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Neuroprotección hoy Héctor Boix
H U Vall d’Hebron
En una EHI grave la mejor
neuroprotección que podemos
ofrecer consiste en:
1. Hipotermia a 33.5ºC durante 72h
2. Hipotermia a 32ºC durante 72h
3. Hipotermia a 33.5ºC durante 120h
4. Hipotermia a 32ºC durante 120h
Hot Topics 2014-2015
Introducción
• La hipotermia entre 33 y 34ºC durante 72h en la EHI
disminuye la muerte o discapacidad grave a los
18m (NICHD, TOBY, COOLCAP, ICE)
• Esta neuroprotección continua durante la infancia
• A pesar de ello, el ratio de mortalidad o
discapacidad grave es muy alto en los niños
enfriados (45-55%)
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Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166(6):558-566.
doi:10.1001/archpediatrics.2011.1772
EHI moderada
EHI grave
35% 52% 0.67 (0.56-0.81)
63% 77% 0.83 (0.74-0.92)
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UK Registry
Azzopardi D et al. (2012) PLoS ONE 7(6)
• Mortalidad 2007: 24/109 (22%)
2011: 17/117 (15%)
Apgar 10m Déficit bases
% convulsiones al inicio aEEG muy patológico
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Hot Topics 2014-2015
4
Potential mechanisms of brain injury andrepair unique to the newborn brain Signaling pathway maturation
Jensen et al, Int J Dev Neurosci 2002
nNOS
Glutamate ReceptorsOntogeny• NMDA
– NR1– NR2A-low– NR2B-high
• AMPA/kainate– GluR1-4 (GluR2 lacking) WM and subplate early,
cortex at term
• Kainate– GluR5-7– KA1,2
• Metabotropic– Class I: mGluR1, 5– Class II: mGluR2, 3
– Class III: mGluR4, 6, 7, 8
Blockade of NMDA Receptors and Apoptotic Neurodegeneration
Ikonomidou et al. Science 283:70, 1999
Over representation of NMDA r during developmentNMDA r blockade
• Premature– Protects against
WMI in a rat modelof HI (p6 L-E rat)• Manning et al Ann
Neurol 2008
• Term– Protects against
stroke in aphotothromboticmodel-but givenpre-insult• Stieg et al Eur J
Pharm 1999
Muerte celular aguda-continuada: necrosis, apoptosis…
1er Fallo energético 2º Fallo energético
Re-modelaje n. Re-conexión n.
Hipotermia
Daño hipóxico-isquémico en el neonato a término
Pronóstico: - Intensidad del
insulto - Maduración
cerebral - Estado
antioxidante - Requerimientos
neurotrópicos - Localización en
el cerebro - Timing de
intervenciones terapéuticas
- Capacidad de síntesis de proteína/ARN
- Capacidad de reparación de ADN
Modificado de D Ferriero
Optimizando la hipotermia • Estudios animales han demostrado que el daño
cerebral tras un insulto HI continua durante
días/semanas
• El enfriamiento profundo disminuye el edema
cerebral, el consumo de energía y reduce el estrés
oxidativo
• El enfriamiento prolongado posiblemente protege
contra apoptosis e inflamación
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Busto R, J Cereb Blood Flow Metab 1987; Thoresen M, Pediatr Res 1995; Williams JD, Pediatr Res 1997; Iwata O, Ann Neurol 2005; Bennet L, J Physiol 2007; Perlman J, Pediatrics 2006; Johnston MV, Lancet Neurol 2011
NICHD: Seetha Shankaran
• Objetivo:
Determinar si la hipotermia durante mas tiempo
(120h), a menos temperatura (32ºC) o ambas cosas a
la vez son mejores que hipotermia a 33,5ºC durante
72h.
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NICHD: Seetha Shankaran • 18 centros.
• Octubre 2010 – Noviembre 2013
• Estudio randomizado:
• 33,5ºC durante 72h
• 32ºC durante 72h
• 33,5ºC durante 120h
• 32,5ºC durante 120h
• El tamaño muestral se calculó para poder hacer
comparaciones marginales entre grupos.
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• Resultado principal: o muerte o discapacidad (moderada o grave) a los 18-22m.
• Resultado secundario: o Mortalidad en la UCIN
o Nº de neonatos a los que se les retiró el soporte
o Frecuencia de efectos adversos (arritmias, acidosis persistente,
trombosis o sangrado, alteraciones de la piel......)
o Convulsiones clínicas
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Comité de monitorización de datos y seguridad
• Independiente (NICHD)
• Evaluación al llegar a 50 reclutados o Trombosis en grandes vasos
o Arritmias
o Acidosis refractaria
o Muerte en UCIN
• Evaluación cada 25 pacientes reclutados
• En la octava revisión (364 reclutados de 726)
detienen el estudio por seguridad y futilidad del
tratamiento
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Niños valorados 1261
Niños cumplen criterios 514
Padres no dan consentimiento 100
Médico no da consentimiento 5
Consentimiento no solicitado 45
Niños reclutados 364
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72h n=185
120h n=179
Arritmias 2 (1%) 8 (4%)
Acidosis refractaria 2 (1%) 5 (3%)
Sangrado activo* 5 (3%) 2 (1%)
Muerte con <72h de vida 5 (3%) 9 (5%)
Muerte con <120h de vida 11 (6%) 16 (9%)
*p=0.04
Eventos adversos graves: 72h vs 120h
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33.5ºC n=191
32ºC n=173
Arritmias 2 (1%) 8 (5%)
Acidosis refractaria 3 (2%) 4 (2%)
Sangrado activo 4 (2%) 3 (2%)
Muerte con <72h de vida 4 (2%) 10 (6%)
Muerte con <120h de vida 10 (5%) 17 (10%)
Eventos adversos graves: 33.5ºC vs 32ºC
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72h n=185
120h n=179
P ajustada
HTP 47 (25%) 60 (34%) 0.13
Oxido N 45 (24%) 60 (34%) 0.07
ECMO* 10 (5%) 12 (7%) 0.52
Arritmia 2 (1%) 12 (7%) 0.02
Días de ingreso 22 +/- 15 26 +/- 34 0.002
Mortalidad en UCIN 20 (11%) 29 (16%) 0.12
Evolución en el Hospital: 72h vs 120h
*añadido post-hoc por el DSMC
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33.5ºC n=191
32ºC n=173
P ajustada
HTP 48 (25%) 59 (34%) 0.06
Oxido N 46 (24%) 59 (34%) 0.03
ECMO* 7 (4%) 15 (9%) 0.005
Arritmia 5 (3%) 9 (5%) 0.21
Días de ingreso 22 +/- 16 26 +/- 34 0.21
Mortalidad en UCIN 22 (12%) 27 (16%) 0.47
Evolución en el Hospital: 33.5ºC vs 32ºC
*añadido post-hoc por el DSMC
Mortalidad por grupos
• 33.5ºC durante 72h: 7%
• 32ºC durante 72h: 14%
• 33.5ºC durante 120h: 16%
• 32ºC durante 120h: 17%
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Resultados • La mortalidad al alta en los grupos de estudio era
superior al doble del grupo tratado con el
protocolo actual
• Análisis de futilidad: La probabilidad de encontrar
un beneficio estadísticamente significativo en el
tratamiento con hipotermia mas profunda o mas
prolongada para mortalidad intrahospitalaria es
<2%
• Seguimiento de los pacientes reclutados aun en
progreso
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Conclusiones del estudio
• La mortalidad en los grupos de 32ºC o 120h eran
inferiores que en el estudio previo del NICHD (19%)
• La mortalidad en el grupo de 33.5ºC y 72h fue
inesperadamente baja!! (7%)
• Hipotermia a 32ºC se asoció a mas ON y ECMO.
• Hipotermia a 120h se asoció a mas arritmias
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Conclusiones del estudio
• En niños de >36SG con EHI moderada o grave, la
hipotermia a mas profundidad o durante mas
tiempo comparada con hipotermia a 33.5ºC
durante 72h no redujo las muertes en la UCIN.
• Es necesario seguir utilizando los protocolos
establecidos
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Resumen • Los cuidados antenatales y perinatales cada vez
son mejores.
• La experiencia dando hipotermia mejora el
pronóstico de los RN.
• La hipotermia sola no es suficiente neuroprotección
• Con los datos actuales, la hipotermia a 32ºC o
durante 120h no mejora los protocolos establecidos
• Estamos en la era de la Hipotermia plus
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4
Potential mechanisms of brain injury andrepair unique to the newborn brain Signaling pathway maturation
Jensen et al, Int J Dev Neurosci 2002
nNOS
Glutamate ReceptorsOntogeny• NMDA
– NR1– NR2A-low– NR2B-high
• AMPA/kainate– GluR1-4 (GluR2 lacking) WM and subplate early,
cortex at term
• Kainate– GluR5-7– KA1,2
• Metabotropic– Class I: mGluR1, 5– Class II: mGluR2, 3
– Class III: mGluR4, 6, 7, 8
Blockade of NMDA Receptors and Apoptotic Neurodegeneration
Ikonomidou et al. Science 283:70, 1999
Over representation of NMDA r during developmentNMDA r blockade
• Premature– Protects against
WMI in a rat modelof HI (p6 L-E rat)• Manning et al Ann
Neurol 2008
• Term– Protects against
stroke in aphotothromboticmodel-but givenpre-insult• Stieg et al Eur J
Pharm 1999
Muerte celular aguda-continuada: necrosis, apoptosis…
1er Fallo energético 2º Fallo energético
Re-modelaje n. Re-conexión n.
Hipotermia
Daño hipóxico-isquémico en el neonato a término
Pronóstico: - Intensidad del
insulto - Maduración
cerebral - Estado
antioxidante - Requerimientos
neurotrópicos - Localización en
el cerebro - Timing de
intervenciones terapéuticas
- Capacidad de síntesis de proteína/ARN
- Capacidad de reparación de ADN
Modificado de D Ferriero
Células de sangre de cordón (UCB)
• 1989 o Broxmeyer: la sangre de cordón posee células madre y
progenitoras
o Gluckman-Kurtzberg: primer trasplante en Anemia de Fanconi
• 2001 o Células de sangre de cordón poseen potencial neurológico
(neuronas, oligodendroglía, astrocitos…)
• 2005 o Resultados espectaculares en el trasplante en la enfermedad de
Krabbe
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UCB en EHI (preclínicos) Insulto hipóxico isquémico
Muerte neuronal por excitotoxicidad
Edema
Inflamación
Apoptosis
Disrupción BHE
Activación astrocitos
Pronóstico con afectación funcional
Trasplante de UCB
Reemplazo celular (?) Supresión de la activación astroglial
Reducción de la infiltración de linfocitos, granulocitos y monocitos
Reducción de la microglía activa
Estimulación de la neurogénesis endógena
Reducción de la expresión de citoquinas
proinflamatorias Expresión de factores
neurotróficos
Neovascularización y angiogénesis
Recuperación de las funciones motoras y cognitivas
Autologous Cord Blood Cells for brain injury in
term newborns
Phase I open-label, single site, feasibility and safety study.
NCT00593242
Dr. Cotten
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Criterios de inclusión
• Signos clínicos o bioquímicos de sufrimiento
perinatal
• Exploración neurológica de EHI moderada-grave
• Sangre de cordón disponible
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Procedimiento • El obstetra obtiene consentimiento para obtener sangre
de cordón
• Nace el niño con sufrimiento
• Se recoge sangre de cordón
• Se valoran los criterios de inclusión
• El neonatólogo obtiene consentimiento para entrar en
el estudio
• Un técnico del estudio procesa la sangre de cordón
• Se pre-medica al niño con hidrocortisona a 12.5mg/m2
• Se administran dos dosis de aprox. 5ml/kg cada 24h
• Monitorización de constantes, efectos adversos, etc.
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Población Características
Receptores de células N=23
Enfriados N=82
Valores p
Semanas de gestación 38 (34/40) 39 (34/41) NS
Peso al nacer (kg) 3130 (2120/4660) 3310 (1850/4840) NS
Desprendimiento placenta 1 (5) 9 (12) NS
Prolapso cordón 3 (13.6) 2 (2.7) NS
Registro poco tranquilizador 9 (40.9) 23 (31.5) NS
Cesárea 16 (70) 48 (58.5) NS
Nacido otro Hospital 6 (26.1) 73 (87.9) <0.001
PEG 1 (5) 7 (8.4) NS
GEG 2 (8.7) 6 (7.2) NS
Varón 10 (44) 56 (87.5) 0.05
Raza 50% afroamericanos
40% afroamericanos
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Viabilidad
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Media o N
Consentimiento sangre de cordón +/- 65%
Volumen recolectado (ml) 36 (3, 178)
# células recogidas (x 108) 4.8 (0.99, 48.3)
# células tras el procesado (x 108) 4.1 (0.97, 31.2)
Viabilidad de las células 99% (92, 100)
Tiempo hasta primera infusión ≤ 6h > 6h
25h (3.9, 220) 6 (26) 17 (67)
Número de infusiones 1 2 3 4
11 (48) 3 (13) 6 (26) 3 (13)
Volumen infundido (ml) 4.3 (1.1, 10)
Resultados al alta
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Receptores de células
N=23 (%)
Enfriados N=83 (%)
Valores p
ECMO 3 (13) 5 (6) NS
Muerte 0 (0) 11 (13) NS
Medicación anticonvulsiva al alta
4 (17) 21 (30) NS
100% nutrición por succión al alta
19 (83) 57 (79) NS
Resultados seguimiento
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Receptores de células
N=18 (%)
Enfriados N=46 (%)
Valores p
Supervivencia a los 15m
16 (89) 35 (76) 0.25
Supervivencia con las 3 areas del Bayley con > 85 al año de vida
13 (72) 19 (41) 0.05
Conclusiones
• La infusión de células de sangre de cordón en niños
con EHI moderada-grave tratados con hipotermia
es viable…
…aunque de compleja coordinación.
• La infusión de células de sangre de cordón en niños
con EHI moderada-grave tratados con hipotermia
es segura…
…hasta el momento.
Hot Topics 2014-2015
Término vs pretérmino
• Aunque la lesión cerebral en el prematuro y el niño
a término son muy distintas, comparten
mecanismos celulares y moleculares.
o Excitotoxicidad y neuroinflamación
o Activación microglía
o Producción de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias
o …
Hot Topics 2014-2015
Efectos neuroprotectores de la Epo
Hot Topics 2014-2015
Hot Topics 2014-2015
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• Estudio prospectivo, no ciego, fase I/II, de dosis altas de rEpo (500 – 1000 – 2500 U/Kg x 3 dosis)
• 30 prematuros (<1000g, ≤ 28 6/7 SG) y 30 controles
• 51/60 vivos al alta (25 Epo + 26 controles)
• 17 Epo y 18 controles acudieron a seguimiento a los 36m
• Resultados:
o Cognitivo: Epo 5.3 puntos más que el control (p=0.044)
o Motor: Epo 7.5 puntos más que el control (p=0.026)
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Swiss Epo Neuroprotection Trial Group
Estudio multicéntrico, randomizado, doble
ciego y controlado con placebo
NCT 00413946
Dr. Fauchère
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¿La Epo mejora el neurodesarrollo
en los RN muy prematuros?
• 26 0/7 – 31 6/7 SG
• 3000 U rhEpo/kg (1 ml/kg) vs NaCl 0.9% (1 ml/kg)
o Dosis 1: 0 – 3h
o Dosis 2: 12 – 18h
o Dosis 3: 36 – 42h
• Seguimiento a los 2 y 5 años
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Resultados al alta
• No había diferencias significativas en: muerte, HIV I-
IV, LPV, ROP 1 – 4, Sepsis, ECN, DAP, DAP quirúrgico,
DBP (leve – moderada – grave), hemangiomas…
• Parámetros hematológicos:
o Hematocrito 7-10d (%) 47.3 44.7 p=0.002
o Reticulocitos 7-10d (G/I) 372.5 80.4 p=0.01
o Plaquetas 7-10d (G/I) 205.1 274.4 p=0.01
o Leucocitos 7-10d (G/I) 19.4 13.4 p=0.01
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RM patológica a término
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Epo n(%) N=77
Placebo n(%) N=88
Ratio ajustado al PN (95% CI)
P ajustada al PN
Lesión sustancia blanca
17 (22) 32 (36) 0.58 (0.35-0.96) 0.03
Aumento intensidad SB
2 (3) 10 (11) 0.20 (0.05-0.90) 0.04
Pérdida de SB periventricular
14 (18) 29 (33) 0.53 (0.30-0.92) 0.02
Lesión SG 5 (7) 17 (19) 0.34 (0.13-0.89) 0.03
Conclusión del estudio • La lesión neurológica de la prematuridad puede ser
reducida administrando Epo a dosis altas de
manera precoz
• La administración de Epo a estas dosis parece
segura a corto y medio plazo
• La administración de Epo a estas dosis aumenta el
número de reticulocitos y hematocrito
• A finales de 2015 saldrán los primeros resultados de
seguimiento a los 2 años y podremos valorar si es
efectivo
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En una EHI grave la mejor
neuroprotección que podemos
ofrecer consiste en:
1. Hipotermia a 33.5ºC durante 72h
2. Hipotermia a 32ºC durante 72h
3. Hipotermia a 33.5ºC durante 120h
4. Hipotermia a 32ºC durante 120h
Hot Topics 2014-2015
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