Handbook of Clinical Pediatric EndocrinologyEDITED BY

Charles G.D. Brook MA MD FRCP FRCPCH

Emeritus Professor of Paediatric Endocrinology

University College London

London, UK

Rosalind S. Brown MD CM

Associate Professor of Pediatrics

Harvard Medical School

Director, Clinical Trials Research, Endocrine Division

Children’s Hospital Boston

Boston, MA, USA

FIRST EDITION

Руководство по детской эндокринологии

Под редакцией

Чарльза Г.Д. Брука,

Розалинд С. Браун

Перевод с английского под редакцией

проф. В.А. Петерковой

2009

УДК 616.4-053.2 (084.121) ББК 54.15+57.33 Р 85

Руководство по детской эндокринологии / под ред. Чарльза Г.Д. Брука, Розалинд С. Браун : пер. с англ. под ред. В.А. Петерковой. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 352 с.

ISBN 978-5-9704-1091-8

В руководстве ясно и доступно изложены основные проблемы детской эндокрино-логии. Удобный формат и прекрасные иллюстрации позволяют читателю легко усвоить материал и быстро найти ответ на интересующий его вопрос. Вся информация тщатель но проверена и обновлена в соответствии с последними научными данными. Полно представлены сведения об основных аспектах актуальных эндокринологических синдромов и заболеваний в детском возрасте. Особенность книги состоит в ориенти ро-ванности не только на фундаментальные, но и на клинические вопросы. Самостоятельные разделы посвящены нарушениям роста и полового созревания, заболеваниям щито-видной железы, надпочечников, нарушениям обмена кальция и водного баланса, ожи-ре нию и сахарному диабету.

Предназначается для эндокринологов, педиатров, но будет полезна и студентам старших курсов, интернам, ординаторам.

УДК 616.4-053.2 (084.121) ББК 54.15+57.33

This edition is published by arrangement with Blackwell Publishing Ltd., Oxford. Translated by Publishing Group «GEOTAR-Media» frоm the original English language version. Responsibility of the accuracy of the translation rests solely with Publishing Group «GEOTAR-Media» and is not the responsibility of Blackwell Publishing Ltd.

© Charles Brook, Rosalind Brown, 2008 © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», ISBN 978-5-9704-1091-8 перевод на русский язык, 2009

Р85

Оглавление

Предисловие редактора к изданию на русском языке .................. 6Предисловие ....................................................................... 7Список сокращений.............................................................. 8

Глава 1. Применение науки в клинической практике ............... 10Глава 2. Эндокринные заболевания в младенческом возрасте .............................................................. 25Глава 3. Проблемы роста у детей ......................................... 50Глава 4. Проблемы полового созревания и пубертатного периода ............................................................... 82Глава 5. Щитовидная железа ............................................ 114Глава 6. Надпочечники .................................................... 133Глава 7. Нарушения обмена кальция и метаболизма костной ткани .................................................... 163Глава 8. Водный баланс ................................................... 192Глава 9. Полигландулярные синдромы ............................... 216Глава 10. Гипогликемия ................................................... 226Глава 11. Ожирение и сахарный диабет 2-го типа ................. 235Глава 12. Сахарный диабет 1-го типа .................................. 249Глава 13. Анализы и нормы показателей .............................. 282

Приложение 1. Кривые роста и веса при определённых синдромах ......................................................... 313Приложение 2. Нормальные значения ................................ 325Предметный указатель ..................................................... 334

6

Предисловие редактора к изданию на русском языке

Эндокринные заболевания у детей — весьма распространённая и сложная проблема, с которой сталкиваются не только узкие специа-листы (детские эндокринологи), но и педиатры широкого профиля, а также эндокринологи и другие врачи.

В настоящем руководстве представлены последние данные по детской эндокринологии, в том числе основанные на подходах до-казательной медицины. Издание соответствует современным требо-ваниям и наряду с базовыми сведениями о работе желёз внутренней секреции включает информацию о наиболее частых и сложных эндо-кринных заболеваниях детского возраста.

В России в детской клинической эндокринологии используют-ся все известные современной науке методы диагностики и лече-ния. Многим нозологиям посвящены международные консенсусы Европейского общества эндокринологов и Американского общества детских эндокринологов. Наши отечественные консенсусы, мето-дические рекомендации и руководства по детской эндокринологии [Дедов И.И., Петеркова В.А., 2007] разработаны в полном соот-ветствии с международными стандартами и основаны на богатом опыте отечественной эндокринологии и педиатрии.

Книга предназначена прежде всего детским эндокринологам, пе-диатрам и эндокринологам, поэтому одной из её особенностей яв-ляется пристальное внимание к ключевым вопросам педиатрии с упором на клинические аспекты. Удобный формат, чёткий, ясный сжатый текст и тщательно продуманный иллюстративный материал облегчают восприятие сложных вопросов и позволяют быстро найти необходимую информацию.

Д-р мед. наук, проф., директор Института детской эндокринологии ЭНЦ РАМН В.А. Петеркова

7

Предисловие

В руководстве в сжатой форме представлены наиболее современ-ные данные клинических и научных исследований в области детской эндокринологии.

Книга предназначена для педиатров-эндокринологов, но будет полезна и врачам-педиатрам общего профиля, сталкивающимся с эндокринными заболеваниями у детей, и врачам-эндокринологам, у которых возникает необходимость лечить детей.

Каждая глава начинается с «Общих положений», в которых вкратце пред ставлено основное содержание. Эти поло жения сразу привлекают внимание к на иболее распространённым клиническим вопросам.

Мы привели концентрации лабораторных показателей как в Международной системе СИ, так и в традиционных единицах измере ний и подчеркнули разницу в доступности тех или иных пре-паратов в Европе и США. В приложении представлены кривые роста для на ибо лее распространённых синдромов и таблицы нор-мальных значений показателей, а также коэффициенты их перевода из Международной системы СИ в традиционные единицы.

От имени издательства «Wiley-Blackwell» мы выражаем бла-годарность Элисон Браун за идею создания этой книги и Робу Бланделлу за помощь в её издании. Мы надеемся, что она окажется полезной и понятной для Вас.

Чарльз Брук,Розалинд Браунсентябрь 2007

8

Список сокращений

♠ — обозначение торговых наименований ле-карственных средств

℘ — обозначение не зарегистрированных в РФ лекарственных средств

⊗ — обозначение аннулированных лекар-ственных препаратов

АВП — аргинин-вазопрессинАД — артериальное давлениеАДГ— антидиуретический гормонАДГР — аутосомно-доминантный гипофос-

фатемический рахитАКТГ — адренокортикотропный гормонАЛД — адренолейкодистрофияАЛПС — аутоиммунный лимфопролифера-

тивный синдромАМГ — антимюллеровский гормонАМП — антимюллеров протокАПС — аутоиммунный полигландулярный

синдромАПФ — ангиотензинпревращающий фер-

ментАР — андрогенАРП — активность ренина плазмыВГ — врождённый гипотиреозВГН — врождённая гиперплазия надпочеч-

никовВИЧ — вирус иммунодефицита человекаВКЖ — внеклеточная жидкостьВКФС — велокардиофациальный синдромВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная

хроматографияГАМК — γ-аминомасляная кислотаГГП — гипопаратиреоз, глухота, патология

почекГДФ — гуанозин-дифосфатГЛ — гонадолиберинГМГ-КоА — гидроксиметилглутарил-КоАГн-рГ— гонадотропин-рилизинг-гормонГР — глюкокортикоидные рецепторыГТФ — гуанозин-трифосфат

ДГ — детский гиперинсулинизмДГЭА — дегидроэпиандростеронДГЭАС — дегидроэпиандростерон-сульфатДКА — диабетический кетоацидозДНК — дезоксирибонуклеиновая кислотаДСБ — витамин D-связывающий белокЖКТ — желудочно-кишечный трактИВГ — идиопатическая врождённая гипер-

кальциемияИВЛ — искусственная вентиляция лёгкихИЛ — интерлейкинИМТ — индекс массы телаИФ3 — инозитол-1,4,5-трифосфатКРГ — кортикотропин-рилизинг-гормонКРФ — канальцевая реабсорбция фосфатаЛГ — лютеинизирующий гормонЛКГ — лангергансоклеточный гистиоцитоз ЛПНП — липопротеины низкой плотностиЛУЖБ — лапароскопический управляемый

желудочный бандажМДГГ — множественный дефицит гормонов

гипофизаМИМ — «мнимый избыток минералокорти-

коидов»МПК — минеральная плотность костейМРТ — магнитно-резонансная томографияМРЩЖ — медуллярный рак щитовидной

железыМСГ — меланоцитстимулирующий гормонМЭН — множественная эндокринная нео-

плазияНГРГ — наследственный гипофосфатемиче-

ский рахит с гиперкальциуриейНД — несахарный диабет ННД — нефрогенный несахарный диабетНО — несовершенный остеогенезНОО — наследственная остеодистрофия

ОлбрайтаНРП — новорождённый, ребёнок, подростокНТГ — нарушенная толерантность к глюкозе

Cписок сокращений

ОИО — опухольиндуцированная остеомаля-ция

ОЦК — объём циркулирующей кровиПГП — псевдогипопаратиреозПДГГ — персистирующая детская гиперин-

сулинемическая гипогликемияПНП — предсердный натрийуретический

пептидПОМК — проопиомеланокортинППГП — псевдопсевдогипопаратиреоз ПТГ — паратиреоидный гормонПТГсБ — паратиреоидный гормонсвязыва-

ющий белокРб — ретинобластомаРНК — рибонуклеиновая кислотаСГГ — семейная гипокальциурическая ги-

перкальциемияСГПЩЖ — синдром гиперплазии паращи-

товидных желёзСГР — семейный гипофосфатемический ра-

хит СГРГ — семейный гипофосфатемический

рахит с гиперкальциуриейСД — сахарный диабетСДГ — семейная доброкачественная гипер-

кальциемияСИГ — семейный изолированный гипопара-

тиреозСКК — слизисто-кожный кандидозСКФ — скорость клубочковой фильтрацииСМО — синдром Мак-Кьюна– Олбрайта

СОД — септооптическая дисплазияСПИД — синдром приобретённого иммуно-

дефицитаСТГ — соматотропинТГ — тиреоглобулинТПО — тиреоидпероксидазаТСГ — тиреостимулирующий гормонТТГ — тиреотропный гормонФНО — фактор некроза опухолиФСГ — фолликулостимулирующий гормонХГЧ — хорионический гонадотропный гор-

мон человекаХПН — хроническая почечная недостаточ-

ностьХСГ — Х-сцепленный гипофосфатемический

рахитцАМФ — циклический аденозинмонофос-

фатЦПС — церебральная потеря солиЧМТ — черепно-мозговая травмаШСО — шкала стандартных отклоненийЩФ — щелочная фосфатазаЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кис-

лотаDIDMOAD — DI — несахарный диабет,

DM — сахарный диабет, optic atrophy — атрофия зрительного нерва и deafness — глухота

HbA1c

— гликозилированный гемоглобинIGF-I — инсулиноподобный фактор роста ISD — стандартное отклонение

1 0

1 Применение науки в клинической практике

• Существуют эндокринные, паракрин-

ные и аутокринные гормоны.

• Их делят на три группы: производные

тирозина, белковые и пептидные гор-

моны и стероидные гормоны.

• Пептидные и белковые, а также стеро-

идные гормоны синтезируются в двух

различных типах клеток.

• Гормоны воздействуют на клетки-ми-

ше ни, взаимодействуя с клеточными

рецепторами мембраны, цитоплазмы

или ядра.

• Большое влияние на здоровье челове-

ка, возникновение и течение заболева-

ния оказывают как простые, так и более

сложные механизмы наследования.

Основные положенияОсновные положения

Гормоны относят к классу регуляторных мо-лекул, синтезирующихся в клетках, которые входят в состав особых желёз или определя-ются в виде единичных клеток в других ор-ганах, например в ЖКТ. Гормоны секрети-руются в окружающее межклеточное про-странство, откуда проникают в кровеносные сосуды и затем достигают своих клеток-мишеней. Некоторые гормоны действуют на продуцирующие их клетки ( аутокринные гормоны). Некоторые гормоны действуют на клетки, расположенные рядом, и не про-никают в кровоток (паракринные гормоны). Вещества, секретируемые нейронами, акти-вирующие или ингибирующие другие нейро-ны, с помощью которых также осуществляет-ся синаптическая связь, называются медиа-торами. Некоторые нейроны секретируют и гормоны, и медиаторы, таким образом обра-зуется нейроэндокринная система.

По химическому строению молекул вы-деляют три группы гормонов: производные аминокислоты тирозина, пептидные и белко-вые, а также стероидные гормоны.

К производным тирозина относится адреналин, секретирующийся в мозговом веществе надпочечников, и норадреналин, секретирующийся как в мозговом веществе надпочечников, так и в симпатических нерв-ных окончаниях, где он выполняет функцию медиатора. Другое производное тирозина — допамин — медиатор, который высвобожда-ется из медианного возвышения, подавляет секрецию пролактина, секретирующегося в передней доле гипофиза. Тиреоидные гор-моны (левотироксин и трийодтиронин) со-стоят из двух соединённых молекул тирозина. Молекула левотироксина содержит четыре атома йода, связанных с ароматическими кольцами аминокислот, тогда как в состав молекулы трийодтиронина входят три ато-ма йода, связанные с двумя ароматическими кольцами (рис. 1-1).

Белковые и пептидные гормоны сильно различаются по размерам. Так, тиреотропин-высвобождающий гормон состоит лишь из трёх аминокислотных остатков, тогда как многие гормоны ЖКТ, такие как секретин,

Применение науки в клинической практике

1 1

синтезирующийся в поджелудочной железе, или гастрин, синтезирующийся в желудке, гораздо больше и состоят из 34 аминокислот, а молекула паратиреоидного гормона (ПТГ) ещё крупнее — состоит из 84 аминокислот. Молекулы некоторых гормонов способны принимать в пространстве кольцевидную конформацию, поддерживаемую дисульфид-ными мостиками (рис. 1-2). Дисульфидная связь между цепями, образующая кольцо из 7 аминокислот, имеется у кальцитонина. Инсулин можно рассматривать как белок не-большого размера или как крупный пептид. Его молекула состоит из α- и β-цепей, соеди-нённых между собой дисульфидными связя-ми. Инсулин синтезируется в виде крупной молекулы-предшественника (проинсулина), представляющей собой полипептидную цепь, один из фрагментов которой, связующий (или концевой) пептид, в дальнейшем удаляется с помощью реакции ферментативного гидро-лиза, после чего образуются ди сульфидные связи и формируется двухцепочечная струк-тура молекулы. Многие другие пептидные гормоны также синтезируются в виде круп-ных предшественников, трансформирую-щихся перед секрецией.

Некоторые гормоны представляют собой достаточно крупные белковые молекулы, на-пример гликопептидные гормоны передней доли гипофиза, состоящие из двух пептидных цепей. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и тиреотропный гормон (ТТГ) состоят из двух цепей (α- и β-субъединицы), которые синте-зируются раздельно. Все α-субъединицы схо-жи, тогда как β-субъединицы отличаются друг

Рис. 1-1. Гормоны — производные тирозина.

Рис. 1-2. Структура аргинин-вазопрессина и окситоцина. Обратите внимание на то, что небольшие различия в химической структуре проявляются разным действием.

Г Л А В А 1

1 2

от друга и придают биологическую специфич-ность каждому из гормонов. Молекулярное строение гормонов внутри этой группы может сильно различаться, поэтому определённое число естественно встречающихся вариантов существуют вместе. Выраженная изменчи-

Рис. 1-3. Строение холестерина. Холестерин — ядро стероидного гормона — имеет боковую цепь в положении С17, (удлиняющую структуру до С27) которая удаляется в процессе синтеза классических стероидных гормонов, но сохраняется в структуре витамина D.

вость гликопротеиновых гормонов связана с различиями в их углеводородной структуре, поэтому варианты называют изогормонами или изоформами.

Стероиды — класс липидных гормонов, производных холестерина, включающий в себя кортизол, альдостерон, тестостерон, прогестерон и эстрадиол. Даже малейшие изменения основной химической структуры (рис. 1-3) в этой группе гормонов приводят к существенным изменениям их физиологи-ческой активности.

Биосинтез пептидных гормонов

Синтез белковых или пептидных гормонов начинается с транскрипции гена, после чего происходит трансляция информационной РНК (мРНК). Завершается процесс пост-трансляционной модификацией белка или белкового гормона (рис. 1-4).

Рис. 1-4. Схематическое изображение гена и процесса синтеза пептидного гормона.

Применение науки в клинической практике

1 3

Ген состоит из двух переплетённых между собой цепей дезоксирибонуклеиновой кисло-ты (ДНК). На её 5'-конце (конец, противо-положный движению считывания) находится регуляторный участок — промотер, содержа-щий ТАТА-последовательность (7 тимидин-аденозиновых оснований). В структуру гена входит различное число экзонов (последо-вательность экспрессирующихся регионов) и интронов (промежуточная последователь-ность). РНК-полимераза синтезирует ко-пию экзонов и интронов в виде пре-мРНК. Удаление из РНК-последовательности ин-тронов сопровождается соединением экзонов (сплайсинг). Дальнейшие посттранскрип-ционные изменения включают присоедине-ние к 5'-концу 7-метилгуанозина (кэпа) и полиаденозинового хвоста (последователь-ность аденозиновых остатков) к 3'-концу. В момент, когда зрелая мРНК связывает-ся с рибосомой, происходит трансляция, в результате которой синтезируется белок-предшественник, содержащий сигнальный пептид прегормона (или препрогормона). Прежде чем гормон будет готов к секреции, необходимо осуществление посттрансляци-онного процессинга.

Накопление

Клетки, секретирующие белковые или пеп-тидные гормоны, накапливают вновь син-тезированный гормон в маленьких везику-лах или секреторных гранулах, раположен-ных по периферии сразу под мембраной. Перемещение везикул из аппарата Гольджи к мембране происходит под влиянием ните-видных структур двух типов — микротрубо-чек и микрофиламентов, присутствующих во всех клетках.

Секреция

Прежде чем активировать и секретировать накопленный прогормон, клетке необходимо получить стимул. Стимуляция может быть гормональной и обычно влечёт за собой из-менение проницаемости мембраны для ионов кальция, необходимых для взаимодействия везикул с плазматической мембраной, а так-

же для активации ферментов, микротрубочек и микрофиламентов. В течение секреторного процесса в депонирующей везикуле активи-руются особые эндопептидазы, продуцирую-щие для выделения из клетки активную фор-му гормона.

Секреция осуществляется путём экзоци-тоза. Мембрана внутриклеточной депониру-ющей гранулы, а также плазматическая мем-брана клетки, прилежащая к грануле, рас-плавляются, и содержимое везикулы выде-ляется во внеклеточное пространство, окру-жённое кровеносными сосудами. Мембрану, первоначально окружавшую везикулу, клетка восстанавливает заново.

Стероидные гормоны

Холестерин — предшественник всех стероид-ных гормонов. Клетки тела, синтезирующие эти гормоны (кора надпочечников, плацен-та, яички и яичники), содержат в цитоплазме капли жира, состоящие в основном из эфи-ров холестерина — депонированной формы предшественника гормона. Холестерин пере-мещается в митохондрии, где превращается в прегненолон. Он транспортируется в бли-жайшую гладкую эндоплазматическую сеть, где в ходе определённых реакций превра-щается в соответствующий гормон (см. гла-ву 6). Механизм выхода гормонов из клет-ки неизвестен. Однако в отличие от клеток, синтезирующих белковые гормоны, клетки, продуцирующие стероидные гормоны, не за-пасают их в готовом виде, а синтезируют по мере необходимости.

Транспорт гормонов в кровь

Большинство пептидных и белковых гормо-нов, циркулирующих в кровотоке, не свя-заны с белками плазмы крови или связаны с ними незначительно. Существуют осо-бые белки-переносчики (левотироксин-, холестерин- и секс-гормон-связывающие глобулины), связывающиеся в кровотоке с левотироксином и различными стероид-ными гормонами. Высокая специфичность

Г Л А В А 1

1 4

этой группы белков такова, что малейшие изменения в структуре гормонов наруша-ют их соединение. Например, альдостерон слабо связан с холестерин-связывающим глобулином. Многие гормоны могут также слабо соединяться с другими циркулирую-щими белками, особенно с альбуминами. Связанные с белками гормоны находятся в равновесии со свободными. Последние бы-стрее проникают в ткани, поэтому физио-логическое состояние обычно соответствует их концентрации. В результате изменений содержания связывающего белка количество общего и связанного гормонов может за-метно меняться. Тем не менее это сопрово-ждается лишь незначительным изменением концентрации свободного гормона, поэтому в итоге физиологическое состояние остаётся неизменным.

Действие гормонов

Гормоны оказывают влияние на функции клетки-мишени, взаимодействуя либо с её поверхностными рецепторами, либо с ре-цепторами цитоплазмы и ядра (рис. 1-5). Рецепторы к белкам, синтезированным в гипофизе, инсулину и катехоламинам рас-положены на плазматической мембране. Стероидные и тиреоидные гормоны имеют доступ к внутриклеточным участкам свя-зывания. Концентрация каждого рецептора может меняться, и клетка может становить-ся более или менее чувствительной к исхо-дной внеклеточной концентрации лиганда. Повышение чувствительности достигает-ся путём увеличения количества доступных

Рис. 1-5. Различные классы рецепторов гормонов.

Применение науки в клинической практике

1 5

участков связывания за счёт ускорения син-теза рецепторов и замедления их разру-шения. Клетка может стать рефрактерной (нечувствительной) к воздействию гормо-нов при изменении локализации рецепторов (например, при погружении поверхностно-го клеточного рецептора), при снижении их количества или при проникновении молекул, нарушающих функционирование внутрикле-точных сигнальных путей.

Поверхностные клеточные рецепторы

Существует две основные группы поверх-ностных клеточных рецепторов. В первой группе инициация передачи сигнала реализу-ется через тирозинкиназу, во второй — через активацию серинкиназы или треонинкиназы с помощью связывающего G-белка. Однако в структуре всех поверхностных клеточных ре-цепторов есть сходство, поскольку каждый из них состоит из трёх сегментов: внеклеточного домена, трансмембранного участка и цито-плазматического домена (рис. 1-6).

N-конец белка образует внеклеточный компонент рецептора, отвечающий за рас-познавание и связывание гормона. Строение трансмембранного участка варьирует от про-стой линейной последовательности амино-кислот до более сложной структуры, прони-зывающей плазматическую мембрану. Этот сегмент часто рассматривают как пассивный

якорь, но он может влиять на функцию рецеп-тора. Так, например, ахондроплазия связана с мутациями в этом участке рецептора факто-ра роста фибробластов. Цитоплазматический С-конец рецептора образует эффекторный участок молекулы, так как он запускает сиг-нальный каскад, приводящий в итоге к кле-точному ответу.

Связанные с G-белком рецепторы об-разуют суперсемейство, включающее более 1000 мембранных белков. Эти рецепторы преобразовывают гормональный сигнал и опосредуют передачу клеточного ответа на нейромедиаторы, липиды, нуклеотиды, ионы и на сенсорные стимулы, такие как свет, за-пах и вкус.

Как и предполагает само название рецеп-торов, их активация приводит к пополнению внутриклеточного G-белка и затем — по-коления вторичных посредников, напри-мер, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3). Неко то рые из этих рецепторов могут передавать сигнал по независимо-му от G-белка пути. Рецепторы, связанные с G-белком, имеют сходную с тирозинки-назными рецепторами основную структу-ру, включающую внеклеточный, трансмем-бранный и внутриклеточный домены. На основании сходства в последовательности трансмембранного участка их можно разде-лить на три семейства: А, В и С (табл. 1-1). Кроме особой третичной структуры, облег-чённой семью трансмембранными спираля-ми, сходств между группами мало.

Рис. 1-6. Схематическое изображение поверхностного клеточного мембранного рецептора, состоящего из трёх одинаково дееспособных областей.

Г Л А В А 1

1 6

Семейство Примеры G-белок

А Рецептор ТРГ GqαРецептор ГРГ

Окситоцин

Рецепторы биогенных аминов

Рецептор ФСГ

Рецептор ЛГ Gsα/GqαРецептор ТТГ

Вазопрессин

Соматостатин Giα/GqαРецептор меланокортина Gsα

В Рецептор кальцитонина Gsα/Giα/GqαРецептор КРГ

Рецептор глюкагона GsαРецептор ПТГ

Рецептор ПТГсБ Gsα/GqαС Рецепторы кальция Gqα/Giα

Рецепторы глютамата Gsα/Gqα

Таблица 1-1. Примеры рецепторов, связанных с G-белком

Дефекты

Учитывая существование многочисленных и разнообразных лигандов рецепторов, свя-занных с G-белком, неудивительно, что му-тации в них самих или во взаимодействующих с ними G-белках вызывают эндокринные за-болевания. Хромосомные абберации, изме-няющие структуру внеклеточного (лиганд-связывающего) домена рецептора, приводят к гормональной резистентности (например, рецептор ТТГ), тогда как нарушения строе-ния в трансмембранном регионе рецептора нарушают его функцию. Мутации, проис-ходящие в период эмбриогенеза в хромосоме 28, кодирующей V

2-рецептор вазопрессина,

нарушают его конформацию, что приводит к потере функции рецептора. Несмотря на вы-сокую концентрацию, циркулирующий вазо-прессин не может увеличить концентрацию мочи, в результате возникает нефрогенный

несахарный диабет. Причиной некоторых случаев раннего тяжёлого ожирения может быть нарушение функции мелакортин-4-рецептора.

Активирующие мутации оказывают не-гативное воздействие, приводящее к на-рушению основных взаимодействий между спиралями, в результате чего рецептор даже при отсутствии лиганда остаётся активным. Наследственное мужское преждевременное половое созревание (тестотоксикоз) раз-вивается вследствие такой мутации в гене, кодирующем рецептор ЛГ. Активирующую мутацию трансмембранного домена рецеп-тора ТТГ связывают с гипертиреозом ново-рождённых и аденомой щитовидной железы (токсический многоузловой зоб) у взрослых.

Мутации, приводящие к потере функции α-субъединицы G-белка, вызывают псев-догипопаратиреоз ( наследственную остео-дистрофию Олбрайта). В случае передачи

Примечание. КРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон, ГЛ — гонадолиберин, в ПТГсБ — паратиреоидый гормон-связывающий белок.

Применение науки в клинической практике

1 7

мутации по материнской линии развивается резистентность к многочисленным гормо-нам, активирующим α-субъединицу G-белка в их тканях-мишенях. Мутации, приводящие к выраженной активации α-субъединицы G-белка, вызывают синдром Мак-Кьюна– Олбрайта и в некоторых случаях — акроме-галию.

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы стероидных половых гормонов, глюкокортикоидов, левотироксина и альдо-стерона — часть большого семейства рецеп-торов (более 150 видов), расположенных внутри клетки (см. рис. 1-5). Они работа-ют как регулируемые гормонами факторы транскрипции и контролируют экспрессию особых генов-мишеней, взаимодействуя с участками, близкими к промотерам генов, поэтому клеточный ответ в этом случае за-нимает больше времени, чем молниеносный ответ системы, функционирующей через по-верхностный клеточный рецептор и вторич-ный посредник, описанный выше.

Дефекты

Мутации в генах, кодирующих строение вну-триклеточных рецепторов, вызывают ряд эн-докринных заболеваний, так как приводят к гормональной резистентности (табл. 1-2). Исследования глюкокортикоидных рецеп-торов показали, что аномальное взаимо-действие с коактивирующими молекулами и проблемы с самими коактиваторами могут вызывать синдромы гормональной рези-стентности.

Метаболизм в тканях-мишенях

Некоторые гормоны, действующие через внутриклеточные рецепторы, преобразуют-ся в более активные метаболиты за счёт увеличения афинности к рецепторам с по-мощью ферментов, вырабатываемых клетками-ми ше нями. Например, ткане-специфичные дейодиназы превращают T

4 в

T3, 5α-редуктаза превращает тестостерон в

дигидротестосте рон, а 1α-гидроксилаза ми-тохондрий клеток почечных канальцев пре-вращает 25-OH витамин D в кальцитриол. Эта «активация» даёт возможность достичь некоторых эффектов, а нарушения мета-болизма тканей-мишеней могут привести к различным рас стройствам. Наиболее извест-ный пример — нечувствительность к андро-генам. 11β-гид рок систероиддегидрогеназа, синтезируемая альдостерончувствительны-ми клетками по чек, превращает корти-зол в кортизон, предотвращая излиш-нюю стимуляцию минералокортикоидного рецептора, который иначе, из-за высокой концентра ции кор тизола, может начать свя-зываться с цир кулирующим альдостероном.Недостаточность или снижение активности этого фермента приводят к артериальной гипертензии и гипокалиемии — характер-ным проявлениям синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов.

Измерение концентрации гормонов в крови

Обычно концентрацию гормонов измеряют с помощью иммунологических исследований, хотя существует и другая техника особых био-логических исследований, играющая важную роль. Все исследования основаны на сравне-нии реакций тест-системы, вызываемых ис-следуемым образцом и различными извест-ными концентрациями препарата–эталона. Для иммунологических и био логических исследований калибровочый график созда-ют исходя из результатов взаимодействия препарата–эталона с тест-системой, а не-известную концентрацию гормона в образ-це интерполируют на него. Исследования, измеряющие активность гормонов путём определения их биологического эффекта, имеют множество практических недостатков, поэтому их используют только в научных це-лях. Иммунологические исследования, осно-ванные на распознавании гормона по анти-телам к нему, обладают высокой специфич-ностью, поэтому их широко используют в

Г Л А В А 1

1 8

практике. Чувствительность, специфичность, точность и удобство в использовании — вот четыре основных свойства, ставших причиной их успешного применения в диагностике.

Генетика

Почти каждое заболевание, за исключением травмы, имеет генетический компонент. Для моногенных заболеваний, таких как врож-дённая гиперплазия надпочечников, гене-тическая составляющая — основной этиоло-гический фактор. Комбинированные рас-стройства затрагивают гены со сложной структурой и связаны с факторами окружаю-щей среды и образом жизни, что вносит осо-бый вклад в патогенез, поэтому их называют полигенными, или мультифакториальны-

ми, заболеваниями. В другом случае гене-тические факторы влияют на манифестацию заболевания, определяя чувствительность и резистентность реципиента, например, к ин-фекционным заболеваниям (рис. 1-7).

Термин геном, введённый до признания ДНК генетическим материалом, означает совокупность всех генов и хромосом в ядре клетки. Картированием, секвенированием и анализом геномов занимается геномика. Благодаря быстро растущему списку карти-рованных и упорядоченных геномов различ-ных организмов, в настоящее время учёные всё больше внимания уделяют функциональ-ным аспектам.

Анализ генома делят на структурное и функциональное направления. Исследовани-ем раз личий в геномах индивидуумов од-но го вида занимается первое направле-ние. Сово купность мРНК, транскрибируемых

Рецептор Клинические эффекты Приводящие к уменьшению

АР Синдромы частичной или полной нечувствительности к андрогенам

Количества рецепторовАР-связыванияАР-димеризации

Синдром Кеннеди Растянутой CAG-последователь-ности, повторяющейся в N-конце

Рак лёгких АР-димеризации

Рак предстательной железы Ответа АР на прогестерон

ГР Общая резистентность к глюкокортикоидам

Связывания гормонаГРСвязывания ДНК

ЕР Обычно летально Связывания гормона

Резистентность к ЕР Связывания ДНК

T3 (TR) Резистентность к тиреоидному

гормонуДефект гена TRβСвязывания T

3

Кальцитриол (РВД) Кальцитриол-резистентный рахит Димеризации РВД

Примечание. АР — андроген; ЕР — эстороген; ГР — глюкокортикоидные рецепторы; T3 (TR) —

рецептор трийодтиронина; РВД — рецептор витамина D.

Таблица 1-2. Примеры дефектов внутриклеточных рецепторов, приводящих к эндокринным заболеваниям

Применение науки в клинической практике

1 9

клеточным геномом, называют транскрипто-мом. Изучение поколений мРНК, экспресси-рующее определённые свойства, входит в за-дачи транскриптомики.

Термин « протеом» был создан для описа-ния всех белков экспрессированных и моди-фицированных последующими экспрессия-ми всего генома за жизненный цикл клетки. Изучением протеома, используя техники разделения и идентификации, занимается протеомика. Цель развивающейся метоболо-мики — определить структуру и её изменения у метаболом — совокупности молекул с низ-кой молекулярной массой. Значимость этих исследований заключается в том, что белки и метаболиты в составе модульной сети функ-ционируют лучше, чем в линейных сигналь-ных путях. В связи с этим любое физиологи-ческое или патологическое изменение может оказать на протеом и метаболом большое влияние.

Увеличение количества биологической ин формации потребовало, чтобы хранени-ем, упорядочением, комментированием и внесением данных в предметный указатель занимались компьютеризированные базы. Это привело к развитию биоинформатики,

применяющей информационные технологии в молекулярной биологии. Вычислительные и математические программные средства необходимы для воспроизведения нуклео-тидных и белковых последовательностей, прогнозирования и моделирования вторич-ной и третичной структур, анализа экспрес-сии гена и белка, моделирования молеку-лярных сигнальных путей, взаимодействий и сетей. Многие постоянно развивающиеся базы данных обеспечивают лёгкий доступ к растущему количеству информации о геноме человека и других видов. Объединение дан-ных, полученных транскриптомным, мета-боломным и протеомным направлениями в результате исследований с помощью инфор-мационных технологий и биологии систем, направлено на осмысление фенотипических изменений и создание исчерпывающих мо-делей устройства и функционирования клет-ки. Эти попытки основаны на предположе-нии, что понимание сложных и динамичных изменений в биологической системе может обеспечить проникновение в суть патоге-нетических процессов и разработку новых терапевтических тактик и лекарственных средств.

Рис. 1-7. Краткий обзор геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики, биоинформатики и биологии систем.