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raz J Otorhinolaryngol. 2017;83(4):464---474
www.bjorl.org
Brazilian Journal of
OTORHINOLARYNGOLOGY
RTIGO DE REVISÃO
earing thresholds at high frequency in patientsith cystic fibrosis: a systematic review�
ebora T.M. Caumoa,∗, Lúcia B. Geyerb, Adriane R. Teixeirac e Sergio S.M. Barretod
Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Faculdade de Medicina (Famed), Saúde da Crianca e do Adolescente, Portolegre, RS, BrasilHospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Servico de Otorrinolaringologia, Porto Alegre, RS, BrasilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Instituto de Psicologia, Departamento de Saúde e Comunicacão Humana,orto Alegre, RS, BrasilUniversidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Faculdade de Medicina (Famed), Departamento de Medicina Interna, Portolegre, RS, Brasil
ecebido em 16 de junho de 2016; aceito em 17 de outubro de 2016isponível na Internet em 24 de maio de 2017
KEYWORDSCystic fibrosis;Audiometry;Ototoxicity;Hearing loss
AbstractIntroduction: High-frequency audiometry may contribute to the early detection of hearing losscaused by ototoxic medications. Many ototoxic drugs are widely used in the treatment of pati-ents with cystic fibrosis. Early detection of hearing loss should allow known harmful drugs to beidentified before the damage affects speech frequencies. The damage caused by ototoxicity isirreversible, resulting in important social and psychological consequences. In children, hearingloss, even when restricted to high frequencies, can affect the development of language.Objective: To investigate the efficacy and effectiveness of hearing monitoring through high-frequency audiometry in pediatric patients with cystic fibrosis.Methods: Electronic databases PubMed, MedLine, Web of Science and LILACS were searched,from January to November 2015. The selected studies included those in which high-frequencyaudiometry was performed in patients with cystic fibrosis, undergoing treatment with ototoxicdrugs and published in Portuguese, English and Spanish. The GRADE system was chosen for the
evaluation of the methodological quality of the articles.Results: During the search process carried out from January 2015 to November 2015, 512 publi-cations were identified, of which 250 were found in PubMed, 118 in MedLine, 142 in Web ofScience and 2 in LILACS. Of these, nine articles were selected.DOI se refere ao artigo: http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2016.10.006
� Como citar este artigo: Caumo DT, Geyer LB, Teixeira AR, Barreto SS. Hearing thresholds at high frequency in patients with cystic fibrosis:systematic review. Braz J Otorhinolaryngol. 2017;83:464---74.∗ Autor para correspondência.
E-mail: [email protected] (D.T. Caumo).A revisão por pares é da responsabilidade da Associacão Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial.
530-0539/© 2016 Associacao Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cervico-Facial. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este e umrtigo Open Access sob uma licenca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Hearing thresholds at high frequency in patients with cystic fibrosis 465
Conclusion: The incidence of hearing loss was identified at high frequencies in cystic fibrosispatients without hearing complaints. It is assumed that high-frequency audiometry can be anearly diagnostic method to be recommended for hearing investigation of patients at risk ofototoxicity.© 2016 Associacao Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cervico-Facial. Publishedby Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
PALAVRAS-CHAVEFibrose cística;Audiometria;Ototoxicidade;Perda auditiva
Limiares auditivos em altas frequências em pacientes com fibrose cística: revisãosistemática
ResumoIntroducão: A audiometria de altas frequências pode contribuir para a deteccão precoce dealteracões auditivas causadas por medicacões ototóxicas. No tratamento dos pacientes comfibrose cística, existem muitos fármacos ototóxicos amplamente utilizados. A deteccão pre-coce de alteracões auditivas deve permitir que sejam identificadas antes que o dano atinjaas frequências da fala. A lesão causada pela ototoxicidade é irreversível, traz importantesconsequências sociais e psicológicas. Nas criancas, a perda auditiva, mesmo restrita às altasfrequências, pode afetar o desenvolvimento da linguagem.Objetivo: Investigar a eficácia e a efetividade do monitoramento da audicão por meio daaudiometria de altas frequências em pacientes pediátricos com fibrose cística.Método: Foram consultadas as bases de dados eletrônicas PubMed, Medline, Web of Sciencee Lilacs, de janeiro a novembro de 2015. Foram selecionados os estudos em que foi feitaaudiometria de altas frequências em pacientes com fibrose cística em tratamento com medica-mentos ototóxicos e publicados em português, inglês e espanhol. Para a avaliacão da qualidademetodológica dos artigos optou-se pelo uso do sistema Grade.Resultados: No processo de busca feito de janeiro de 2015 a novembro de 2015 foram encon-tradas 512 publicacões, 250 na PubMed, 118 na Medline, 142 na Web of Science e dois na Lilacs.Desses, foram selecionados nove artigos.Conclusão: Identificou-se a ocorrência de perda auditiva em altas frequências em pacientescom fibrose cística sem queixas auditivas. Admite-se que audiometria em altas frequênciaspossa ser um método de diagnóstico precoce a ser recomendado para investigacão auditiva depacientes em risco de ototoxicidade.© 2016 Associacao Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cervico-Facial. Publicadopor Elsevier Editora Ltda. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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me1/10.000 nascidos vivo.4 A prevalência da mutacão no gene
Introducão
A fibrose cística (FC), também chamada de mucoviscidose, écausada por mutacões de um gene localizado no braco longodo cromossomo 7 (7q31). Esse gene faz a codificacão da pro-teína reguladora de conducão transmembrana da FC (cysticfibrosis transmembrane conductance regulator --- CFTR), quefunciona como um canal de cloro, faz e regula o transportede íons através da membrana celular.1
Nos indivíduos com FC há falha na secrecão de cloro noepitélio respiratório, o que acarreta uma absorcão excessivade sódio, resulta em maior influxo de água para as célu-las e, portanto, aumenta a viscosidade do muco. O mucotorna-se cerca de 30 a 60 vezes mais espesso do que onormal. Não afeta de forma direta o batimento mucociliar,porém torna-se ineficaz no clearance de substância tão vis-
cosa, gera estase, que predispõe à obstrucão dos óstios eao aumento de colonizacão bacteriana.2,3 Isso pode ocasi-onar infeccões pulmonares recorrentes, doenca pulmonarCnd
bstrutiva crônica, rinossinusites, polipose nasossinusal, mábsorcão gastrointestinal secundária à insuficiência pan-reática, íleo meconial, prolapso retal e infertilidade porbstrucão dos ductos deferentes.2
A incidência da FC varia de acordo com a etnia, é maisomum na branca. Por ser uma doenca autossômica reces-iva, quando cada um dos progenitores tem o gene para
FC, a probabilidade de nascimento de um filho com aoenca é de 25%. De acordo com as etnias, a incidência daC pode variar de 1/2.000 a 1/5.000 brancos nascidos vivosa Europa, nos Estados Unidos e no Canadá, 1/15.000 negrosmericanos e 1/40.000 na Finlândia.4,5
No Brasil, a incidência estimada para a Região Sul éais próxima da populacão caucasiana centro-europeia,
nquanto que, para outras regiões, diminui para cerca de
FTR (�F508) na populacão infantil dos pacientes com FCascidos em Porto Alegre é de 60%, estima-se uma incidênciae 10 casos por ano na cidade.6
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indireta. É muito provável que pesquisas adicionais tenham
66
O diagnóstico da FC é essencialmente clínico, embora ariagem neonatal tenha permitido diagnosticar casos mesmontes do início dos sintomas. O diagnóstico pode ser feitoelo achado de duas mutacões no gene FC, dois resulta-os alterados do teste do suor ou pela presenca de aoenos um dos seguintes sintomas: doenca pulmonar obstru-
iva/supurativa ou sinusal crônica, insuficiência pancreáticaxócrina crônica ou histórico familiar de FC.2,4 Para os paci-ntes nos quais a concentracão de cloro no suor é normalu limítrofe e nos quais as mutacões de dois genes FC nãoão identificadas o exame da diferenca de potencial nasalDPN) pode ser usado como evidência de disfuncão da CFTR.
julgamento clínico continuará a ser essencial para pacien-es que têm sintomas atípicos ou típicos, mas que não têmrovas conclusivas de disfuncão CFTR.7
No tratamento de pacientes com FC, muitos fármacostotóxicos são amplamente usados, entre eles os aminogli-osídeos (AGs), que podem causar perda de audicão. AlgunsGs são classificados como mais vestibulotóxicos (afetam oistema vestibular), outros como mais cocleotóxicos (afe-am a cóclea). Assim, é recomendável o controle da audicãoesses pacientes na busca da deteccão precoce de sinais,esmo assintomáticos, de deterioracão e lesão do sistema
uditivo.8
As drogas ototóxicas têm a capacidade de danificar dire-amente o órgão de Corti, degeneram primeiro as célulasiliadas externas, com início nas espiras da base da cóclea, ee propagam em direcão ao seu ápice. A degeneracão celularode se estender às células ciliadas internas, com início nopice da cóclea se a exposicão ao agente ototóxico persistir.9
A ototoxicidade tem assumido um papel importante,specialmente em criancas mais jovens, visto que geral-ente é considerada irreversível e acarreta um sériorejuízo futuro.10 Exames audiométricos que avaliam altasrequências são especialmente usados com o propósito deetectar perdas auditivas neurossensoriais relacionadas àtotoxicidade.11
A audiometria de altas frequências (AAF) é mencionadaa literatura internacional como um procedimento sensí-el na deteccão precoce de alteracões auditivas causadasor medicacões ototóxicas. Embora não exista um critérioara a interpretacão dos resultados, muitos investigadoresêm declarado que o monitoramento auditivo é fundamen-al para evitar que ocorra um processo de degeneracão naspira basal da cóclea.12---15
A AAF é considerada um exame subjetivo da audicão feitom cabine acústica, com fones especialmente calibradosara emitir sons agudos de 8.000 a 16.000 Hz.15 Esse exameontribui para a melhor compreensão da lesão coclear emrequências mais agudas, o que não se obtém com a audio-etria convencional, cuja faixa de frequência compreende
omente até 8.000 Hz.O monitoramento da audicão deve permitir que a lesão
eja identificada antes que o dano atinja as frequênciasa fala e, consequentemente, prejudique a sua compre-nsão. De acordo com estudos prévios, está bem definidoue as alteracões auditivas provocadas por drogas ototóxi-as iniciam na base da cóclea e atingem primariamente asrequências mais agudas.16
A AAF parece identificar danos auditivos assintomáticosos pacientes com FC, pode contribuir para a deteccão pre-oce de perdas auditivas.17,18 Buscar evidências científicas
Caumo DT et al.
esse contexto torna-se necessário, uma vez que esses paci-ntes normalmente têm acesso à audiometria convencional,as poderiam se beneficiar ainda mais com a avaliacão audi-
iva em frequências mais agudas. O objetivo desta pesquisaoi avaliar a acurácia da AAF na identificacão de perdasuditivas em pacientes pediátricos com FC.
étodo
revisão sistemática foi feita nas bases de dados Pub-ed, Medline, Web of Science e Lilacs. Não houve restricãouanto ao ano de publicacão. Foram usados os seguintesescritores provenientes dos DeCS (Descritores em Ciênciasa Saúde): audiometria (Audiometry), perda auditiva (Hea-ing Loss), fibrose cística (Cystic Fibrosis), aminoglicosídeosAminoglycosides) e anormalidades induzidas por medica-entos (Abnormalities, Drug-Induced).A avaliacão dos títulos e dos resumos identificados na
usca inicial foi feita por dois pesquisadores de forma inde-endente, obedeceu rigorosamente aos critérios de inclusão
exclusão previamente definidos no protocolo de pes-uisa. Os estudos eram incluídos quando apresentavam oítulo, o tema e/ou a palavra-chave condizente com a pro-osta deste estudo feito com criancas e adolescentes combrose cística em tratamento com medicacão ototóxica.ntre as intervencões deveria estar incluída a AAF, que é aensuracão do desfecho de interesse (limiares auditivos em
ltas frequências). Foram considerados artigos com idiomasm português, espanhol e inglês.
Para avaliacão da qualidade metodológica dos artigosptou-se pelo uso do sistema Grade (grades of recommen-ation, assessment, development, and evaluation). Esseistema fornece, além de critérios para os graus de evi-ências, uma definicão para a qualidade das evidências.sse sistema procurou ser claro e explícito, levou emonsideracão o delineamento do estudo, sua execucão,onsistência e direcão linear e direta no julgamento daualidade da evidência para cada resultado/consequênciamportante.19,20 Segue a qualidade das evidências conforme
sistema Grade:21
Alta (A): Consistente, com evidência em ensaios con-trolados randomizados ou metanálises, sem limitacõesimportantes ou com evidências excepcionalmente fortesde estudos observacionais. É muito improvável que pes-quisas adicionais possam mudar a confianca nos efeitosestimados;Moderada (B): Evidência de ensaios controlados rando-mizados com limitacões importantes (resultados incon-sistentes, falhas metodológicas, imprecisão, resultadosindiretos). Pesquisas adicionais provavelmente tenhamimpacto na confianca da estimativa do efeito e podemmudar essa estimativa;Baixa (C): Evidência de pelo menos um resultado impor-tante de estudos observacionais, série de casos ou estudoscontrolados randomizados com falhas graves ou evidência
impacto importante na confianca da estimativa de efeito eque mudem a estimativa.Muito baixa (C): É incerta qualquer estimativa de efeito.
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Hearing thresholds at high frequency in patients with cystic
As evidências que compõem as revisões sistemáti-cas não são indicadas diretamente como recomendacões,mas constituem-se em instrumentos que apoiam asrecomendacões finais das diretrizes. O sistema Grade con-sidera como forte a recomendacão de um teste diagnósticoquando os benefícios suplantam claramente riscos e ‘‘cargada doenca’’, ou vice-versa. Quando os benefícios são res-tritos, apresentem riscos e ‘‘carga da doenca’’, o sistemaGrade classifica como fraca a recomendacão.22
Resultados
No processo de busca, feito de janeiro a novembro de 2015,foram encontradas 512 publicacões (250 na PubMed, 118 naMedline, 142 na Web of Science e duas na Lilacs). Com aexclusão dos artigos repetidos entre as bases de dados pes-quisadas, obtivemos 224 registros. Após a leitura dos títulose resumos foram excluídos 211 artigos, por não avaliarem odesfecho nem a exposicão de interesse. As 13 publicacõesrestantes foram revisadas com leitura e avaliacão do textocompleto. Nessa etapa foram excluídas quatro publicacões,por não avaliarem o desfecho de interesse. Dessa forma, aestratégia de busca identificou nove artigos que atenderamaos critérios de inclusão para esta revisão, conforme fluxo-grama de selecão dos estudos (fig. 1). As nove publicacõesselecionadas após a estratégia de busca estão descritas natabela 1 e a qualificacão da evidência conforme o sistemaGrade é apresentada na tabela 2.
Discussão
Em todos os estudos incluídos nesta revisão, há o regis-tro de perda auditiva nos grupos de pacientes com FCem tratamento com medicamentos ototóxicos. Entretanto,resultados estatisticamente significativos foram verificadosem cinco dos estudos que fizeram AAF em pacientes fibro-císticos tratados com AGs.18,23---26
Nos outros quatro estudos desta revisão, os autoresobservaram que o risco para cocleotoxicidade na FC é rela-tivamente baixo, não há diferenca significativa entre osgrupos de pacientes e controles. Tais estudos sugerem maispesquisas que possam incluir o efeito cumulativo do usomedicamentoso.14,27---29 Esses resultados menos expressivosparecem estar relacionados com o curto tempo de acompa-nhamento dos pacientes.
Em relacão à aplicabilidade da AAF, todos os estudos reco-mendam seu uso para monitoramento auditivo como umaavaliacão complementar à audiometria tonal limiar (ATL)em pacientes com FC. Uma revisão sistemática feita como objetivo de analisar a producão científica nacional a res-peito da aplicacão clínica da AAF e seu uso concluiu que aAAF tem sido amplamente usada na prática audiológica paraa identificacão precoce de alteracões auditivas, no monito-ramento auditivo de sujeitos expostos a drogas ototóxicasou a agentes otoagressores e no diagnóstico complementar,quando se avaliam populacões especiais, como no caso dosportadores de doencas renais crônicas, diabete e patologias
auditivas.17Em parte dos estudos incluídos nesta investigacão foiusada a pesquisa de emissões otoacústicas e produto dedistorcão (EOAPD) na avaliacão auditiva desses pacientes,
sEOt
sis 467
ostrou-se que o exame também contribuiu para o diag-óstico de ototoxicidade nas criancas com FC.18,23,25,26,29 Aantagem desse exame é possibilitar a deteccão de per-as auditivas em criancas menores de quatro anos, queeralmente não podem ser submetidas a audiometria, porequerer métodos de condicionamento nem sempre viáveis.á a limitacão do uso das EOAPD é que elas geralmenteetectam somente perdas inferiores a 45 dBNA.
Em uma pesquisa que monitorou a audicão de pacientesxpostos à cisplatina, foram avaliados 13 indivíduos por meioa pesquisa dos limiares auditivos nas frequências de 250 Hz
18 kHz, além do exame de emissões otoacústicas transi-ntes (EOAT) e produto de distorcão (EOAPD). Observou-seue, após a infusão de 120 mg/m2 de cisplatina, os limia-es de audibilidade pioraram a partir da frequência de 8 kHz,egistrados pela AAF. A resposta global e as amplitudes abso-utas nas frequências de 1, 2 e 3 kHz da EOAT tendem aermanecer presentes até o fim do tratamento, porém oesmo não ocorre com a frequência de 4 kHz. Os autores
oncluíram que a AAF foi o método mais efetivo na deteccãorecoce da ototoxidade da cisplatina.30
Em quatro estudos incluídos nesta revisão foram iden-ificados mais indivíduos com sinais de ototoxicidadeor meio da AAF em comparacão com a audiometriaonvencional.18,23,24,28 Esses estudos sugerem que a AAF sejaeita para a deteccão de ototoxicidade em criancas com FCue receberam tratamento com AG.
Já nos estudos de Mulheran et al. (2001)14 e Mulherant al. (2006)27 a queda nos limiares nas altas frequências ébservada tanto no grupo controle quanto nos pacientes comC. Os autores sugeriram que a FC pode funcionar como umator de protecão para cocleotoxicidade devido à eliminacãoenal mais rápida do AGS, relataram que o defeito queausa a permeabilidade diminuída ao cloro pode prejudicar oransporte dos AGS para as células ciliadas externas e inter-as da cóclea. Outros fatores relacionados à perda auditiva,omo prematuridade e história prévia de infeccões intrau-erinas, além do uso AGs, poderiam contribuir para umaaior prevalência de perda auditiva no grupo que não usouGs.
Dois estudos desta revisão sugeriram que o uso de AGsão é o único fator causal para a perda auditiva na FC.23,29
egundo Al-Malky et al. (2011),23 a ocorrência de perda audi-iva foi associada à alta exposicão aos AGs; no entanto, alta exposicão resultou em perda auditiva na minoria dosacientes. De acordo com os autores deste estudo, a aná-ise genética pode ajudar a explicar a dicotomia encontradam resposta aos AGs.
Conrad et al. (2008)31 verificaram que a predisposicãoenética por meio de mutacão mitocondrial (A15555G) tornaacientes mais suscetíveis à perda auditiva ocasionada pelosGs, mesmo em doses mais fracas do medicamento. Novosstudos prospectivos poderão contribuir para elucidar aausa da perda auditiva na FC.
Uma revisão sistemática, que buscou avaliar o papel dariagem auditiva de rotina para perda auditiva neurossenso-ial em criancas com FC em tratamento com AGs, mostrouue o exame mais usado nos estudos foi a AAF (6/12),eguido das EOAPD (4/12), e apenas um estudo incluiu as
OAT (1/12) e audiometria de tronco encefálico (1/12).32utros estudos que usaram a AAF para monitoramento audi-ivo em pacientes durante tratamento com medicamentos
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Caumo
DT
et al.
Tabela 1 Principais características dos estudos
Título/autor/ano Delineamento Amostra Intervencão Resultados Conclusão
Absence ofCochleotoxicitymeasured bystandard andhigh-frequencypure toneaudiometry in atrial of once-vs. threetimes-dailytobramycin incystic fibrosispatients(Mulheran et al.,2006)
Estudoexperimental:ensaio clínicorandomizadocontrolado. Webof Science,PubMed --- emprocesso
Foram incluídos244 pacientescom fibrosecística (FC), dosquais 219(125 criancas e94 adultos)realizaramaudiometria.Foram obtidosresultados para168 do total depacientes quecompletaram otratamento.
Audiometria tonalfeita em toda afaixa de frequênciade 0,25 a 8 KHz.Audiometria de altafrequência de10-16 kHz.Audiometrias foramfeitas no início dotratamento comtobramicina, nofinal de um curso de14 dias detratamento, e noseguimento de6-8 semanas maistarde.
Não foram detectadas diferencassignificativas nos limiares auditivosentre os regimes de tratamento.Verifica-se queda dos limiaresauditivos em altas frequências emambos os grupos de regimes detratamento.
Não demonstrou riscococleotóxico cumulativoempacientes com FC devidoà terapia repetidaaminoglicosídeos,exigindomelhor caracterizacão.
Aminoglycosideantibioticscochleotoxicityin paediatricCystic Fibrosis(CF) patients(Al-Malky et al.,2011)
Estudoobservacional:coorte. Web ofScience, PubMed---indexado paraMedline
45 criancas comfibrose cística(FC). 39/45 dosparticipantestinham recebidoaminoglicosídeos(AGs) viaintravenosa (IV),23 dos quaisreceberamrepetidas vezes acada 3 meses.
Foram feitos testesauditivos deaudiometria eemissõesotoacústicas porproduto dedistorcão (EOAPD)durante as visitas derotina aoambulatório de FCou quando ospacientes eraminternados. Osparticipantes foramagrupados deacordo com suahistória deexposicão prévia aAG por via IV.
No grupo de alta exposicão, 8 (21%)tiveram sinais claros deototoxicidade; limiares nasfrequências 8 a 20 kHz foramelevados por ∼ 50 dB. As amplitudesdeEOAPD foram > 10 dB mais baixas emf2 3,2 a 6,3 kHz. O restante 31/39(79%) dos pacientes expostos aotratamento com AG mantiveram oslimiares auditivos normais.
Um número significantede criancas com FCapresentouototoxicidade por cursosrepetidos de tratamentocom AGs por via IV.Recomenda-se arealizacão dos testesauditivos em todos ospacientes com FC comexposicões elevadas AG.A ocorrência de perdaauditiva (PA) foiassociada com altaexposicão, mas, noentanto, a altaexposicão só resultou emPA em uma minoria depacientes. A análisegenética pode ajudar aexplicar a dicotomiaencontrada em respostaa AGs.
Hearing
thresholds at
high frequency
in patients
with
cystic fibrosis
469
Tabela 1 (Continuacão)
Título/autor/ano Delineamento Amostra Intervencão Resultados Conclusão
Aminoglycosideototoxicity incystic fibrosis.Evaluation byhigh-frequencyaudiometry(McRorie; Bosso;Randolph, 1989)
Estudoobservacional:caso-controle,pareado. Web ofScience,PubMed ---indexado paraMedline
22 pacientes comfibrose cística (FC)tratados comaminoglicosídeos(AGs). 13 delesforam pareados ecomparados a38 indivíduos semFC, os quais nuncatinham recebidotratamento comAGs.
Realizados testesaudiométricos paramedir limiaresauditivos de 250 a20.000 Hz.
Em pacientes com FC que foramtratados com AGs (menores de20 anos), encontra-se diferencasestatisticamente significativas emfrequências superiores a 16 KHz.Pacientes com FC que foram tratadoscom AG com idade superior a 20 anostinham os limiares elevados em todasas frequências testadas. Pacientescom FC que não foram tratados comAG não diferiram estatisticamente.
A audiometria de altafrequência pode servircomo uma medida útilda elevacão nos limiaresauditivos tonais queprecedem a perdaperceptível de acuidadeauditiva em pacientescom FC que estão emtratamento com AGs emlongo prazo.
Avaliacão do usoda audiometriaem frequênciasultra-altas empacientessubmetidos aouso deototóxicos(Weigert et al.,2013)
Estudoobservacional,transversal comgrupo controlenão pareado.Lilacs
69 indivíduos de 7 a20 anos de idade.35 pacientesregularmentesubmetidos aterapia commedicacãopotencialmenteototóxica fazendoparte do grupo deestudo (GE) e34 indivíduossaudáveisconstituíram ogrupo controle (GC).
Realizadaaudiometriaconvencional (250 a8.000 Hz) eaudiometria emfrequênciasultra-altas(9.000-16.000 Hz).
Encontrou-se um caso alterado naaudiometria convencional (2,9%) e6 casos alterados na audiometria emfrequências ultra-altas (17,1%)(p = 0,063). O GE apresentoulimiares auditivos estatisticamentemais elevados em relacão ao GC naaudiometria convencional nasfrequências de 2 KHz e 8 KHz e naaudiometria em frequênciasultra-altas em 10 KHz (p = 0,004) e16 KHz (p < 0,001).
O estudo sugeriu que aaudiometria emfrequências ultra-altas éútil no monitoramentoda audicão em pacientescom risco deototoxicidade.
Cumulative andacute toxicity ofrepeated high-dose tobramycintreatment incystic fibrosis(Pedersen et al.,1987)
Estudoobservacional:transversal.Web of Science,PubMed ---indexado paraMedline
46 pacientes comfibrose cística (FC),idade média de15,7 anos e infeccãobroncopulmonarcrônica porPseudomonasaeruginosa.
Os pacientes foramestudados antes eno final de um cursode duas semanas detratamento comtobramicina (10 a20 mg/kg por dia)para discriminarentre toxicidadeaguda e crônica pormeio de exames deaudiometria eEletronistagmografia.
Dois pacientes (5%) tiveram perdaauditiva em alta frequência (acimade 8 kHz), mas somente umrelacionado à tobramicina. Nenhumatoxicidade vestibular crônica foiobservada. Após duas semanas detratamento, 32% tinham um limiar deaudicão ligeiramente reduzido(15-30 dB) em duas ou maisfrequências altas, e 28% tiveram umaqueda na resposta vestibular superiora 25% do valor inicial, maspermaneceram dentro dos limitesnormais.
A toxicidade aguda ecrônica no tratamentocom altas doses detobramicina empacientes com FC pareceser muito leve.
470
Caumo
DT
et al.
Tabela 1 (Continuacão)
Título/autor/ano Delineamento Amostra Intervencão Resultados Conclusão
Hearing loss incystic fibrosis(Martins et al.,2010)
Estudoobservacional,transversal,descritivo. Webof Science,PubMed ---indexado paraMedline
120 pacientescom fibrosecística (FC) ecom idades entre5 meses e18 anos.
Feito por meio dequestionários,análise de testesaudiométricos e dasemissõesotoacústicasproduto dedistorcão (EOAPD).Avaliacão do usoprévio deantibióticosaminoglicosídeos(AGs) foi feita pormeio da coleta dedados emprontuários.
Os exames audiométricos mostramuma prevalência 4 a11% de perda auditivaneurossensorial. Não houve relacãoestatisticamente significativa entre ouso de AGs e perda de audicão(p = 0,48).
A análise dos examesaudiométricos e dasEOAPD revelou quehouve alta prevalênciade perda auditiva, o quefaz dos pacientes com FCum grupo de alto riscoque necessita deavaliacão auditivaperiódica. A comparacãodos grupos com e semuso de AGs mostrou quenão houve diferencaestatisticamentesignificativa, o quesugere que o uso de AGsnão é o único fatorcausal para a perdaauditiva na FC.
High-frequencyaudiometryreveals highprevalence ofaminoglycosideototoxicity inchildren withcystic fibrosis(Al-Malky et al.,2015)
Estudoobservacional:transversalprospectivo. Webof Science,PubMed --- emprocesso
70 criancas comfibrose cística(FC). Média deidade de10,7 anos.
A avaliacão auditivafoi feita emcriancas com FCusando o padrão deaudiometria tonallimiar (ATL) e dealta frequência(AAF), além deemissõesotoacústicas porproduto dedistorcão (EOAPD).
Das 63 criancas que receberam AGpor via intravenosa (IV), 15 (24%)tiveram ototoxicidade detectada pelaAAF e EOAPD. Por meio da ATL foramdetectadas ototoxicidade em5 criancas (somente na frequência de8 kHz, com perda auditiva > 20 dBNA)e 13 criancas com alguma alteracãonão significativa. Perda auditiva de25-85 dBNA em todas as altasfrequências e queda significativa naamplitude das EOAPD nas frequênciasde 4-8 kHz foram detectadas. Houvediferenca estatisticamentesignificante (p < 0,05) do limiarauditivo entre os grupos nas altasfrequências (de 8-16 kHz).
Criancas com FC quetinham recebido pelomenos 10 cursos de AGpor via IV apresentaramum maior risco deototoxicidade. AAFidentificou 2 criancascom ototoxicidade amais do que a ATL.Dependendo dasinstalacões disponíveis,a AAF deve ser o teste deescolha para deteccãode ototoxicidade emcriancas com CF quereceberam tratamentocomAG.
Hearing
thresholds at
high frequency
in patients
with
cystic fibrosis
471
Tabela 1 (Continuacão)
Título/autor/ano Delineamento Amostra Intervencão Resultados Conclusão
High frequencyhearingthresholds andproductdistortionotoacousticemissions incystic fibrosispatients (Geyer;Barreto;Weigert;Teixeira, 2015)
Estudoobservacional:transversal,retrospectivo eprospectivo comgrupo controle.MedlinePubMed --- emprocesso
Criancas eadolescentes dosambulatórios defibrose cística(FC), adulto epediátrico. Aamostra foiconstituída por75 indivíduos,39 do grupo deestudo (GE) e36 do grupocontrole (GC).
Foram utilizadosdadospreexistentes,contidos em umbanco de dadoscriadoanteriormente. Aeste, foramacrescentados novosexames, por meioda realizacão deaudiometria tonal(ATL), audiometriade altas frequências(AAF) e emissõesotoacústicas porproduto dedistorcão (EOAPD),em mais pacientesdo ambulatório defibrose cística (GE)do e de grupocontrole (GC).
O GE apresentou limiaressignificativamente mais elevados nasfrequências de 250, 1.000, 8.000,9.000, 10.000, 12.500 e 16.000 Hz;(p = 0,004). Houve associacãosignificativa entre as alteracões doslimiares auditivos na AAF com onúmero de cursos deaminoglicosídeos (AGs) feitos(p = 0,005). 83% dos pacientes querealizaram mais de 10 cursos de AGsapresentaram perda auditiva na AAF.
Um número significativode pacientes com FC quereceberam repetidoscursos de AGsapresentou alteracões naAAF e EOAPD. Arealizacão de 10 ou maiscursos de AGs esteveassociada às alteracõesna AAF.
Occurrence andrisk ofcochleotoxicityin cystic fibrosispatientsreceivingrepeatedhigh-doseaminoglycosidetherapy(Mulheran et al.,2001)
Estudoobservacional:transversal,retrospectivo,com grupocontrole. Web ofScience, PubMed--- indexado paraMedline
70 pacientes comFC subdivididosem grupospediátricos com27 indivíduos(10 a 18 anos) e43 adultos(19-37 anos).Resultados foramcomparados comos de91 indivíduos dogrupo controle.
Foi feitaaudiometria tonalpadrão (0,25 a8 kHz) e de altafrequência(10-16 kHz).
De 70 pacientes com FC, 12 (umpediátrico) apresentavam perdaauditiva consideradas como causadaspela exposicão repetida aosaminoglicosídeos (AGs). Houve umarelacão não linear entre os cursos deterapia recebidos e a incidência deperda auditiva. A gravidade da perdanão pareceu estar relacionada com onúmero de cursos recebidos. Asestimativas preliminares de risco deperda auditiva por curso foraminferiores a2%.
Após a comparacão comestudos clínicos préviose trabalho experimental,estas descobertassugerem que a incidênciade cocleotoxicidade empacientes com FC éconsideravelmente maisbaixa do que seriaesperado, sugerindo quea condicão de FC podeconferir protecão contracocleotoxicidade.
472 Caumo DT et al.
Registros identificado smediante pesquisa nas base s
de dados pré-selecionadas
(n = 512 )
PubMed
(n = 250)
Medline Web of scienc e
(n = 142)
Duplicatas removidas
(n = 288 )
Registros selecionado s
(n = 13)
Registros excluidosapós leitura dotexto complete
(n = 4)
Estudos incluídos narevisão sistemática
(n = 9)
LILACS
(n = 2)(n = 118 )
Figura 1 Fluxograma do processo de busca e selecão dos estudos sobre os limiares auditivos em pacientes pediátricos com fibrosecística em tratamento com medicamento ototóxico.
Tabela 2 Sistema Grade para qualidade da evidência
Autor/ano/delineamento Classe A Classe B Classe C
Geyer LB, Menna Barreto SS, Weigert LL, Teixeira AR; 2015(Observacional: transversal, com grupo controle pareado).
X
Al-Malky G et al.; 2015 (Observacional: transversal). XWeigert LL et al., 2013 (Observacional: transversal comgrupo controle não pareado).
X
Al-Malky G et al., 2011 (coorte). XMulheran M et al.; 2006 (Ensaio clínico randomizado). XMartins LMN et al.; 2010 (Observacional: transversal) XMulheran M et al.; 2001 (Observacional: transversal, comgrupo controle pareado).
X
McRorie TI, Bosso J, Randolph L; 1989 (Observacional: casocontrole pareado).
X
Pedersen SS, et al.; 1987 (Observacional: transversal). X
sse C
ordp
atusfpap
eaAtoivpd
Qualidade das evidências: Classe A, alta; Classe B, moderada; Cla
totóxicos (quimioterápicos ou conservadores da funcãoenal) reforcam a importância da aplicabilidade clínicao exame, com vistas a prevenir as alteracões auditivasermanentes.30,33,34
No estudo de Martins et al. (2010)29 foi registrada a perdauditiva em 4% da amostra, quando considerada a médiaritonal das frequências de 500, 1.000 e 2.000 Hz. Quandosado outro critério para configurar perda auditiva, em quee considerava aumento do limiar auditivo em duas ou mais
requências, inclusive as altas frequências, foi constatadaerda auditiva superior a 25 dBNa em 11% dos pacientes damostra. Uma vez conhecido o fato de que os AGs provocamerda de audicão inicialmente nas altas frequências, e quen
l
, baixa ou muito baixa.
ssas são desconsideradas no primeiro critério, reforca-se importância do monitoramento auditivo por meio da AAF.ssim, mesmo que o paciente não apresente perda audi-iva clinicamente significativa, ele pode ser beneficiado com
monitoramento que inclui as altas frequências, quandonicia um novo tratamento com medicamento ototóxico. Aariabilidade dos critérios usados reforca a ideia de que aerda auditiva pode ser subdetectada se usarmos os critériose perda auditiva convencionais.35
A via de administracão dos antibióticos AGs foi observadaos estudos desta revisão, conforme mostrado na tabela 3.
A farmacocinética de todos os AGs é bastante seme-hante. Devido à sua natureza polar, são pouco absorvidos
Hearing thresholds at high frequency in patients with cystic fibro
Tabela 3 Vias de administracão dos antibióticos AGs obser-vadas nos estudos
Vias de introducãomedicamentosa
Número de estudos
Via intravenosa 7Via inalatória 0 (zero)Ambas as vias 1Sem informacão sobre a via 1
ne
pan
C
Aed
ta
spx
C
O
A
Oo
R
a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation ConsensusPanel. J Pediatr. 1998;132:589---95.
8. Mulrennan AS, Helm J, Bright Thomas R, Dodd M, Jones A,Webb K. Aminoglycoside ototoxicity susceptibility in cysticfibrosis. Thorax. 2009;64:271---2.
medicamentosa
pelo trato gastrintestinal, menos de 1% da dose é absor-vido após administracão oral ou retal. A principal viade administracão é, portanto, parenteral, a droga atingeconcentracão plasmática máxima depois de 30 a 90 minu-tos da aplicacão intramuscular e 30 minutos após suainjecão intravenosa. A antibioticoterapia é indicada paratratamento da exacerbacão da doenca e para tratamentopreventivo na tentativa de suprimir a carga bacteriana.36
As evidências mais recentes têm fundamentado o usoda antibioticoterapia inalatória nos pacientes com infeccãocrônica por Pseudomonas aeruginosa, sob a forma de tra-tamento de manutencão ou de supressão crônica, emespecial nos pacientes com FC. Embora o uso da tobra-micina inalatória esteja fundamentado em ensaios clínicosrandomizados,37 em virtude do elevado custo, seu uso temsido reservado para os pacientes que não toleraram ou nãoresponderam ao uso de outros antibióticos.38,39
Entre os três estudos que avaliaram e compararam aaudicão de adultos e de criancas com FC em uso deAGs,14,24,27 dois constataram maiores alteracões auditi-vas nos pacientes adultos.14,24McRorie, Bosso e Randolph(1989)24 encontraram diferencas significativas em frequên-cias superiores a 16.000 Hz nos pacientes menores de 20 anose limiares elevados em todas as frequências testadas empacientes acima de 20 anos. No estudo de Mulheran (2001),14
em que foram avaliados 70 pacientes com FC em uso deAGs, 27 criancas e 43 adultos, constatou-se que somenteuma das criancas apresentou perda auditiva atribuída aouso de AGs. Quando analisados os resultados em adultos,verificou-se que 11 pacientes apresentaram perda auditivaatribuída ao uso de AGs. Esses resultados mais expressivos nogrupo de pacientes adultos podem estar associados ao maiortempo de uso do medicamento ototóxico, sugerem um riscocumulativo.
O estudo feito por Mulheran et al. (2006)27 sugere forteevidência científica por se tratar de um ensaio clínico ran-domizado controlado. Esse estudo foi feito com 125 criancase 94 adultos com FC, com o objetivo de investigar riscocumulativo do uso de ototóxico. Comparou-se um grupo depacientes com tratamento de uma dose diária de tobrami-cina com um grupo tratado com três doses diárias dessemedicamento. A audiometria foi feita no início do trata-mento, no fim de um curso de 14 dias de tratamento ede seis a oito semanas após o término do tratamento. Oslimiares auditivos em ambos os grupos caíram entre 25 e75 dB NA nas frequências de 10 a 16 kHz. Assim, o prejuízo
no limiar auditivo desses pacientes foi verificado tanto comdoses menores quanto com doses maiores do medicamentoototóxico. A perda auditiva foi identificada por meio da AAFsis 473
esses pacientes, mas não foi possível verificar diferencasntre as doses de tratamento como o estudo pretendia.
Contudo, há fortes indícios de que por meio da AAF éossível identificar precocemente a ocorrência de perdasuditivas ou quedas progressivas nos limiares, mesmo queão relacionadas somente ao uso de ototóxicos.
onclusão
audiometria em altas frequências tem sido pesquisada empregada como instrumento de diagnóstico e monitoracãoe alteracões auditivas em pacientes com fibrose cística.
Nesta revisão, identificou-se a ocorrência de perda audi-iva em altas frequências em pacientes com fibrose císticainda sem queixas auditivas.
Admite-se que audiometria em altas frequências possaer um método de diagnóstico precoce a ser recomendadoara investigacão auditiva de pacientes em risco de ototo-icidade.
onflitos de interesse
s autores declaram não haver conflitos de interesse.
gradecimentos
s autores agradecem o apoio financeiro do Conselho Naci-nal de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
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3
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ERRATA
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No artigo ‘‘Limiares auditivos em altas frequências em pacientes com fibrose cística: revisão sistemática’’(Braz J Otorhinolaryngol. 2017;83(4):464-474), onde se lê Adriana R. Teixeira, deve ler-se Adriane R. Teixeira. A versão online do artigo já foi corrigida.