helicobacter pylori: its discovery and relevance for...

ABSTRACT

In 1979, Warren was first to observe these bacteria in an in-flamed gastric epithelium, and subsequently in peptic ulcer-associ-ated gastritis. In 1981, Marshall starts his research and cultivatesthe bacteria, performs prospective studies, and administers thera-py regimens using antibiotics and bismuth salts. The organism wasdesignated Campylobacter-like after its similarity with said genus.In 1984, Marshall manages to meet Koch's postulates using self-inoculation by ingesting a bacterial culture, which resulted in gas-tritis that was then treated and cured with bismuth salts andmetronidazole. The Gastroenterological Society of Australia re-jected the abstract with preliminary data. In 1983, “The Lancet”published such data in two brief letters with the same heading,with each being signed by one of these two researchers. Cooper-ating with microbiologists they classify the new bacteria within theHelicobacter genus as the pylori species. Gastritis and peptic ul-cer are currently considered infectious diseases. Their diagnosisand therapy include bacterial detection methods and antibiotics,respectively. In addition, a causal relationship between Helicobac-ter pylori and both gastric adenocarcinoma and gastric lym-phoma has been established, and its association with some extra-digestive conditions has been suggested.

Key words: Helicobacter pylori. Discovery. Nobel 2005. Pepticulcer. Duodenal ulcer. Gastric ulcer. Gastritis.

Pajares JM, Gisbert JP. Helicobacter pylori: its discovery andrelevance for medicine. Rev Esp Enferm Dig 2006; 98: 770-785.

INTRODUCTION

In November 2005, Robin Warren and Barry Marshallwere awarded the Nobel Prize in Physiology or (¿…?)Medicine. The Board members summarized their contri-bution to science with these words: “extraordinary andunexpected discovery that gastric inflammation (gastri-tis), as well as stomach and duodenal ulcer (peptic ulcerdisease), result from a gastric infection by the bacteriumHelicobacter pylori” (1).

HOW WAS THIS DISCOVERED?

While independently, both prize-winning investigatorscomplemented their research. Warren was first to see theorganism on June 11, 1979 –his 42nd birthday. He com-ments on his finding as follows: “I was doing my dailychore of examining preparations for the microscopicstudy of gastric biopsies. In a preparation of gastric mu-cosa with active chronic gastritis, I saw a blue line on thesurface of the gastric epithelium. Using greater magnifi-cation I clearly saw that many small bacilli made up theblue line, and were strongly adherent to the epithelium'ssurface. I confirmed my suspicion using an immersionlens”.

During the following 18 months, Warren studied andcollected more samples where gastritis-related histologi-cal lesions were always associated with these bacteria.Being a pathologist he was clear that bacteria present inany inflamed tissue should be considered causal agents.However, he had to fight the dogma that bacteria just donot grow in the stomach's acid medium (2). Nobody be-lieved in him but his wife Win, a psychiatrist who enthu-siastically encouraged him. This Warren acknowledgedin an interview with these words: “I look up to my wife,and am grateful for her moral help; having to raise fivechildren, she was all the more right to be upset –her hus-

Helicobacter pylori: its discovery and relevance for medicine

J. M. Pajares and J. P. Gisbert

Service of Gastroenterology. University Hospital La Princesa. Universidad Autónoma. Madrid, Spain

1130-0108/2006/98/10/770-785REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVASCopyright © 2006 ARÁN EDICIONES, S. L.

REV ESP ENFERM DIG (Madrid)Vol. 98. N.° 10, pp. 770-785, 2006

Recibido: 26-04-06.Aceptado: 09-05-06.

Correspondencia: José María Pajares-García. Servicio de Aparato Digesti-vo. Hospital de La Princesa. Diego de León, 62. 28006 Madrid. e-mail: [email protected]

POINT OF VIEW

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band had wasted time and money searching for non-exis-tent bacteria; however, she listened and encouraged himwhen he was back home, sometimes at daybreak” (3).Now, when thinking back to those days, he believes herwife had all reasons to make him visit, as a patient, one ofher psychiatrist colleagues (2).

Warren had a logical mind and was an expert in histo-logical staining. To identify the components of the afore-mentioned "blue line" he tried the Gram and Warthin-Starry stains (with silver preparations). Using both stains–particularly the latter– he managed to dye and tell apartbacteria from epithelial cells. He also examined thinnermucosal sections under an electron microscope, and sawthe bacteria firmly adhering to the epithelium's surface.Len Matz, a pathologist in the same department, also sawit and told him: “if you really think this is a relevant find-ing, keep on searching in more patients” (2).

Warren continued his search for bacteria in all histo-logical preparations from gastric mucosa, and indeedfound their presence in active chronic gastritis samples.They often showed up in small foci. To be even moresure he showed the images obtained with an electron mi-croscope to experts in this imaging technique, who con-firmed the presence of bacteria from their similarity tothose previously reported by Fung et al. in 1979 (4). Torule out the possibility that the organisms seen were infact commensal rather than pathogenic bacteria he lookedat 20 cases where gastric histology was normal, with noinflammatory cells and no bacteria.

Warren searched alone until 1981. On this year he wasvisited by Barry Marshall, a 31-year-old participant in theRoyal Australian College of Physicians' clinical special-ization program. To meet his program goals Marshall hadto complete a research project. He initially rejected thesubject suggested by his boss, because he considered it ir-relevant; his boss replied: “If you want something inter-esting, you'll likely find it in the Pathology Department;you better go see that "crazy" Warren, who's trying toturn gastritis into an infectious disease” (5).

During their first interview (Fig. 1), while not veryconvinced, he accepted the commitment to collect biopsysamples from 20 patients with an absolutely normal gas-tric mucosa on endoscopy. He was satisfied to see that nobacteria were present in the non-inflamed gastric mucosa.From this observation on he became increasingly enthu-siastic for the project, to which he devoted all his intelli-gence, his will, and both his work and leisure time.

Marshall cooperated with microbiologists to find anappropriate culture technique for the "new bacteria”.From its similarity with Campylobacter they selectedthe medium and incubation times that were standard forsaid genus. Early attempts using this method failed.However, fortune helped these tenacious researchers.On their return from vacation a lab technician realizedthat the culture plate for biopsy 35 had not been re-moved from the heater. On attentive observation, hesaw the presence of minute clear colonies. He identi-

fied these bacteria, which were similar to those seen inhistological preparations.

THE SEARCH FOR DRUGS TO TREATINFECTION

In October 1981, still with no bacterial cultures avail-able, they treated their first patient, an elderly male ofRussian descent with severe gastritis whose biopsyshowed countless Campylobacter-like organisms. Theyinitiated treatment with tetracycline for 14 days based onprevious knowledge that Campylobacter is susceptible tothis antibiotic agent. They knew they were verging onethical limits, and that the result obtained was merelyanecdotal and lacking scientific value. Having sharedthese considerations with their patient, as well as theirconcerns regarding response, he finally accepted. Fol-lowing treatment onset both abdominal pain and nauseasubsided. While they still saw an erythematous gastricmucosa on their follow-up endoscopy, acute inflamma-tion features had improved and the bacteria had disap-peared.

Encouraged by this favorable outcome they planned atherapy trial for infected patients with duodenal (DU) orgastric ulcer (GU). How were they to fund this trial?What drugs were to be selected? These and many otherconcerns did not discourage Marshall despite his being a31-year-old young man, an unknown stranger from a dis-tant city across the world. He contacted several pharma-ceutical companies with little success. Gist-Brocades, aDutch company that had synthesized bismuth salt (col-

Fig. 1.- A picture showing Warren and Marshall taken in July 1984 (ta-ken from reference 8, with permission).Fotografía de Warren y Marshall realizada en julio de 1984 (tomada dereferencia 8, con permiso de los autores).

Vol. 98. N.° 10, 2006 HELICOBACTER PYLORI: ITS DISCOVERY AND 771RELEVANCE FOR MEDICINE

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loidal bismuth subcitrate), answered Marshall's call forhelp, and sent him a number of papers on the drug that re-vealed a smaller number of relapses in patients with pep-tic ulcer (PU) who had been treated with said bismuthsalt versus those who had received cimetidine (6), as wellas bacterial eradication in those with bismuth salt (7). In-spired by these data, Marshall included bismuth salt (De-nol) and cimetidine plates in Campylobacter pylori cul-tures, and saw "bacterial inhibition areas” aroundbismuth but not cimetidine plates.

With few though scientifically-grounded data Marshalldesigned a prospective clinical trial where patients wereincluded in two arms: in one arm, patients received Denol(suspension formulation); in the other arm, patients re-ceived cimetidine (Tagamet). No double-blind conditioncould be established, as no other researcher contributedwork. Few patients accepted –only 15 in each group. Re-sults were unsatisfactory, as relapse rates were identicalin both groups. However, upon the histopathologic studyof biopsies obtained both before and after therapy, hefound that gastritis had decreased in those receiving thebismuth salt. He also found that most patients had discon-tinued bismuth because of poor taste (5).

Despite these results, he continued with their protocol.They treated with Denol, the new chewable tablet presen-tation, a patient with relapsing ulcer. As a result of treat-ment the patient developed periodontitis, which wascured with metronidazole. At follow-up endoscopy, theDU was healed and the bacteria were no longer present.A coincidence or a synergistic effect of bismuth plusmetronidazole? Marshall answered by checking the bac-terium's susceptibility to metronidazole in 9 of 10 cul-tures. He added this antibiotic to Denol in a new dualtherapy, using which he cures (eradicates) infection in8 of 10 treated patients. During 1984, he tried dual regi-mens using bismuth salts plus amoxicillin or tetracycline,which were relatively effective even if bismuth in associ-ation with metronidazole yields poorer results (5).

In 1984, both investigators submit a full paper with alltheir data to The Lancet. Again, the editors are reluctant toaccept it, since reviewers having assessed the article consid-ered it insufficiently relevant for publication. The authorssuggest other reviewers, who finally approve it. The editorsadd a praiseworthy note to highlight the discovery's origi-nality and importance (8). Several letters referring to thenew bacteria were published in that same issue: MacNultyand Watson from Skirrow's lab reported the finding of spiralbacteria in the gastric antrum (9); Langerberg et al., fromAmsterdam, reported the presence of urease in these bacte-ria (10); and Eldridge et al. mentioned the detection of anti-Campylobacter antibodies in infected patients (11).

MEETING KOCH'S POSTULATES

In January 1984, Marshall and Stuart Goodwin, a micro-biologist at the Experimental Microbiology Department,

agreed to inoculate pigs –the animal they considered mostfit– with pure Campylobacter cultures. These experimentsfailed. Marshall was not discouraged, however. He decidedto inoculate himself, and informs his boss Ian Hislop andhis friendy, the pathologist David MacGechie, who tried todissuade him by discussing a number of scientific and ethi-cal issues. He ignored their advice and kept his decision.His behavior was neither irresponsible nor heroic. As hehimself has stated on several occasions, he was exposinghimself to an infection for which he knew there was a cure.

In June 1984, he fasted and visited the Endoscopy Unithalf an hour before opening time. He asked his boss to startwith him, as he wanted to establish whether his gastric mu-cosa was normal and gastritis-free. Gastric biopsy was nor-mal. In that same endoscopy session biopsies are obtainedfrom an adult male with dyspeptic symptoms. His gastricbiopsy revealed the presence of gastritis. Abundant metron-idazole-susceptible Campylobacter organisms grew in hisculture. Dual therapy with bismuth salts and metronidazolecured the patient's infection. A second follow-up en-doscopy established that gastritis had been cured.

Marshall had followed this patient with increasing inter-est. Upon learning that gastritis had been cured he decidedto select this patient's gastric biopsy cultures for his own in-oculation. He took 30 mL from this culture aside, which heingested following 400 mg of cimetidine in an attempt to re-duce acid secretion and thus facilitate gastric infection (5).

For the first six days, Marshall experienced no symp-toms. On the 7th day he woke up with severe nausea andvomiting, which stayed for three additional days. Thevomited material was of a light color and had no acid taste.On the tenth day, he underwent his second endoscopy,which was performed at closing time given the high num-ber of visiting patients. Despite the fact that he was apa-thetic and physically weak he did not remain inactive, forhe prescribed therapies for infected patients all morning.His second endoscopy was much more uncomfortable thanthe previous one. The biopsy revealed gastritis, andCampylobacter grew in the related culture. That day hetold his wife that he had inoculated himself with a bacterialculture. She looked angrily at him, and showed him hisfour children. Marshall made it all up when he remindedher –using his usual sense of humor– that most membersof the scientific community were pretty sure that the inocu-lated germs were no pathogens at all. He started therapywith bismuth salts and metronidazole for 14 days, and hiscomplaints disappeared. In his third endoscopy, at onemonth after treatment completion, histology had returnedto normal, and bacteria had disappeared (12).

REPORTING OF RESULTS TO THE SCIENTIFICCOMMUNITY

In October 1982, Marshall presented his initial data,which were severely criticized, at the local College ofPhysicians meeting. A major objection raised was related

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to the association between DU and gastritis, as the scien-tific community related gastritis only to GU. To counterthis argument Marshall reviewed the literature and founda paper from 1950 documenting that 100% of patientswith DU had antral gastritis (5).

Together with Warren he decided to report their collecteddata to their Canadian gastroenterologist colleagues. InFebruary 1983, they submitted an abstract to the Gastroen-terological Society of Australia, which was not accepted. Intheir answering letter the scientific committee justified theirrejection quoting their difficulties to accept 56 of all 67 pa-pers received. Their paper lacked scientific interest.

Their refusal did not discourage these investigators.They contacted the English microbiologist Martín Skirrow,a Campylobacter expert, who revised their data and repeat-ed their cultures using his own patients, with the same re-sults. Having become an ally, he managed to have the ab-stract accepted at a Campylobacter Workshop to be held bymicrobiologists that same year in Brussels. Skirrow cooper-ated in the search for a new name for the novel bacterium ata meal organized to honor Marshall, to which he had invit-ed a prestigious dermatologist who had first identifiedCampylobacter laridis in the gull. Following a relaxed talkthey agreed on Campylobacter (after similarities with saidbacterium) and the adjective “pylori” or “pyloridis”, afterthe germ's primary localization at the pyloric area (5).

During the aforementioned Workshop, data reporteddrew the attention of prestigious microbiologists who wereinterested in Campylobacter, who hence expanded their re-search lines to include Campylobacter pylori. Marshall alsomanaged to interest a fair number of gastroenterologistsand pathologists in the research on these bacteria.

In 1983, Warren and Marshall made their findingsknown to the scientific world in two brief letters separatelysubmitted to the Editor of the prestigious journal “TheLancet”. David Fox, the journal's assistant editor, was per-plexed by his reception of two letters by different authorswith the same heading. He contacted both to learn their rea-sons. Warren argued that he had been first to see these bac-teria, and hence he claimed his right to be considered theoriginal discoverer. Marshall, in turn, claimed his priority inauthorship from the fact that he had coordinated and en-couraged cultures, a clinical trial, and contact with othermicrobiologists, etc. All reasons considered, the Editor ac-cepted both letters to be published with the same heading–“Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in ac-tive chronic gastritis”– on June 4, 1983 (13,14), with thesereferences having been subsequently quoted thousands oftimes in all type of medical journals.

DEFINITIVE CLASSIFICATION OF THEBACTERIUM WITHIN THE GENUSHELICOBACTER

The new bacteria had been provisionally includedwithin the Campylobacter genus. With members in this

genus, the new germ shared a spiral shape, its mi-croaerophilic capabilitis, potential growth in the sameculture medium, and other biochemical characteristics.However, it differed in two major features: the presenceof multiple flagella on one end, and a high urease con-tents. The analysis of several spiral bacteria amongCampylobacter and other species using electron mi-croscopy revealed that Campylobacter pylori was moresimilar to Aquaspirillum, a member of the genus Spiril-lum (15).

Another team of investigators, applying the measure-ment of percentage guanine and cytosine content in bac-terial DNA, which had been used for the taxonomic clas-sification of other species, analyzed and compared thecontent of such nitrogen bases in Campylobacter pyloriand bacteria belonging to the genus Helicobacter, whichhad been recently discovered by Australian microbiolo-gists in the roe deer (16). The proportion of guanine andcytosine –35-38%– found in Campylobacter pylori wasmore akin to that of the Helicobacter genus (17).

Investigation continued with the use of molecular biol-ogy techniques to sequence 16S ribosomal RNA inCampylobacter pylori, and the information obtained wascompared to that collected from other bacteria; also withthe measurement of fatty acid content using gas-fluidchromatography, which had previously helped establish adefinitive taxonomy for numerous members in theCampylobacter family: jejuni, coli, laridis, etc. (18-20).

Finally, by pooling together fatty acid content data asobtained with gas-fluid chromatography, and informationfrom DNA-DNA hibridation, and then comparing themto those obtained from other bacteria, a group of microbi-ologists led by Goodwin demonstrated that Campylobac-ter pylori was in fact a distinct member not belonging inthe Campylobacter genus, but had morphological, andstructural biochemical characteristics more akin to thoseseen in the new Helicobacter genus. In 1989, based onthe existing scientific data, they published a paper dis-cussing the facts that warranted the name change fromCampylobacter to Helicobacter pylori (21). This namehas been recognized and accepted by the scientific com-munity worldwide ever since.

RELEVANCE OF THE DISCOVERY OFHELICOBACTER PYLORI IN MEDICINE

The discovery of these bacteria has involved deep con-ceptual changes in the understanding of gastroduodenaldisease. To a lesser extent, also in the understanding ofsome extradigestive conditions. Thus, a new etiopatho-genicity was considered for gastritis and PU. Indeed, thedevelopment of gastritis in Marshall's stomach cleared upany doubts on the pathogenetic capabilities of Helicobac-ter pylori to give rise to this lesion. The experiment com-plied with requirements as demanded by Koch. Subse-quently a number of papers were published with data on




the prevalence of Helicobacter pylori in gastritis, whichapproached 80% in the multifocal form –the form associ-ated with GU– and 100% for antral or type-B gastritis–the form associated with DU (22,23).

How could the causal mechanism of Helicobacter py-lori resulting in PU be explained? It was not an easytask. Two pieces of data supported this hypothesis: onewas epidemiological, the other clinical in nature. Theformer had been conclusive, since studies worlwidedemonstrated an association between Helicobacter py-lori and DU in almost 100% of patients, as well as in 80to 95% for GU.

On the other hand, the repeatedly established fact thatPU healed in patients receiving antisecretory agents, butrelapsed in most cases after 12 months was really eye-catching. However, there was no PU relapse when antibi-otics were added and the infection was cured (24). Thissame result was obtained when Helicobacter pylori in-fection was cured with antibiotic therapy alone, with noconcomitant antisecretory agents (25).

Regarding his acute infection, Marshall had inducedhimself a gastritis, not a PU. The paradigmatic associa-tion of a high gastric acidity with DU was still in forcefor infected patients with PU. What is the role of pH (gas-tric acidity) and that of Helicobacter pylori infection?How can both agents become integrated?

Several duodenal mucosa studies in patients with ulcerrevealed the presence of gastric mucosa at the bulb orgastric metaplasia, mucosal inflammation or duodenitis,and the presence of Helicobacter pylori at the metaplasticmucosa inside the duodenum (26). The chronic inflam-matory response of the gastroduodenal mucosa generatesinflammation mediators and a reduction in somatostatin,which brings about hypergastrinemia (27,28). A feasiblehypothesis on the pathogenesis of DU integrated gastrichypersecretion as the cause of gastric metaplasia at theduodenal cup and Helicobacter pylori infection together.Thus, these bacteria migrated to the duodenum and therethey colonized and inflamed bulbar mucosa in areasneighboring gastric metaplasia.

Figure 2, designed by the Nobel Commission, showsthe processes and stages of Helicobacter pylori infectionleading to gastritis and both simple and complicated PU.It illustrates that infection is predominantly localized atthe gastric antrum; chronic inflammation or gastritis,which is usually asymptomatic, increased gastric acidity,the resulting PU, and the latter's complications.

The association of Helicobacter pylori infection withthe development of gastric carcinoma was demonstratedby epidemiological prevalence and case-control studies(29,30). While only experimental data were missing, epi-demiological observations were so clear that the WorldHealth Organization classed Helicobacter pylori, in1994, as a type-I cancerigenous agent (31). Subsequentlya gastric carcinoma was developed in an experimentalmodel using Helicobacter pylori-infected Mongoliangerbils (32).

Similarly, epidemiological studies showed that theprevalence of Helicobacter pylori infection was up to100% in low-grade MALT gastric lymphomas (33).Based on these data an eradicating therapy was adminis-tered to patients with these tumors –gastric lymphomashistologically regressed following infection clearance,and then relapsed after reinfection with Helicobacter py-lori (34).

These data completed the evolutionary possibilities ofHelicobacter pylori-related gastritis, as well as its naturalhistory since primary infection. Figure 3 summarizes thepotential evolution of Helicobacter pylori in the gastricmucosa since primary infection. The earliest lesion is su-perficial gastritis, which may persist as such or becomedinamically activated and progress to gastric mucosal at-rophy. Intestinal tissue foci may develop in this stage–the so-called intestinal metaplasia. Cell injuries in thesemetaplastic areas may progress to dysplasia. The nextstage is carcinomatous transformation. This evolutionarycycle occurs in just a few patients. Other environmentalor dietary carcinogens supplement Helicobacter pyloriactivity. Causes influencing the development of gastriccancer in this small proportion of Helicobacter pylori-in-fected subjects are poorly understood. Potential geneticpredisposing factors may play a pivotal role.

Another evolutionary line relates to DU and GU devel-opment. In the former case gastritis usually involves theantrum. Production capability for chlorhydric acid re-mains unchanged or even increases, which may also con-tribute to pathogenesis. Progression to lymphoma is pos-sibly conditioned by the initial type of gastritis includinglymphocytic infiltration in association with yet unknowngenetic factors.

MODIFICATIONS IN THE DIAGNOSIS ANDTHERAPY OF GASTROINTESTINALDISORDERS

The consistency of facts proving a relationship be-tween Helicobacter pylori infection and gastritis, DU,GU, gastric carcinoma, and gastric lymphoma warrantedthe use of new diagnostic and therapeutic modalities,which were very different to those employed that far, andwere dubbed revolutionary.

Diagnostic methods were aimed at bacterial identifica-tion. Cultures had been achieved, and were highly specif-ic but little sensitive. In addition they required gastricmucosal samples from endoscopic biopsy, and severaldays' incubation with technical difficulties; hence theywere initially available in only a small number of micro-biology laboratories.

Rapid urease testing takes advantage of urease con-tents in Helicobacter pylori to make gastric biopsies reactwith a solution containing urea and a marker. Thismethod is fairly sensitive, specific, and cheap. It also re-




quires endoscopy, as does histology using hematoxilin-eosin, Giemsa, and Warthin-Starry stains, as applied byWarren at bacterial discovery.

Research groups took advantage of Helicobacter py-lori's capability to develop specific antibodies, and de-signed serology methods for its detection, some of them

qualitative in nature and very fast regarding performance.Other allowed a quantization of antibody rates, whichtheoretically pointed out their potential usefulness tocheck therapy response. However, the slow reduction orclearance of this response to said antibodies followingeradication discouraged clinicians from using them toconfirm Helicobacter pylori eradication after therapy inclinical practice. However, their high sensitivity andspecificity, easy application to greater populations, andlow cost turned serology into an ideal method for epi-demiological studies.

The possibility to add a radionuclide to urea inspired agroup of investigators, who managed to label urea usingthe radioactive, unstable C14, and the non-radioactive, sta-ble C13 radionuclides. The radioactive method did notspread much because of its potential, yet minimum risks.Its use is not allowed in children and pregnant women.The method using the stable isotope C13 for labeling –de-signed by Graham and Klein in 1987, and designatedurea breath test– is based on the reaction of urease in He-licobacter pylori, active and present in the gastric mu-cosa, with an ingested solution containing C13-urea (35).Ureasa cleaves urea to liberate ammonia, water, and13CO2, which is expelled in expired air. With a number ofmethodological variations available to facilitate its use,this test is accepted by most patients because of easy per-formance, lack of adverse effects, excellent tolerability,and high sensitivity and specificity. The primary indica-tion of this diagnostic modality is to verify Helicobacterpylori eradication.

Finally other tests, including fecal Helicobacter pyloriantigen screening using polyclonal and monoclonal anti-bodies, complete diagnostic methods.

The management of PU has experienced a relevantchange over time. The primary goal of PU therapy hasevolved from neutralizing or reducing acid secretion toeradicating Helicobacter pylori infection. Modern thera-peutic regimens combine potent antisecretory agents–proton-pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole, pan-



H Gastritis

GASTRITIS HISTORY OF HELICOBACTER PYLORI

Atrophy,intestinal

metaplasia

Ulcer

MALTlymphoma

CAG A/VAC A

Lymphoidfollicles

Fig. 3.- The natural history of Helicobacter pylori infection outlined.Esquema de la historia natural de la infección Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori– the bacterium causing peptic ulcer disease

InfectionHelicobacter pyloriinfects the lowerpart of the stomach,antrum

Duodenum

Pylorus Antrum

Corpus

InflammationHelicobacter pyloricauses inflammationof the gatric mucosa(gastritis). This isoften asymptomatic

UlcerGastric inflammation may leadto duodenal or gatric ulcer.Severe complications includebleeding ulcer and perforatedulcer

Increasedacid secretionDuodenalulcer

Gastriculcer

Bleeding ulcer

Inflammation

© The Nobel Committee for Physiology or Medicine

Helicobacter pylori

Inflammation

Fig. 2.- A diagram illustrating the pathogenetic mechanism of Helico-bacter pylori infection.Esquema del mecanismo patogénico de la infección por Helicobacterpylori.


toprazole, rabeprazole, esomeprazole)– with two antimi-crobial agents (amoxicillin and clarithromycin or a ni-troimidazolic compound). Treatment duration (from 7 to14 days) is controversial. This association cures around80% of patients.

When infection fails to be eradicated, clarithromycinmay be replaced by a nitroimidazolic compound (metron-idazole, tinidazole) or vice versa. A quadruple regimenincluding a proton-pump inhibitor, bismuth, tetracycline,and metronidazole is usually recommended (36,37).

WHY WAS THE SCIENTIFIC COMMUNITY SOLATE IN ACCEPTING THE ROLE OFHELICOBACTER PYLORI?

The answer to this question is not an easy one. Doubt-less, the routine behavior driving daily clinical practicewas a factor. Similarly, resistance to change, difficultiesin rejecting official truth –“bacteria will not grow in anacidic medium”– prevented many a physician from ac-cepting this discovery.

Other less personal, more reasonable factorsdoubtlessly favored skepticism and hesitancy within themedical community. Any biological discovery, particu-larly in relation to medicine regarding a disorder's etiolo-gy or therapy, demands support on substantial research,both basic and clinical. As regards Helicobacter pylori,basic science research was initially non-existent or highlylimited. There was no animal model where inoculationcould reproduce lesions seen in human stomachs, whichmade the proving of the pathogenetic hypothesis a diffi-cult task, and hence early explanations were inadequateand scarcely believable.

Similarly, while early therapy managed to cure somecases, these were initially merely a few, and a high pro-portion of patients remained uncured. Furthermore, therewas also a lack of interest, apathy, and on occasions afirm and planned rejection by some major pharmaceuti-cal companies with a contrary interest regarding PU ther-apy (anti-infectious therapy precluded prolonged antise-cretory agent regimens, which reduced sales).

However, a relevant minority of clinical, microbiolog-ical, immunological, pathological, and pharmacologicalinvestigators accepted the discovery from the start, at-tracted as they were by the finding's originality and im-mediate clinical implications. Many changes researchfields or incorporated this topic into their activities, as theeasily accessible and manipulable human stomach facili-tated the performance of predesigned experiments. Someclinicians immediately started to treat their patients withulcer with worrying distrust but also with hope and en-thusiasm, which increased on acknowledging treatmentefficacy and patient satisfaction.

The persuasion of “non-believers”, of those refractoryto changing their clinical habits, was a slow, difficult

process during the early years as a result of scant finan-cial funding for investigation and the reporting of dataobtained. However, it was the tenacity of “believers”, ofthose convinced that brought about change.

National and international work teams were set up. InEurope several researchers from European Union coun-tries met in an informal conference that was held inCopenhaguen, in 1997, to share information on this sub-ject, which gave rise to the European Helicobacter pyloriStudy Group. This group had the objective of promotingknowledge on diagnostic techniques, and on clinical andbasic investigation methods, and above all the mission offacilitating and spreading information to physicians inEuropean countries.

With a scarcity of means, counting on European Groupmembers’ personal efforts, and with the modest helpfrom Gift-Brocades, a small Dutch pharmaceutical com-pany, 1988 saw the first multidisciplinary workshop, at-tended by reseachers in all areas related to Campylobac-ter-Helicobacter from most European nations and othercontinents, particularly Australia and the USA.

Encouraged by success congresses were held in vari-ous European cities: Ulm, Toledo, Bologna, etc.; audi-ences were increasingly higher, with a maximum of2,400 at the Lisbon meeting in 1997. In the last meetingof the European Group, held in Copenhagen, participa-tion was also particularly high, but lower mainly due to alesser attendance by clinicians.

In 1994, the US Health Institutes organized a debateon Helicobacter pylori infection, and prepared a consen-sus document that served American physicians as guide-lines for their practice regarding patients with ulcer. Ameeting for clinicians and investigators experienced inHelicobacter pylori was held, so that they would debateon the subject and ultimately agree on diagnostic andtherapeutic schemes. They reached a minimum agree-ment that solely included therapy for simple relapsingPU, which was reported in a document published inJAMA that same year (38). Two years later the EuropeanGroup, in their Maastricht meeting, agreed on wider indi-cations for Helicobacter pylori eradicating therapy: sim-ple and complicated PU, gastritis, lymphoma, dyspepsia,and “in situ” gastric carcinoma, even if scientific evi-dence grades varied. Similarly a triple eradicating regi-men was recommended for one week rather than 14 days,as well as a quadruple regimen made up of proton-pumpinhibitor, bismuth, tetracycline, and metronidazole (39).More recently the second edition of the European guide-lines for Helicobacter pylori infection was published(40). As a result of these publications all recommendedtherapy regimens and diagnostic indications were fullyaccepted worldwide.

Physicians and other investigators in Japan and otherAsian countries united efforts. In 1995, a Japanese Soci-ety for the investigation of Helicobacter pylori infectionand associated gastroduodenal disorders is founded. Jointprojects arise to promote investigation and cooperation in




information spreading. One year later Graham publishedthe first journal on this bacterium –“Helicobacter”.

Several practical courses on methodology were subse-quently held in Bordeaux, and Galway. In Spain, Sigüen-za was the venue for a course on clinical trials regardingHelicobacter pylori infection. In 1997, the EuropeanGroup organized a workshop to design guidelines forclinical trial protocolization. Their conclusions were pub-lished that same year (41).

IS THERE A FUTURE FOR RESEARCH ONHELICOBACTER PYLORI?

Even if the interest of investigators for Helicobacterpylori infection has decreased, numerous problems re-main that need a solution, numerous questions persist thatrequire an answer. The field is extensive enough to stillexcite active researchers. It still has features that maythrill young investigators into a research line on this top-ic.

Some data that may be an object for reflection will betentatively discussed.

More than 2,000 million infected people are currentlyalive worldwide; this entails an enormous potential forexpansion, since person-to-person transmission is thepreferential propagation mechanism. Poorly developedcountries with healthcare deficiencies have an infectionprevalence greater than 80%, which involves a high rateof gastritis, PU, and gastric carcinoma. Gastric carcinomais the first cause of mortality in many countries.

The development of antimicrobial resistance in Heli-cobacter pylori increases with antibiotic use. As a conse-quence, it is urgent that microbiologists investigate resis-tance mechanisms, and that pharmacologists discovernew genoma- and proteoma-based drugs that are effec-tive in the treatment of resistant strains.

While investigations to develop a preventive vaccinestarted years ago, none has been achieved yet. Obtaininga preventive and curative vaccine, and its potential wide-spread use in countries with high infection rates, still rep-resents a serious challenge.

Investigation directed to unveil the pathogeneticmechanisms of inflammatory lesions from Helicobacterpylori infection at the gastroduodenal mucosa has con-tributed to a better understanding of the human immuneresponse. This has sparked interest in basic science re-searchers to analyze and understand immune reactions atthe digestive mucosa when colonized and infected byother bacteria. It also inspired projects for experiments toelucidate the function of the intestinal flora, and its rela-tion to immune response in the gastrointestinal mucosa.

A particularly interesting area is the relationship be-tween Helicobacter pylori infection and extradigestivedisorders. This is an area with inconclusive data that isplagued with questions still awaiting response and highlyrelevant for clinical practice.

ACKNOWLEDGEMENTS

This review was partly supported by two grants fromInstituto de Salud Carlos III (C03/02 y PI050109).

REFERENCES

1. Press Release. The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine. 3rdOctober 2005. Available at: http://www.nobelprize.org

2. Warren JR. The discovery of Helicobacter pylori in Perth, WesternAustralia. In: Marshall B, editor. Helicobacter Pioneers (Firsthand ac-count from the scientists who discovered helicobacters. 1892-1982).Blackwell Science Asia; 2002. p. 151-64.

3. Allen Pin. What’s the story H. pylori? (Feature). Lancet 2001; 1: 694.4. Fung WP, Papadimitriu JM, Matz LR. Endoscopic, histological and

ultrastructural correlations in chronic gastritis. Am J Gastroenterol1979; 71: 269-79.

5. Marshall BJ. The discovery that Helicobacter pylori, a spiral bacte-rium, caused peptic ulcer disease. In: Marshall B, editor. HelicobacterPioneers (Firsthand account from the scientists who discovered heli-cobacters. 1892-1982). Blackwell Science Asia; 2002. p. 165-202.

6. Martin DF, Hollanders D, May SJ, Ravenscroft MM, Tweedle DE,Miller JP. Differences in relapse rates of duodenal ulcer after healingwith cimetidine or tripotassium dicitrato bismuthate. Lancet 1981; 1:7-10.

7. Gregory MA, Moshal MG, Spitaels JM. The effect of tri-potassiumdi-citrato bismuthate on the duodenal mucosa during ulceration. Anultrastructural study. S Afr Med J 1982; 62: 52-5.

8. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach ofpatients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 1: 1311-5.

9. McNulty CA, Watson DM. Spiral bacteria of the gastric antrum. Lan-cet 1984; 1: 1068-9.

10. Langenberg W, Tytgat GN, Shipper ME, et al. Campylobacter-like or-ganism in the stomach of patients and healthy individuals. Lancet1984; 1: 1348-9.

11. Eldridge J, Lessels AM, Jones DM. Antibody to spiral organisms ongastric mucosa. Lancet 1984; 1: 1237.

12. Marshall BJ, Armstrong JA, McGechie DB, Glancy RJ. Attempt tofulfill Koch’s postulates for pyloric Campylobacter. Med J Aust 1985;142: 436-9.

13. Warren JR. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in activechronic gastritis. Lancet 1983; 1: 1273.

14. Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in activechronic gastritis. Lancet 1983; 1: 1273-4.

15. Jones DM, Curry A, Fox AJ. An ultrastructural study of the gastricCampylobacter-like organism “Campylobacter pyloridis”. J Gen Mi-crobiol 1985; 131: 2335-41.

16. Davis CP, Cleven D, Brown J, et al. Anaerobiospirillum, a new genusof spiral-shaped bacteria. Int J Syst Bacteriol 1976; 26: 498-504.

17. Beji A, Megraud F, Vincent P, Gavini F, Izard D, Leclerc H. GC con-tent of DNA of Campylobacter pylori and other species belonging tothe genus Campylobacter. Ann Inst Pasateur/Microbiol 1988; 138:527-34.

18. Thompson LM, Smibert RM, Johnson JL, et al. Phylogenic study ofthe genus Campylobacter. In J Syst Bact 1988; 38: 109-200.

19. Lambert MA, Patton CM, Barrett TJ, Moss CW. Differentiation ofCampylobacter and Campylobacter-like organisms by cellular fattyacid composition. J Clin Microbiol 1987; 25: 706-13.

20. Hazell SL. Microbiology and taxonomy of Helicobacter pylori and re-lated bacteria. In: Marshall BJ, McCallum R, Guerrant RL, editors.Helicobacter pylori in peptic ulceration and gastritis. Boston: Black-well Scientific Publications; 1991. p. 19-34.

21. Goodwin CS, Armstrong JA, Chilvers T, et al. Transfer of Campylo-bacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen.nov.asHelicobacter pylori comb.nov. and Helicobacter mustelae comb.nov.,respectively. Int J Syst Bacteriol 1989; 39: 397-405.

22. Johnston BJ, Reed PI, Ali MH. Campylobacter-like organisms in duo-






denal and antral endoscopic biopsies: Relationship to inflammation.Gut 1986; 27: 1132-7.

23. Jiang SJ, Liu WZ, Zhang DZ, Shi Y, Xiao SD, Zhang ZH, et al.Campylobacter-like organisms in chronic gastritis, peptic ulcer, andgastric carcinoma. Scand J Gastroentrol 1987; 22: 553-8.

24. Coghlan JG, Gilligan D, Humphries H, McKenna D, Dooley C, Swee-ney E, et al. Campylobacter pylori and recurrence of duodenal ulcers–a 12 month follow-up study. Lancet 1987; 2: 1109-10.

25. Raws EAJ, Tytgat GNJ. Cure of duodenal ulcer associated with eradi-cation of H. pylori. Lancet 1990; 335: 1233.

26. Wyatt JI, Rathbone BJ, Dixon MF, Haetley RV. Campylobacter pylo-ridis and acid-induced gastric metaplasia in the pathogenesis of duo-denitis. J Clin Pathol 1987; 40: 841-8.

27. Crabtree JE, Shallcross TM, Heatley RV, Wyatt JI. Mucosal tumornecrosis factor alpha and interleukin-6- in patients with Helicobacterpylori associated gastritis. Gut 1991; 32: 1473-7.

28. Moss SF, Legon S, Bishop AE, Plak JM, Calam J. Effect of Helico-bacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease. Lancet1992; 340: 930-2.

29. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH,Orentreich N, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gas-tric carcinoma. New Eng J Med 1991; 325: 1127-31.

30. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Pérez-Pérez GI,Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma amongJaponese Americans in Hawaii. New Eng J Med 1991; 325: 1132-6.

31. IARC. Monographs on the evaluation of the Carcinogenic risks to hu-man. Vol. 61. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori.Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1994.

32. Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M. Helicobacter py-lori induces gastric cancer in monogolian gerbils. Gastroenterology1998; 115: 642-8.

33. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helico-bacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lympho-

ma. Lancet 1991; 338: 1175-6.34. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, de Boni

M, et al. Regression of primary low-grade B cell lymphoma of muco-sa associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacterpylori. Lancet 1993; 342: 575-7.

35. Graham DY, Klein PD, Evans DJ Jr, Evans DG, Alpert DC, OpekunAR, et al. Campylobacter pylori detected non-invasively by the 13C-urea breath test. Lancet 1987; 1: 1174-7.

36. Monés J, Gisbert JP, Bordá F, Domínguez Muñoz E y “Grupo Confe-rencia Española de Consenso”. Indications, diagnostic methods, anderadication treatment of Helicobacter pylori. Recommendations of thesecond Spanish Consensus Conference. Rev Esp Enferm Dig 2005;97: 348-74.

37. Gisbert JP, Calvet X, Gomollón F, Monés J y “Grupo Conferencia Es-pañola de Consenso sobre Helicobacter pylori”. Tratamiento erradica-dor de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Conferencia Es-pañola de consenso. Med Clin (Barc) 2005; 125: 301-16.

38. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer dis-ease: NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori inPeptic Ulcer Disease. JAMA 1994; 272: 65-9.

39. European Helicobacter pylori Study Group. Current European con-cepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maas-tricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13.

40. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Hungin AP, Jones R, AxonA, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pyloriinfection – The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Phar-macol Ther 2002; 16: 167-80.

41. Working Party of the European Helicobacter pylori Study Group.Guidelines for clinical trials in H. pylori infection. Gut 1997; 41(Supl. 2): S1-9.

Helicobacter pylori: su descubrimiento e importancia en lamedicina

J. M. Pajares y J. P. Gisbert

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Universidad Autónoma. Madrid

RESUMEN

En 1979, por primera vez, Warren observó la bacteria en elepitelio gástrico inflamado y, posteriormente, en gastritis asocia-das a úlcera péptica. En 1981, Marshall inicia la colaboración ob-teniendo el cultivo, realizando estudios prospectivos y adminis-trando pautas terapéuticas con antibióticos y sales de bismuto.Llaman Campylobacter-like a la bacteria, por su parecido conesta especie. En 1984, Marshall logra cumplir los postulados deKoch con la autoinoculación por ingestión de un cultivo de la bac-teria que origina gastritis, tratada y curada con sales de bismuto ymetronidazol. La Asociación Australiana de Gastroenterología re-chaza el abstract con los datos preliminares. En 1983, Lancet lospublica en dos breves cartas, con el mismo título, firmadas separa-damente por los dos investigadores. En colaboración con micro-biólogos clasifican la nueva bacteria, dentro del género Helicobac-ter, como pylori. Actualmente, la gastritis y la úlcera péptica sonconsideradas enfermedades infecciosas. En su diagnóstico y trata-miento se incluyen, respectivamente, métodos de detección de la

bacteria y antibióticos. Además, se ha comprobado la relacióncausal entre Helicobacter pylori y el adenocarcinoma y el linfomagástrico, y se ha sugerido su relación con algunas enfermedadesextradigestivas.

Palabras clave: Helicobacter pylori. Descubrimiento. Nobel2005. Úlcera péptica. Úlcera duodenal. Úlcera gástrica. Gastritis.

INTRODUCCIÓN

En noviembre de 2005, Robin Warren y Barry Mars-hall recibieron el Nobel de Medicina y Fisiología. Losmiembros del Comité resumían su aportación a la cienciacon estas palabras: “extraordinario e inesperado descu-brimiento de que la inflamación del estómago (gastritis),


así como la úlcera de estómago y duodeno (enfermedadulcerosa péptica), son el resultado de una infección delestómago causada por la bacteria Helicobacter pylori”(1).

¿CÓMO LO DESCUBRIERON?

Los dos investigadores premiados, aunque indepen-dientes, complementaron sus trabajos de investigación.Warren observó la bacteria por primera vez el 11 de juniode 1979, día de su 42 cumpleaños. Comenta su hallazgode esta forma: “Trabajaba en mi tarea diaria de examinarlas preparaciones para el estudio microscópico de lasbiopsias gástricas. En una preparación de mucosa gástri-ca con gastritis crónica activa observé una línea azul en lasuperficie del epitelio gástrico. Con mayor aumento,pude distinguir numerosos pequeños bacilos que compo-nían dicha línea azul, firmemente adheridos a la superfi-cie del epitelio. Con el objetivo de inmersión confirmé misospecha”.

Durante los 18 meses siguientes, Warren estudió y re-cogió más casos, en los que la bacteria acompañaba siem-pre a las lesiones histológicas de gastritis. Como patólo-go, tenía claro que las bacterias, presentes en cualquiertejido inflamado, debían considerarse agentes causales.Sin embargo, debía luchar contra el dogma de que lasbacterias no crecían en el medio ácido del estómago (2).Nadie creía en él, excepto su esposa Win, médico Psi-quiatra, quien le animaba con entusiasmo. Lo reconocíaWarren en una entrevista con estas palabras: “admiro ami esposa y le agradezco su ayuda moral porque, siendomadre de cinco hijos y teniendo toda la razón para estardisgustada, su marido había gastado su tiempo y su dine-ro buscando inexistentes bacterias; no obstante, le escu-chaba y estimulaba cuando regresaba a casa, a veces demadrugada” (3). Ahora, cuando piensa en aquellos días,cree que su esposa disponía de todos los argumentos parahaberle obligado a consultar, como enfermo, a sus com-pañeros psiquiatras (2).

Warren poseía una mente lógica y era un experto en lascoloraciones histológicas. Para identificar los componen-tes de la “línea azul” previamente mencionada probó lacoloración de Gram y la de Warthin-Starry (con prepara-dos argénticos). Con ambas tinciones, pero especialmentecon esta última, consiguió teñir las bacterias y diferen-ciarlas de las células epiteliales. También, examinó sec-ciones más finas de la mucosa con el microscopio elec-trónico, observando los cuerpos bacterianos adheridoscon firmeza a la superficie del epitelio. Len Matz, patólo-go del Departamento, también los vio y le dijo: “si real-mente crees que es un hallazgo importante, continúa labúsqueda en más pacientes” (2).

Warren prosigue la búsqueda de bacterias en todas laspreparaciones histológicas de mucosa gástrica, y com-prueba que efectivamente estaban presentes en las formasactivas de gastritis crónica. En muchos casos, aparecían

en focos pequeños. Para asegurarse, aún más, muestra lasimágenes obtenidas con el microcopio electrónico a losexpertos en esta técnica de imagen, quienes las confirmancomo bacterias al ser similares a las observadas y publi-cadas previamente, en 1979, por Fung y cols. (4). Paradescartar la posibilidad de que las bacterias observadasfueran comensales –no patógenos– examinó 20 casos enlos que la histología gástrica era normal, sin células infla-matorias y sin bacterias.

Hasta 1981, Warren había investigado en solitario.Este año le visita Barry Marshall, de 31 años, que seguíael programa de especialización clínica del Real Colegiode Médicos de Australia. Para cumplirlo, debía realizarun trabajo de investigación. Inicialmente rechaza el temasugerido por su Jefe, por considerarlo irrelevante, quienle replica: “si quieres algo interesante, posiblemente loencuentres en el Departamento de Anatomía Patológica;visita al “chalado” de Warren, que está intentando con-vertir las gastritis en una enfermedad infecciosa” (5).

En la primera entrevista (Fig. 1), aunque no muy con-vencido, aceptó el compromiso de tomar biopsias a 20pacientes en los que la endoscopia de la mucosa gástricaresultara totalmente normal. Con satisfacción, comprobóque la bacteria no aparecía en la mucosa gástrica no infla-mada. A partir de esta observación, su entusiasmo crecióhasta apasionarse por el proyecto, al que dedicó toda suinteligencia, su voluntad y su tiempo laboral y de ocio.

Marshall colaboró con los microbiólogos para encon-trar la técnica de cultivo adecuado para favorecer el cre-cimiento de la “nueva bacteria”. Por su parecido con elCampylobacter eligieron el medio y los tiempos de incu-bación utilizados para esta bacteria. Con este método fra-casaron los primeros intentos. Sin embargo, la fortunaayudó a estos investigadores tenaces. A la vuelta de vaca-ciones, un técnico de laboratorio advierte que la placa decultivo de la biopsia 35 no había sido retirada de la estu-fa. Al observar con atención la placa, comprueba la exis-tencia de minúsculas colonias transparentes. Identificalas bacterias, que son similares a las observadas en laspreparaciones histológicas.

LA BÚSQUEDA DE FÁRMACOS PARA TRATARLA INFECCIÓN

En octubre de 1981, aún sin haber podido cultivar labacteria, tratan al primer paciente, un varón anciano deorigen ruso con una intensa gastritis cuya biopsia mostra-ba innumerables Campylobacter-like organismos. Leaplicaron tratamiento con tetraciclina durante 14 días, ba-sándose en el conocimiento previo de que la especieCampylobacter es sensible a este antibiótico. Ellos sabíanque con este tratamiento rozaban los límites de la ética yque el resultado obtenido era anecdótico, sin valor cientí-fico. Expuestas estas consideraciones al paciente, asícomo las dudas de la respuesta, lo aceptó. Con el trata-miento desaparece el dolor abdominal y las náuseas.

Vol. 98. N.° 10, 2006 HELICOBACTER PYLORI: SU DESCUBRIMIENTO E IMPORTANCIA 779EN LA MEDICINA



Aunque siguen observando la mucosa gástrica enrojecidaen la endoscopia de control, el componente inflamatorioagudo había mejorado en el estudio histológico y las bac-terias habían desaparecido.

Animados con este resultado favorable, proyectan unensayo terapéutico en los enfermos con úlcera duodenal(UD) y úlcera gástrica (UG) infectados. ¿Cómo financiarel ensayo? ¿Qué fármacos elegir? Estos y otros muchosproblemas no desanimaron a Marshall, a pesar de que eraun joven de 31 años, un desconocido procedente de unalejana ciudad en el otro extremo del mundo. Contacta convarias compañías farmacéuticas, con escaso éxito. Gist-Brocades, una compañía holandesa que había sintetizadola sal de Bismuto (subcitrato de bismuto coloidal), res-ponde a la petición de ayuda de Marshall con el envío devarios artículos sobre el fármaco que demostraban menornúmero de recidivas en pacientes con úlcera péptica (UP)tratados con dicha sal de bismuto que en los que recibie-ron cimetidina (6) y desaparición de las bacterias en lostratados con la sal de bismuto (7). Inspirado por estos da-tos, Marshall incluye placas de la sal de bismuto (Denol)y de cimetidina en cultivos de Campylobacter pylori,comprobando “zonas de inhibición bacteriana” alrededorde la placa de bismuto, pero no en las de cimetidina.

Con escasos datos, aunque con base científica, Mar-shall diseña un ensayo clínico prospectivo en el que seincluían pacientes distribuidos en dos brazos: en uno losenfermos recibirían Denol (formulación galénica ensuspensión) y en el otro cimetidina (Tagamet). La con-dición de doble ciego no pudo cumplirse porque no co-laboró ningún otro investigador. Aceptaron pocos pa-cientes, sólo 15 en cada grupo. Los resultados no fueronsatisfactorios porque comprobaron el mismo número derecidivas en los dos grupos. Sin embargo, en el examenhistopatológico de las biopsias tomadas antes y despuésdel tratamiento constataron que la gastritis había dismi-nuido en los que recibieron sales de bismuto. Tambiénpudieron comprobar que la mayoría de los pacientesabandonaron el tratamiento del bismuto debido a su malsabor (5).

Pese a ello, continúan adelante con el protocolo. Tra-tan con Denol, la nueva presentación de tabletas mastica-bles, a un paciente con recidiva ulcerosa. Como conse-cuencia del tratamiento desarrolla una periodontitis quecura con metronidazol. En la endoscopia de control, laUD había curado y la bacteria había desaparecido. ¿Coin-cidencia o efecto sinérgico del bismuto y el metronida-zol? Marshall contesta comprobando la susceptibilidadbacteriana del metronidazol en 9 de 10 cultivos. Añadeeste antibiótico al Denol, en una nueva biterapia, con laque cura (erradica) la infección en 8 de los 10 pacientestratados. Durante el año 1984, ensaya las pautas dualesde sales de bismuto con amoxicilina o con tetraciclina,que resultaron relativamente eficaces, aunque la inicialde sales de bismuto asociada a metronidazol se asociacon peores resultados (5).

En 1984, los dos investigadores envían a la revista

Lancet un artículo completo con las datos obtenidos. Denuevo, los editores tardan en aceptarlo, porque los reviso-res a quienes habían remitido el artículo no lo considera-ban lo suficientemente importante para su publicación.Los autores sugieren otros revisores, quienes dan final-mente su aprobación. Los editores añaden una nota edito-rial muy elogiosa, destacando la originalidad e importan-cia del descubrimiento (8). En el mismo númeroaparecieron varias cartas relacionadas con la nueva bac-teria: MacNulty y Watson del laboratorio de Skirrow re-ferían el hallazgo de bacterias espirales en el antro gástri-co (9); Langerberg y cols. de Ámsterdam comunican laexistencia de ureasa en las bacterias (10); y Eldridge ycols. mencionan la detección de anticuerpos anti-Campy-lobacter en pacientes infectados (11).

CUMPLIMIENTO DE LOS POSTULADOS DEKOCH

En enero de 1984, Marshall acuerda con Stuart Good-win, microbiólogo que trabajaba en el Departamento deMicrobiología Experimental, inocular cultivos puros deCampylobacter en el cerdo, considerado el animal másidóneo. Los experimentos fracasaron. Marshall no se de-sanimó. Decidido a autoinocularse la bacteria, informa asu jefe Ian Hislop y a su amigo patólogo David Mac Ge-chie, que intentan disuadirle, exponiéndole diversos argu-mentos de índole científica y ética. Desoye el consejo ymantiene firme su decisión. Su conducta no fue de irres-ponsable, ni de héroe. Como él mismo ha afirmado en re-petidas ocasiones, se exponía a contraer la infección,pero había comprobado que tenía cura.

En junio de 1984, acude en ayunas a la Unidad de En-doscopia, media hora antes de iniciarse la sesión diaria.Pide a su jefe que comience por él, porque quería com-probar si la mucosa de su estómago era normal y no pa-decía gastritis. Las biopsias gástricas resultaron norma-les. En la misma sesión de endoscopias es biopsiado unvarón adulto con síntomas de dispepsia. La biopsia gás-trica demostró la presencia de gastritis. En su cultivo cre-cieron abundantes Campylobacter sensibles al metroni-dazol. El tratamiento dual con sales de bismuto asociadoa metronidazol cura su infección. La segunda endoscopiade control comprueba la curación de la gastritis.

Marshall había seguido la evolución de este pacientecon progresivo interés. Al conocer la curación de la gas-tritis, decidió elegir el cultivo de las biopsias gástricas dela misma para su inoculación personal. Separa 30 mL deeste cultivo, que ingiere después de haber tomado 400 mgde cimetidina con la intención de disminuir la secreciónácida y facilitar la infección gástrica (5).

Durante los seis primeros días, Marshall no experi-mentó síntoma alguno. Al 7º día, le despertaron intensasnáuseas y vómitos. Continuaron durante tres días más. Elmaterial de los vómitos tenía un color claro y carecía desabor ácido. En el décimo día acude a repetir la 2ª endos-

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copia, que realizan al final de la sesión debido al gran nú-mero de pacientes citados. A pesar de que sentía apatía ydebilidad física, no esperó inactivo, pues durante la ma-ñana realizó el trabajo de prescribir tratamiento a los pa-cientes infectados. La segunda endoscopia resultó muchomás molesta que la primera. La biopsia demostró gastritisy en el cultivo creció Campylobacter. Este día informó asu mujer de la autoinoculación del cultivo de la bacteria.Ella le miró enojada y le mostró a sus cuatro hijos. Mar-shall hizo las paces al recordarle, con su sentido del hu-mor habitual, que la mayor parte de la comunidad cientí-fica aseguraba que la bacteria inoculada no era patógena.Inició una cura de sales de bismuto y metronidazol, quemantuvo 14 días, con lo que las molestias desaparecie-ron. En la 3ª endoscopia realizada pasado un mes de fina-lizado el tratamiento, la histología había recuperado lanormalidad y las bacterias habían desaparecido (12).

INFORMACIÓN DE LOS RESULTADOS A LACOMUNIDAD CIENTÍFICA

En octubre de 1982, Marshall presenta los datos inicia-les en la reunión local del Colegio de Médicos, que fue-ron muy criticados. La objeción principal recibida radica-ba en la asociación de gastritis con la UD, ya que lacomunidad científica solamente la relacionaba con laUG. Para rebatir este argumento, Marshall revisó la lite-ratura y encontró un artículo de 1950 en el que se docu-mentaba que el 100% de pacientes con UD padecían gas-tritis antral (5).

Con Warren, deciden comunicar los datos obtenidos alos colegas gastroenterólogos canadienses. En febrero de1983 remiten un abstract a la Asociación Australiana deGastroenterología, que no fue aceptado. El comité cientí-fico, en la carta de respuesta, justificaba el rechazo por lalimitación numérica que suponía aceptar 56 de los 67 tra-bajos recibidos. El suyo carecía de interés científico.

La negativa no desanimó a los investigadores. Contac-tan con el microbiólogo inglés Martín Skirrow, expertoen Campylobacter, quien revisa sus datos y repite el cul-tivo en pacientes propios comprobando los mismos resul-tados. Convertido en su aliado, logra que acepten el abs-tract en el Workshop sobre Campylobacter organizadopor los microbiólogos en Bruselas, ese mismo año. Ski-rrow colabora en la búsqueda de un nombre para la nuevabacteria, en una comida organizada para agasajar a Mar-shall, a la que había invitado a un prestigioso dermatólo-go, descubridor del Campylobacter laridis en la gaviota.Tras una relajada discusión, acordaron el nombre deCampylobacter (por su parecido a esta bacteria) con eladjetivo de pylori o pyloridis por su localización primor-dial en la región pilórica (5).

En el mencionado Workshop, los datos de la comuni-cación interesaron a prestigiosos microbiólogos asisten-tes, investigadores de Campylobacter que, desde ese mo-mento, ampliaron su línea de investigación al

Campylobacter pylori. También, Marshall logró entoncesinteresar a bastantes gastroenterólogos y anatomopatólo-gos en la investigación de esta bacteria.

En 1983, ambos investigadores, Warren y Marshall,dieron a conocer al mundo científico sus hallazgos en dosbreves cartas enviadas, separadamente, al editor de laprestigiosa revista Lancet. David Fox, subdirector de larevista, mostró perplejidad al recibir las dos cartas con elmismo título, escritas por diferentes autores. Para cono-cer sus razones se puso en contacto con ellos. Warren ar-gumentaba que había sido el primero en ver las bacterias,por lo que reclamaba su derecho a ser considerado el des-cubridor original. Marshall, por su parte, reclamaba suprioridad en la autoría porque había coordinado e impul-sado los cultivos, el ensayo clínico, el contacto con otrosmicrobiólogos, etc. Consideradas estas razones, el editoraceptó las cartas para ser publicadas con el mismo título,Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in acti-ve chronic gastritis, el 4 de junio de 1983 (13,14), refe-rencias que han sido citadas miles de veces con posterio-ridad en las principales revistas de Medicina.

CLASIFICACIÓN DEFINITIVA DE LABACTERIA DENTRO DEL GÉNEROHELICOBACTER

La nueva bacteria había sido incluida en la especieCampylobacter de forma provisional. Con los miembrosdel grupo compartía la morfología espiral, la capacidadde microaerofilia, la posibilidad de crecimiento en el mis-mo medio de cultivo y otras características bioquímicas.Diferían, sin embargo, en dos rasgos esenciales: la pre-sencia de múltiples flagelos en uno de los extremos y sugran contenido en la enzima ureasa. El análisis con mi-croscopía electrónica de la morfología de distintas bacte-rias espirales del género Campylobacter y de otras espe-cies, puso de manifiesto que el Campylobacter pylorimostraba mayor semejanza con el Aquaspirillum, miem-bro del género Spirillum (15).

Otro grupo de investigadores, aplicando el método demedida del porcentaje del contenido de guanina y citosi-na del DNA bacteriano, que había servido para la clasifi-cación taxonómica de otras especies, analizaron y com-pararon el contenido de estas bases nitrogenadas enCampylobacter pylori y en bacterias del género Helico-bacter, recién descubierta por microbiólogos australianosen el intestino de corzos (16). La proporción de guanina ycitosina, del 35-38%, hallado en el Campylobacter pylorifue más parecida a la del género Helicobacter (17).

Continuaron las investigaciones con la aplicación detécnicas de biología molecular de la secuenciación del16S RNA ribosómico del Campylobacter pylori, infor-mación que se comparaba con la obtenida de bacterias; ymediante la medición del contenido de ácidos grasos porcromatografía líquida de gas, que previamente había ayu-dado a la taxonomía definitiva de los numerosos miem-




bros de la familia de Campylobacter: yeyuni, coli, laridis,etc. (18-20).

Finalmente, con la agrupación de los datos del conte-nido de ácidos grasos por cromatografía líquida de gas yde los de hibridización DNA-DNA, comparados con losobtenidos en otras bacterias, un grupo de microbiólogosliderados por Goodwin demostraron que el Campylo-bacter pylori era realmente un miembro diferente queno pertenecía a la especie Campylobacter, sino que pre-sentaba características morfológicas y estructurales bio-químicas más parecidas al nuevo género Helicobacter.En 1989, con la base científica de los datos existente,publican un artículo en el que exponen los hechos queavalaron el cambio de nombre de Campylobacter a He-licobacter pylori (21). Desde entonces, este nombre hasido reconocido y aceptado por la comunidad científicade todo el mundo.

IMPORTANCIA DEL DESCUBRIMIENTO DEHELICOBACTER PYLORI EN LA MEDICINA

El descubrimiento de la bacteria ha implicado cambiosconceptuales profundos en el entendimiento las enferme-dades gastroduodenales. También, en menor medida, enalgunas enfermedades extradigestivas. De este modo, seplanteó una nueva etiopatogenia para la gastritis y la UP.En efecto, la producción de gastritis en el estómago deMarshall despejó las dudas sobre la capacidad patogénicadel Helicobacter pylori para originar esta lesión. El expe-rimento completaba los requisitos exigidos por Koch.Posteriormente, numerosos artículos fueron publicados,con datos epidemiológicos de prevalencia de Helicobac-ter pylori en gastritis del 80% en la forma multifocal degastritis –la asociada a la UG– y del 100% en la gastritistipo B o antral –la asociada a la UD– (22,23).

¿Cómo explicar el mecanismo causal del Helicobacterpylori para originar la UP? No resultaba fácil. Dos datosapoyaban la hipótesis: uno epidemiológico y otro clínico.El primero había sido contundente, porque los estudiosde todo el mundo demostraban la asociación de Helico-bacter pylori con la UD en casi el 100% de los pacientes,y en el 80-95% en el caso de la UG.

Por otra parte, el hecho, repetidamente comprobado,de que en los pacientes tratados con fármacos antisecre-tores la UP cicatrizaba pero recidivaba en la mayoría delos casos al cabo de los 12 meses era muy llamativo. Sinembargo, al añadir antibióticos y curar la infección la UPno recidivaba (24). El mismo resultado se consiguió conla curación de la infección por Helicobacter pylori conterapia antibiótica únicamente, sin asociar antisecretores(25).

En su infección aguda, Marshall se había inducido unagastritis pero no una UP. El paradigma de la acidez gástri-ca elevada asociada a la UD seguía patente en aquellospacientes infectados por UP. ¿Qué papel juega el pH (la

acidez gástrica) y la infección por Helicobacter pylori?¿Cómo integrar ambos agentes?

Varios estudios de la mucosa duodenal en ulcerososdemostraron la existencia de mucosa gástrica en el bulboo metaplasia gástrica, la inflamación de la mucosa o duo-denitis y la presencia de la bacteria Helicobacter pylorien la mucosa metaplásica del duodeno (26). La reaccióninflamatoria crónica de la mucosa gastroduodenal generamediadores inflamatorios y reducción de la hormona so-matostatina, causando hipergastrinemia (27,28). La hipó-tesis plausible de la patogenia de la UD integraba la hi-persecreción gástrica causante de la metaplasia gástricadel bulbo duodenal con la infección Helicobacter pylori.Así, la bacteria emigraba al duodeno para colonizar e in-flamar la mucosa del bulbo en las áreas próximas a la me-taplasia gástrica.

La figura 2, elaborada por la Comisión Nobel, muestralos procesos y etapas de la infección por Helicobacter py-lori hasta causar gastritis y UP simple y complicada. Se-ñala la localización e infección predominante en el antrogástrico. La inflamación crónica o gastritis, que suele serasintomática. Y el aumento de acidez gástrica, la UP cau-sada y sus complicaciones.

La asociación de infección Helicobacter pylori con eldesarrollo del carcinoma gástrico fue demostrado por es-tudios epidemiológicos de prevalencia y caso-control(29,30). Aunque inicialmente faltaban datos experimen-tales, las observaciones epidemiológicas fueron tan de-mostrativas que, en 1994, la Organización Mundial de laSalud clasificó a Helicobacter pylori como un agentecancerígeno tipo I (31). Posteriormente se logró desarro-llar un carcinoma gástrico en el animal de experimenta-ción Gerbo mongoliano infectado con Helicobacter pylo-ri (32).

Igualmente, estudios epidemiológicos demostraronuna prevalencia de infección por Helicobacter pylori dehasta el 100% en linfomas gástricos tipo MALT de bajogrado (33). Basándose en estos datos, se administró trata-miento erradicador a los pacientes con estos tumores y seobtuvo la regresión histológica del linfoma gástrico trasla desaparición de la infección y su recidiva con la rein-fección por Helicobacter pylori (34).

Estos datos completaban las posibilidades evolutivasde la gastritis por Helicobacter pylori, su historia naturaldesde la primoinfección. La figura 3 resume la evoluciónpotencial desde la primoinfección por Helicobacter pylo-ri en la mucosa gástrica. La primera lesión es la gastritissuperficial, que puede permanecer como tal o adquiriruna actividad dinámica y progresar a lesiones de atrofiade la mucosa gástrica. En este proceso pueden desarro-llarse focos de tejido intestinal, la denominada metaplasiaintestinal. Las lesiones celulares en estas áreas de meta-plasia intestinal pueden avanzar hasta la displasia. El si-guiente paso evolutivo es la transformación carcinomato-sa. Este ciclo evolutivo ocurre sólo en unos pocospacientes. Otros agentes cancerígenos, ambientales o die-téticos, complementan la acción del Helicobacter pylori.




Las causas que influyen en el desarrollo del cáncer gástri-co en esta pequeña proporción de los infectados por Heli-cobacter pylori no son bien conocidas. Posibles factoresde predisposición genética pueden jugar un papel deter-minante.

La otra línea evolutiva es el desarrollo de UD y UG.En el primer caso, la gastritis suele afectar al antro. Lacapacidad de producción de ácido clorhídrico queda in-tacta o aumentada, lo que también podría contribuir a lapatogenia. La evolución a linfoma, posiblemente, vengadeterminada por el tipo de gastritis inicial, con gran infil-trado linfocitario, asociada a factores genéticos, aún des-conocidos.

MODIFICACIONES EN EL DIAGNÓSTICO YTERAPÉUTICA DE LAS ENFERMEDADESGASTROINTESTINALES

La consistencia de los hechos que probaron la relaciónentre la infección por Helicobacter pylori y la gastritis,UD, UG, carcinoma y linfoma gástricos, justificaron elempleo de medios diagnósticos y terapéuticos nuevos,muy diferentes a los utilizados hasta entonces, que fueroncalificados de revolucionarios.

Los métodos diagnósticos fueron orientados a identifi-car la bacteria. Se había logrado el cultivo, que resultabamuy específico pero poco sensible. Además, exigía la ob-tención de mucosa gástrica por biopsia endoscópica y va-rios días de incubación con dificultades técnicas, por loque inicialmente estaba disponible sólo en unos pocos la-boratorios de microbiología.

La prueba de ureasa rápida aprovechaba el contenidode la enzima ureasa de Helicobacter pylori para hacerreaccionar la biopsia gástrica con una solución de urea yun indicador. Es un método bastante sensible, específicoy barato. También, requiere la realización de endoscopia,al igual que el método histológico, con las tinciones dehematoxilina-eosina, Giemsa y Warthin-Starry, aplicadaspor Warren en el descubrimiento de la bacteria.

Grupos de investigadores aprovecharon la capacidaddel Helicobacter pylori de desarrollar anticuerpos especí-ficos para inventar métodos serológicos de detección. Al-gunos de carácter cualitativo y muy rápidos de realiza-ción. Otros permitían la cuantificación de la tasa deanticuerpos, lo que, en teoría, orientaba hacia una posibleutilidad para comprobar la respuesta al tratamiento. Sinembargo, la lentitud en disminuir o desaparecer la res-puesta de dichos anticuerpos tras la erradicación hizo de-sistir a los clínicos de su utilización en la práctica paraconfirmar la desaparición de Helicobacter pylori tras eltratamiento. No obstante, sus propiedades de alta sensibi-lidad y especificidad, facilidad de aplicación a poblacio-nes de gran tamaño, y su bajo coste, convierten a la sero-logía en un método ideal para estudios epidemiológicos.

Las posibilidades de incorporar isótopos a la urea,orientó a un grupo de investigadores que lograron su

marcaje con el isótopo C14, radioactivo e inestable, y conC13, no radioactivo y estable. El método radioactivo no al-canzó difusión por su riesgo potencial, aunque fuera mí-nimo. No está permitida su aplicación en niños y en mu-jeres embarazadas. El método con el marcaje con isótopoestable C13, ideado por Graham y Klein en 1987, y deno-minado Urea breath test (prueba o test de aliento), sebasa en la reacción que la ureasa del Helicobacter pylori,activo y presente en la mucosa gástrica, desarrolla sobrela solución de urea marcada con C13 ingerida (35). La ure-asa desdobla la urea en amoniaco, agua y 13CO2, que seexpulsa con el aire expirado. Con diversas variantes me-todológicas para facilitar su aplicación, esta prueba es lamás aceptada por los pacientes, por la facilidad de reali-zación, la carencia de efectos adversos, su excelente tole-rancia y su gran sensibilidad y especificidad. La indica-ción preferente de este método diagnóstico es lacomprobación de la erradicación de Helicobacter pylori.

Finalmente, otras pruebas, como la determinación deantígenos de Helicobacter pylori en heces mediante anti-cuerpos poli- y monoclonales, completan los métodosdiagnósticos.

El tratamiento de la UP ha experimentado un cambioimportante con en paso del tiempo. El objetivo primor-dial terapéutico en las UP de neutralizar o disminuir lasecreción ácida gástrica ha cambiado al de curar la infec-ción de Helicobacter pylori. Las modernas pautas tera-péuticas combinan antisecretores potentes de la familiade los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol,lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol) condos antibióticos (amoxicilina y claritromicina o un com-puesto nitroimidazólico). La duración del tratamiento(entre 7 y 14 días) está sujeta a debate. Con esta asocia-ción se consigue la curación en aproximadamente el 80%de los pacientes.

Cuando no se alcanza la curación de la infección, sepuede sustituir la claritromicina por un compuesto nitroi-midazólico (metronidazol, tinidazol) o viceversa. Unapauta cuádruple que incluye un inhibidor de la bomba deprotones, bismuto, tetraciclina y metronidazol constituyela opción generalmente recomendada (36,37).

¿POR QUÉ FUE ACEPTADO EL PAPEL DEHELICOBACTER PYLORI CON TANTO RETRASOPOR LA COMUNIDAD CIENTÍFICA?

La contestación a esta pregunta no es fácil. Sin duda,la conducta rutinaria que guía la actividad clínica diariatuvo su influencia. Así mismo, la resistencia al cambio, ladificultad de rechazar la verdad oficial de que “en un me-dio ácido no crecen bacterias” impidieron que muchosmédicos aceptaran el descubrimiento.

Otros factores, menos personales, más razonables, sinduda favorecieron el escepticismo y las dudas surgidas enla comunidad médica. Cualquier descubrimiento biológi-co, especialmente el relacionado con la medicina, tanto




en el aspecto etiológico causal o terapéutico de una enfer-medad, exige el apoyo de una considerable investigación,tanto básica como clínica. En el caso del Helicobacterpylori, la investigación básica era inicialmente inexisten-te o muy limitada. Faltaba un modelo animal en el que lainoculación reprodujera las lesiones observadas en el es-tómago humano, lo que dificultaba la demostración de lahipótesis patogénica, con lo que la explicaciones dadas alprincipio resultaban insuficientes y poco creíbles.

Así mismo, el tratamiento inicial, aunque logró cura-ciones, estas fueron al principio escasas, quedando unaproporción elevada de pacientes tratados sin haber logra-do la curación. A esto se unía el desinterés, la apatía y, enocasiones, el declarado y planificado rechazo de algunasgrandes compañías farmacéuticas con intereses comer-ciales opuestos en la terapéutica de la UP (la terapia an-tiinfecciosa evitaba la toma prolongada de fármacos anti-secretores, con la consiguiente disminución de ventas).

Sin embargo, una destacada minoría de investigadoresclínicos, microbiólogos, inmunólogos, anatomopatólogosy farmacólogos, aceptaron el descubrimiento desde elprincipio, atraídos por la originalidad del hallazgo y porsu aplicación clínica inmediata. Muchos cambiaron elárea de investigación o la incorporaron a su actividad,porque la facilidad de acceso y manipulación del estóma-go humano facilitaba la realización de los experimentosdiseñados. Algunos clínicos comenzaron a tratar de in-mediato a sus pacientes ulcerosos, con inquietante recelo,pero con esperanza y entusiasmo, que se incrementaba alcomprobar la eficacia del tratamiento y la satisfacción delos enfermos.

La persuasión de los “no creyentes”, de los refractariosa cambiar sus hábitos clínicos, fue un proceso lento y di-fícil en los primeros años, debido a la falta de apoyo fi-nanciero para las investigaciones y la difusión de los da-tos obtenidos. La tenacidad de los “creyentes”, de losconvencidos, logró no obstante el cambio.

Para ello, se crearon grupos de trabajo Nacionales eInternacionales. En Europa, varios investigadores proce-dentes de países de la Comunidad Europea, en una prime-ra reunión informal celebrada en Copenhague en 1997, sereunieron para intercambiar información sobre el tema, loque fructificó en el nacimiento del Grupo Europeo para elEstudio de Helicobacter pylori. Este grupo tenía la finali-dad de promocionar el conocimiento de técnicas diagnós-ticas, métodos de investigación clínica y básica y, sobretodo, la misión de facilitar y extender la información a losmédicos de los países europeos.

Con escasos medios, gracias al esfuerzo personal delos componentes del grupo europeo y a la modesta ayu-da de Gift-Brocades, pequeña compañía farmacéuticaholandesa, en 1988 se celebró el primer Workshop mul-tidisciplinario, al que acudieron investigadores de to-dos las áreas en relación con Campylobacter-Helico-bacter, procedentes de gran parte de las nacioneseuropeas y de otros continentes, especialmente Austra-lia y EE.UU.

Animados por el éxito, se organizaron congresos en di-versas ciudades europeas: Ulm, Toledo, Bolonia, etc.,con asistencia progresivamente creciente, hasta alcanzarla cifra máxima de 2.400 en la reunión de Lisboa, en1997. En la última reunión del grupo europeo, celebradaen Copenhague, la asistencia fue también relativamentenutrida, aunque más reducida debido fundamentalmentea la menor asistencia de médicos clínicos.

En 1994, el Instituto de la Salud de EE.UU. organizó undebate sobre la infección por Helicobacter pylori y elaboróun documento de Consenso que sirvió a los médicos ameri-canos de guía práctica en su actuación con los enfermos ul-cerosos. A tal efecto se organizó una reunión de clínicos yde investigadores que habían trabajado sobre el Helicobac-ter pylori, para que debatieran el tema y llegaran a unacuerdo de las pautas diagnósticas y terapéuticas. Lograronacuerdos de mínimos, que incluían únicamente el trata-miento de la UP simple recidivante, plasmados en un docu-mento que fue publicado en JAMA ese mismo año (38).Dos años más tarde, el Grupo Europeo, en la Reunión deMaastricht, acuerda unas indicaciones más amplias para eltratamiento erradicador de Helicobacter pylori: UP simpley también complicada, gastritis, linfoma, dispepsia, carci-noma gástrico in situ, aunque con diversos grados de evi-dencia científica. Así mismo, se aconsejó la pauta erradica-dora triple de una semana, en lugar de 14 días, y lacuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bis-muto, tetraciclina y metronidazol (39). Más recientementese ha publicado la segunda edición de las recomendacioneseuropeas relacionadas con la infección por Helicobacterpylori (40). A partir de estas publicaciones, las pautas tera-péuticas e indicaciones diagnósticas recomendadas fueronaceptadas mundialmente.

Los médicos e investigadores de Japón y otros paísesasiáticos unieron sus esfuerzos. En 1995, en Japón se creala Sociedad Japonesa para investigar la infección por Heli-cobacter pylori y las enfermedades gastroduodenales aso-ciadas. Se organizan proyectos conjuntos de investigación yde colaboración en la difusión de la información. Un añomás tarde, Graham edita la primera revista especializadasobre la bacteria, con el título de Helicobacter.

Varios cursos prácticos de metodología fueron organiza-dos posteriormente en Burdeos, Galway. En España, Si-güenza es la sede de un curso sobre ensayos clínicos sobrela infección por Helicobacter pylori. En 1997, el grupo eu-ropeo organiza una sesión de trabajo para lograr una guíacon la que se pudieran protocolizar los ensayos clínicos.Las conclusiones fueron publicadas ese mismo año (41).

¿TIENE FUTURO LA INVESTIGACIÓN SOBREHELICOBACTER PYLORI?

Aun cuando el interés de los investigadores sobre lainfección por Helicobacter pylori ha decaído, quedan nu-merosos problemas que necesitan solucionarse, numero-sas preguntas que deben contestarse. El campo es lo sufi-






cientemente extenso para que siga ilusionando a los in-vestigadores activos en el mismo. Muestra, todavía, face-tas capaces de ilusionar a los jóvenes para que inicien unalínea de trabajo sobre el tema.

A modo de apunte y orientación se citarán algunos da-tos que pueden ser objeto de reflexión.

En la actualidad, en todo el mundo viven más de 2.000millones de personas infectadas con la capacidad expan-siva que supone esta cifra, al ser la transmisión persona-persona el mecanismo de propagación preferente. Los paí-ses con escaso desarrollo económico y con deficienciassanitarias muestran una prevalencia de infección de másdel 80%, lo que implica una elevada tasa de gastritis, UPy carcinoma gástrico.

El carcinoma gástrico constituye la primera causa demuerte en muchos países.

El desarrollo de resistencias de Helicobacter pylorifrente a los antibióticos crece en la medida que se utili-zan. En consecuencia, urge que los microbiólogos inves-tiguen los mecanismos de las resistencias y que los far-macólogos descubran nuevos fármacos basados en elconocimiento del genoma y proteoma que sean eficacesen el tratamiento de las cepas resistentes.

Aunque la investigación para desarrollar una vacunapreventiva comenzó hace años, no ha podido aún lograse.La obtención de una vacuna preventiva y curativa, y supotencial empleo a gran escala en los países con elevada

incidencia de infección, continúa representando un granreto.

La investigación orientada a conocer los mecanismospatogénicos de las lesiones inflamatorias causadas por lainfección por Helicobacter pylori en la mucosa gastro-duodenal ha contribuido a conocer mejor la respuesta in-munológica humana. Ha despertado el interés de investi-gadores básicos para analizar y conocer las reaccionesinmunológicas de la mucosa digestiva colonizada e infec-tada por otras bacterias. Ha inspirado proyectos de expe-rimentos para aclarar la función de la flora intestinal y surelación con la respuesta inmunológica de la mucosa di-gestiva.

Un área particularmente interesante es la investigaciónde la relación entre la infección por Helicobacter pylori ylas enfermedades extradigestivas. Representa un campocon datos no concluyentes, que suscitan muchas pregun-tas pendientes de respuesta y de gran interés para la prác-tica clínica de la medicina.

AGRADECIMIENTOS

Esta revisión ha sido realizada en parte gracias a dosbecas concedidas por el Instituto de Salud Carlos III(C03/02 y PI050109).


helicobacter pylori: its discovery and relevance for...

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