-Fibrin, , fibrinogenfibrinogen
Tissue Plasminogen Activator (t-PA)Tissue Plasminogen Activator (t-PA)Urokinase (uPA)Urokinase (uPA)
Exogenous: streptokinaseExogenous: streptokinase
XL- fibrinXL- fibrindegradation products (FDP)degradation products (FDP)
Plasmin Inhibitor
PAI-1
Anticoagulation Pathways – Protein C
FVIIIa
FXa
FX
FVa
PL, Ca2+
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen Fibrin
Protein C
APC
Thrombo-modulin
FV
Protein S
Protein C Inhibitor (PAI-3)
Trypsin Inhibitor
2-Macroglobulin
ThrombinThrombin
FXFXaaVVaa
ProthrombinProthrombin
PLPL
FXFX
Anticoagulation Pathways - Antithrombin
Antithrombin III
TFTFFVIIaFVIIa
TFPI
Heparin (cofactor)
Véralvadási szűrő tesztek
• Vérzési idő• Protrombin idő (PI) (extrinszik út
faktorai)• Aktivált parciális tromboplasztin idő
(APTI) (intrinszik út faktorai)• Trombin idő (TI)• Fibrinogén koncentráció• D-dimer teszt
Vérzékenységi betegségek
• Vérlemezkékkel kapcsolatos zavarok:
Csökkent szám (trombocitopéniák)
„ funkció (trombocitopátiák)
• Alvadási zavarok (koagulopátiák)
• Komplex zavarok
• Egyéb
Hemofiliák
•Hemofilia A (VIII Faktor képzési zavara, X-kromoszóma)
•Hemofilia B (IX Faktor képzési zavara, X-kromoszóma)
•Hemofilia C (XI Faktor képzési zavara, 4. kromoszóma)
Hemofilia A legjellemzőbb tünetei: (gyakoriság: 20/100 ezer fiú) Ismétlődő izületi és izomközi bevérzések, bőralatti vérzések, műtétek és traumák utáni szűnni nem akaró vérzések. Izületi deformitások
Súlyos: VIIIF szint < 1%, mérsékelt: 1-4%, enyhe: 5-25%
A hemofilia B tünetei hasonlóak a Hemofilia A-hoz
A hemofilia C tünetei enyhébbek a másik kettőnél
von Willebrand betegség
Három formája ismeretes:
1. A vWF működése normális, de a mennyisége kevés
2. A vWF mennyisége normális, de a működése kóros
3. A vWF csaknem teljesen hiányzik
Tünetei: bőr és nyálkahártya vérzések (enyhe traumák után), orrvérzés, foghúzás utáni elhúzódó vérzések. Típustól függően enyhétől az igen súlyosig terjedhetnek.
A trombózis veleszületett hajlamosító tényezői
• A protein C képzés zavarai
• Az FV Leiden mutáció (Arg506Gln)
• Emelkedett FVIII szint (>150%)
• Emelkedett FXI szint• A fibrinogén
képződés mennyiségi és minőségi zavarai
• A fibrinolítikus enzim-rendszer működésének zavarai
A trombózis szerzett hajlamosító tényezői
• Érelmeszesedés (az artériás oldalt érinti)
• Rosszindulatú betegségek (főleg a vénás oldalt érintik)
• Hemolízis• Fokozott viszkozitás• Általános sebészeti
műtétek• Ortopédiai műtétek
• Általános sebészeti műtétek
• Terhesség• Orális
fogamzásgátlók, hormonpótló kezelés
• Tartós immobilitás• Elhízás• Antifoszfolipd
szindroma
„Don’t worry about your heart, it will last you
as long you live”
(W.C. Fields)
Mély vénás trombózis
LOVE = HEMOSTASIS
Everybody talks about it, nobody understands it.
JH Levy 2000
Contact Activation Tissue Factor + VIITissue Factor + VII
XIIIXIIIaa
XIIIXIII
ThrombinThrombin
FibrinFibrinPolymerPolymer
FibrinogenFibrinogen Fibrin Fibrin MonomerMonomer
IXIX
XIXI
XIXIaa
IXIXaa
XXaaVVaa
XIIXIIaaProthrombinProthrombin
TF-VIITF-VIIaa
(Prothrombinase)(Prothrombinase)
PLPL
PL, CaPL, Ca2+2+
(Tenase)(Tenase)
VIIIVIIIaa
PL, CaPL, Ca2+2+
XX
Intrinsic Pathway
PrekallikreinPrekallikreinHMW HMW
KininogenKininogen
Extrinsic Pathway
Common Pathway
TF Pathway
Coagulation Cascade
Anticoagulation proteins: Protein C, Protein S,
Antithrombin III
Ca2+
Most of the enzymes involved in clotting are serine proteases
The Evolution of Vertebrate Blood Clotting By Kenneth Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
The N-terminal segments are thought to be responsible, at least in part, for the specificities of the proteolytic blood clotting factors.
The serine proteases are homologous. They are also homologous to the pancreatic serine proteases trypsin, chymotrypsin, and elastase.
The blood clotting system looks like a Rube Goldberg machine
From Stryers’ Biochemistry
Is it Irreducibly Complexity?
Peer Bork’s Modules page: http://www.bork.embl-heidelberg.de/Modules/extra.html
The domain architecture of blood coagulation proteins reveals a history of exon shuffling
Fibrinogen is composed of two each of three homologous polypeptide chains ()
Szöveti faktor + VII Faktor komplex
A A+
TF
Fibrinogén Fibrin
B+ B
TF
B B+
A A+
TF
Fibrinogén Fibrin