SINDROMUL COLESTATIC

Cadru nosologicProgresele realizate in domeniul biologiei celulare $i

al geneticii moleculare au permis descifrarea mecanis-melor de transport al constituentilor biliari, identificareagenelor care codifice sistemele de transport Si a protei-nelor inplicate in morfogenezi $i, in acest fel, au con-dus la mai buna inlelegere a sindroamelor colestatice,

Sindromul colestatic cuprinde totalitatea circumstan-

telor care sunt insotite de tulburfui in formarea, secre{iasi drenajul bilei in intestin, avand o cvadrupld definire:

- functionald: scdderea debitului biliar:- histologici: bilirubinostazd in colestaza acutd,

respectiv modificiri histologice de colestaze cronicd:- biochimicd: cresterea concentratiei serice a sub-

stanlelor cu cale de eliminare bil iard 5i- clinicd: prezenta prudtului (cu sau fdrd icter) 9i a

consecintelor deficitului de sdruri biliare la nivelulintestinului (l).

Termenul de colestazd a fost utilizat de H. Popperpentru a descrie o conditie patologice ce se caracte-izeazd din punct de vedere morfologic prin prezentade trombi la nivelul canaliculelor biliare (2).

Cercetdrile de fiziologie qi fiziopatologie biliari auevidenliat faptul cd producerea $i secretia hepatice aacizilor biliari qi bilirubinei sunt fenomene necompe-titive si au fecut posibild separarea a trei tipuri de sin-droame:

- sindroame hiperbilimbinemice (icterice), prindefect de traqsport al bilirubinei;

* sindroame colestatice, prin defecte ale transpor-tului acizilor biliari ;i

- sindroame combinate: icter colestatic (3) (frgura l).

Mircea Grigorescu

EtiologieDin ratiuni pragmatice, colestaza se clasificd in

doui mari categorii: extrahepaticd !i intrahepaticd.

Colestaza extrahepaticeIa na$tere ca urmare a unui proces mecali! ot-

llructiy _(litiazi, cancer, stenoze cicatdceale, paraziliintraluminali, aaezie biliard, ampulom vaterian) sauc!nrll lsrv tpancrealitd acuta. cronici. cancer pancrea-tic cefalic, pseudochist pancreatic, chist coledocian)peJqlg lilig! eltrqlepalice. Se manifestd prin ictercole8tic qi este batatd in capitolul Srndromul icteric.

Colestaza intrahepaticdEste rezultatul unei vadetiti extrem de largi de

circumstante etiologice. Clasificarea colestazei intra-hepatice pe categorii de varstd poate fi un instrumentoperativ de lucru, dar este depe$ite, datoriti modalit5-

tilor moderne de interyentii terapeutice medicamen-toase sau chirurgicale, inclusiv transplantul hepatic,care au modificat prognosticul vital al acestor pacienti.

Tabelul I incearcd o sistematizare a datelor dispa-rate din l iterature (4, 5,6,7, 8,9, l0).

in prezent se tinde sd se reuneascd h,epdiqq nqqqa-tj{4 atre4a biliqrd 6i chistul coledocian sub termenulde colangiopatie infantild obstructivai, cele trei entitefiav6nd in comun modificdri histologice: transformareagiganto-celulard sinciliali a hepatocitelor, hematopo-iezd extramedulari, colestazd celulard si canaliculard

5i grade variate de inflamatie portald si lobulari (4).

200Cap:tn t

Sindrom icteric

hiperbil irubinemie

- nivel normal seric:

acizi bil iari

- 5-nucleotidaza

- garnaglutamilrranspeptidaza (GG1

Sindrom colestatic

- nivel seric crescut:

acizi bil iari

5-nucleotidaza

GGT

nivel seric normal al bil irubinei

Icter colestatic

prezente ambele tipuri de modificdri

Figura 1. Sindroame hiperbilirubinemice $i colestatice.

Tabelul ICauzele c ole s tazei intrahepatic e

- idiopaticd- infectioasd

- virald: citomegalovirus, reovirus 3, rotavirus C, papilomavirusuman, herpes virus, enterovirusuri, parvovirus Brr, adenovirus, HIV

- bacteriand $i parazitard: steri septice bacteriene, sifilis, listedozi, tuberculozd,toxoplasmozd

- in cadrul unor boli genetice de metabolismAnomalii de dezvoltare (malformadi ale plicii ductale)

- ahezii si hipoplazii biliare- boali polichisticd- fibrozd hepaticd congenitali- boall Caroli- complexe von Meyenburg

Anomalii cromozomiale- tr:rzomie 2l (sindrom Down)- sindrom Tumer- tdzomii 17, 18,2l

Boli genetice care intereseazd sinteza acizilor biliari- deficit al activiHtii 3B-hidroxi-C27 steroid dehidrogenazei- deficit al activitdtii Aa-3-oxisteroid-5p-reductazi- acidernie trihidroxicoprostanice- defecte ale biogenezei peroxizomale

Boli genetice care intereseazd sistemele dg_qrnsp-orr-al_coustituCllilglqiLa!- colestaza intrahepaticd-ia-m-iiiil6 piogresivn (cIHFp) tip i ,ii cotestaza benigne recurentd- CIHFP rip 2- CIHFP tip 3 Si colestaze inrudite- sitosterolemie- sindrom Dubin-Johnson- fibrozl chistici

Boli genetice de metabolism- deficit de oct -antitripsind- tulburiri de metabolism al aminoacizilor- tirozinemie- tulburiri de metabolism lipidic

- Doala uaucner- boald Niemann-Pick- glicogenozi IIVIV

- hemocromatozd perinatalh- boald Wilson

Hepatite viraLe- A , B , C- hepatite fibrozante colestatice B ii C dupd transplant hepatic

Sindromul paucitdl i i ductelor bi l iare interlobulare (ductopenia)

Anonralii de dezvoltafe a plecii ductale- Pauci latea ductelor bi l iare sindromaticd

sindronr Alagille (displazia arteriohepaticA)- Paucitatea ductelor biliare nonsindromatici

-, , idioPatice"- anomali i cromozomiale

tulbutdri genetice de metabolismcauze infectioase

- cauze i lnt lnologicecirozi bi l iar i Primit ive

- colangitd sclerozantd primitivA

colangiti autoirnunasarcoido/eboala gref'ei contra gazdei dupi transplant de meduvd

rejetul alogrefei hePalice- neoplAZii

- hist iocitozricolangiocafcinomlimfom

-cauze toxice $i medicamentoasecauze ischemice

- ischemii i rr lra t i postoperalori i- administl area intmarleriala de chiInioterapelltlce

vasculite, PAN- aderite $i arteriolite in sindtomul de tespingere a grefei

201Capnn

Patogenezd - fizioPatologieSisfeme de transqort alcon stitu enli I or b i I i a riHepatocitul este o celuld inalt polarizati, care

mediazd un transport vectorial. Secretia biliar'[ este

iniliate de transportul activ al acizilor biliari 9i al altor

ioni organici din compa imentul sangvin in cel celu-

lar. Transpofiul vectorial al acizilor biliari prin hepa-

tocit este dependent de dist butia strict polalizatd a

nrecanismelor specifice de transpoft, localizate Ia ni-

velul membranei sinusoidale (bazolaterale) !i canali-

culare (apicale) ale celulei.

Din punct de vedere l'rziologic' hepatocitele func-

tioneazd ca un strat celular ca separd compaftimentul

sangvin. sinusoidal {spatiul Disse) de comprrtimentul

canalicular (luminal). Cana]iculele b-jli-are sunt unl-

tItile secretoare primare ale ficatului, t-rind delimitate

tie nrembranele apicale ale hepatocitelor adiacente'

fiind lipsite de membrarli bazali. Segregarea dintre

rlomeniul sinusoidal si cel canalicular se realizeazd

prin joncliunile shanse (calea paracelulari). Jonctiu-

nile stranse limiteazi retrodifuziunea anionilor secre-

tati activ in bila canaliculari, d:r in acelaqi timp permit

miqcarea apei gi a cationilor in bili. Intre joncliunile

strinse, membrana plasmatici, care formeazi mem-

brana canaliculari, este foarte bogati in microvilo-

ziteti. Canaliculelele biliarc sunt inconjurate de fila-

mente de actini, care au rol in menlinerea lumenului

canalicular, a structurilor microvilozitare, ?n mentl-

nerea integritdtii jonctiunilor stranse $i in promovarea

contractiilor canaliculare, cu rol in realizarea fluxului

bil iar (12, 13, 14).Formarea bilei este un prcces complex, care presu-

pune existenla unor mecanisme secventiale: perfuzia

hepaticd normald, integritatea mecanismelor de prelu-

are hepatocitard a acizilor biliari, transporllrl transce-

lular, conservarea mecanismelor de excretie a acizilor

biliari qi a altor anioni organici, existenta unorjonctiuni

stranse etanle, care nu permit refluarea continutului

canaliculelor in compartimentul sinusoidal, prezen[a

contmctiei canaliculare normale coordonate, permeabi-

l itatea arborelui bil iar (14, 15)

Extragerea acizilor biliari din singele sinusoidal

este asigurati de doud sisteme de transport situate in

domeniul bazolateral: cotransportorul Na./taurocolat

(NCTP), codificat de gena SLC10Al, care are afinitate

in principal pentru acizii biliali conjuga{i, $i o familie

de polipeptide transportoare de anioni organici, inde-

pendent de sodiu (OATP). Au fost individualizati li

clonati mai mulli membri ai familiei OAIP, cel mai

bine caracterizate fiind OAIP-A, codificati de gena

sl-czlA3, OATP-2 (SLC21A6), OATPS (SLC2lA8)'

localizate pe cromozomul 12. Familia OATP este im-

plicati atat in transportul acizilor biliari primari conju-

gali si neconjugati, cat si in cel al acizilor biliari secun-

dari si al altor anioni organici qi cationi organici (16,

17, r8).La nivelul domeniului bazoiateral existi, de ase-

menea, rnembri ai tamiliei transportorilor cationici

(OCT), codificati de gena SLC 22, precum si izoforme

ale proteinelor asociate cu rezistenta multidrog

q|Lil-"-'- - '"

202 ' (MRP): MRP I, 3 si 6, acestea din urmi luncrionend caeap)/lll ntecanisme con.rpensarorii in colestazi, in condifile

pefiurbirii exportului canalicular (ponipa MRp2),(19,20), facil i tand secretia conjugatilor din hepatocitin sdngele sinusoidal (21).

Elicienta extractiei AB la prima trecerc prin ficateste de aproximariv 90Sa (22).

Transpoftul intracclular al acizilor.bil iari nu im_pune toftna vezicular.i de transport, dar nccesiti lega_lea de proteinele citozolice. cea nli importanti f i ind 3alta-hidroxistercid-dehidrogenaza (25), legarea fi indnecesari atat pentru a preveni actiunca detergentd aacizilor bil iari asupra constituenti lor. celulari, cdt siactiunea lor apopft)tici la concentratii rcduse (26 ).

Treapta care limiteazi tbrmarea bilei este repre_zentati de secretia canaljculari, realizatl de,,pompelede export" cale fac parte din sistemele de trunsportdependente de ATq coditicate de gencle transportoarealc casetei NIP ATP-binding c.tr-sette tru6porter genes (27).

Sisternele de transport Mp-dependente realizeazdexportul activ al constituentilor biliari impotriva gra_dientului de corcentratie.

Proteinele ABC conlin cascta de legare ATp sidomeniile ATP-azei, in tinp ce rransportodi ABC audomenii aditionale membranare transhidrofobe cutuncti i tfanslocatoare (27).

Transpo ul sdr-urilor biliare este mediat de pompade export a siruri lor.bil iare: BSEp, codii lcati de genaABCB I I, denumitl init ial ,,proteina sord a glicopro_teinei P" (sister of P,glycoptotein) (28).

La nivelul membranei canaliculare s-a evidentiat,de asemenea, o serie de alte proteine traDsportoar.e alesistemului transpodorilor A.BC si care aparfin familieiproteinelor de rezistenti multidrog (MDR) sau super_tamiliei proteinelor asociate rezisteDtei multidrog(MRP), codificate de gene care au fbst identil-rcare silocalizate si ale clror mutatii determind aparitia tliferi_telor sindroane colestatice (29).

Pompa de export multidrog MDRI, codificati degena ABCB l, excreti compusi cationici hidrofili, avdndun rol important in excretia medicamentelor (30).

MDR3, codificati de geDa ABCB4, functioneazdca pompd de export a fosfolipidelor, avdnd functia defbsfolipid fl ipazi,/translocazi (2 l, 28).

Pompa de export a conjugalilor, MRp2, codillcatide gena ABCC2 (cunoscuti anterior ca CMOAT: trans_portor canalicular multispecific al anionilor organici),are rol in excretia canaliculard a conjugatilor anionici:glutation, glucuronar si sulfar (31).

La nivelul membranei canaliculare functioneazi,de asemenea, un sistem de transport al fitosterolilorcodificat de gena ABCG5 si o Alp-aze de tip p(FICI), care suferi mutati i in cazul colestazei intra-hepatice functionale tip I qi apartine familiei transpor_torilor aminofosfolipidici (32).

Membrana canaliculari conline gi sisteme de h?ns_port independente de ATP: secretia canaliculari de

bicarbonat (mediati de schimbdtorul Cl-lHCO-3. careapartine familiei schimbdtorilor de carioni AE l--j)_proteina AE2 fiind localizate atat la nivelul canali,culilor biliari, c6t si la nivelul ductelor (33).

Bila canaliculard este modificatd ulterior la nir eluicdilol biliare, contdbutia cela4gfqgjlelor, care repre-zintd doar 3.5Vo din masa c-elqlar.i fiep€ticd, fiind ma-jori: ele sunt responsabile de 25-40Vo din producriazilnici de bilI, in plincipal in urma stimuliri i hormo-nale. Colangiocitele au atat activitate secretorie. cdt sjabsorbtivi. CFTR (regulatorul transmembranar al con-ductantei in fibloza chistici), codificat de eenaABCC7. al cirui produs sunt r;rnale lc de c jor, meJ.r,t jschimbul Cl-/HC03- (34, 35).

Coiangiocitcle contin, de asernenea, canale de api:acvaponne I si 4, care laciliteazi transportul de ape.La nivelul colangiocitelol s-a identif icat si prezenratranspoltorului i lcal sodiu-dependent al acizilor bil ian(IBAT), a unui transportor anionic organic, subtipulOAIP3 si a MRP3, sisteme care sunt implicare in re-absorbtia sirurilor biliare si in realizarea suntului cole-hepatic in conditii de colestazF, (24,28, 35).

Figura 2 prezinti sistemele de transport al consti-tuenli lor bil iari.

Fiziopatolog ia colestazeiDin punct de vedere practic, colestaza intrahepa-

lici porle fi rezullatrrl r doui rnecanisme majore:un defect functional in fbrmarea bilei la nivelul

hepatocitelor, realiz2ind cole stqzu hepatocelulard sao- o perturbare a secretiei si drenajului biliar. Ia

niveluf ductulelor sau ductelol: colestezq ductulardsqu ductqld.

Avand in vedere achizitiile de biologie molecularasi cunoasterea mai aprofundatd a fiziologiei secretieibil i f lre. se pol identif ica principrlele mecanisme poren-lial implicate in producerea colestazer:

- sciderea sau absenta expresiei sistemelor detransport la nivel hepatocitar;

- modificiri ,,casdgate" ale sistemelor bazocelu-lare Si canaliculare de transport Ia nivel molecular:

- modificdri ale ratei transcriptiei genelor, reglarede regiunea promotoare a genei;

- modificdri posttranslationale: procesarea mARN.stabilitatea, efi cienta translatiei;

- mecanisme posttranslationale; perturbarea adre-sirii intracelulare, perturbarea activerii proteinice prinfbsfbrilare/defosforilare, cre;terea ratei degradiriiproteinelor;

- modificarea fluidititii membranare, care alte-reazi functia proteinelor transportoare;

disruptia citoscheletului si a transportului intra-celular care, in mod normal, realizeazd polaritatea se-cretorie hepatocitard qi dilijeazd sistemele de transponspre domeniile membranare bazolaterale sau canalicu-lare;

functia sau structura deficitari a jonctiunilorstanse, care determind disiparea gradientului osmoticpe cdile paracelulare;

IBSEEAB

203eapWI{EPATOCITE

COLANGIOCITE

NCTP = coh'ansportorul Na+/ taurocolat

Q{fp = polipeptidele transportoare ale anionilor organici Na+-independente

BSEP = pompi de export canaliculard a sdrurilor biliare

MRp2 = pompa de export canalicularl a conjugatilor (transPortol canaliculal multispecific al anionilor

organici)MRPI = izoformi a proteinelor asociate cu rezistentd multidrog

MDR1 = pompd de expoft multi&og

MDR3 = pompe de export a fosfolipidelor

AB = acizi biliariAO = anioni organiciCO = cationi organiciGSH = glutationFE = fosfatidiletanolamind; FS = fosfatidilserind

FL = fosfolipideIBAT = tansportor ileal al acizilor biliari dependent de sodiu

AE2 = schimbitor de ioni Cl-/HCO3-

CFIR = reglatorul transmembranar al fibrozei chistice

Figufa 2. Sisteme de transport la nivelul hepatocitelor Qi colangiocitelor (duPd Trauner si colab., 2001) (35).

- perturbarea ceilor semnalului de transductie care,

in conditii rlolmale, coordoneazd funclia celulard la

nivelul lobului hepalic pe calea gap iunction li strrrv-

leaze contaclia canaliculard:- obstructia canaliculelor biliare prin precipitate

intracanalare in colestaza indusi de acidul litocolic Qi in

protoporfirii sau prin Procese inflamatoare qi fibroase in

sindroamele ductopenice (14, 24, 28, 36, 37, 38).

in general, un agent colestatic poate acliona prin

mecanisme combinate.

Perturbarea metabolismului acizilor biliari

in colestazd

in sindroamele colestatice se produc modificbri ma-

jore ale metabolismului acizilor biliari: cresterea con-

centratiei serice $i urinarc a acizilor biliari, scdderea

raDortului acizilor aihidroxilati/dihidroxilaf, cre$terea

propo4iei de acizi biliari sulfatati sau glucuronidali

(care scade hidrofobicitatea acizilor biliari $i promo-

veazd excretia lor urinard) fa16 de alte tipuri de conju-

gare, aparilia de acizi biliari neobiqnui{i in condilii fizio-

logice: acid litocolic, hiocolic (39, '{0, 41,41' 42' 43).

Retentia $i perfuzia hepaticd cu acizi biliari endo-

geni determine o acumulare intrahepatici de acizi

biliari hidrofobi, care produc alteratii celulare Ei tisu-

lare in legdturd directd cu hidrofobicitatea 9i con-

centratia lor. Efectul nociv al acizilor biliad se exercite

prin legarea sau inse4ia lor in structurile lipidice

membranare, solubilizarea lipidelor membranare,

modificarea fluiditdtii membranei, alteratii ale mem-

branelor organitelor celulare, eliberarea proteinelor

intracelulare ( 15,,14).

Mecanismele lezdrii celulare in colestazd

in sindroamele colestatice are loc, de asemenea, o

disreglare a apoptozei. Moartea celulard prin apoptozi

_/lriil

204 inlereseazir in sindroamele colestatice atat hepatoci-

, ,n - ; , t c lc . p r in rcunru la rea lc iz i lo r b i l ia l i h iJ ro lob i . c i l s i" ' " ' " , . : rng i , ' c i t c lc . dJ lo r i t r p rezente i rc iz i lo r b i l i l r i sub

lormii monomcrici, cu actiune toxici $i detergentS,depisind capacitatea ilcestora de refacere $i contri-buird la ductopeoie si intretinerea colestazei (45).

Apoptoza hepatocitad presupllne lcgalca liganduluiFas de receptorul Fas la suprat'ata celulari, urmati deactivtueil proteazelor celulare (caspaze), clivajul ADN sinrcaflca cclulali (46). Tmnslocarca catepsinci B cu activi-tate prcrtei\zicir din cjtoplaslni in nucleu este tfeapta finalicru'e detennini apoptoza indusi de acizii biliiui (47).

La nivelul colangiocitelol rata apoptozei celulareeste, de aseruerea, crescuti. Celulele ductelor bil iarcrnici supraexprimi receptorul Fas proapoptozic, iarirhibitorul apoptozei Bcl-2, care este exprimat in con-diti i nolmale pe colangiocite si hepatocite, este sub-expdmat (48), la aceasta contribuind $i stresul oxidativ

5i depletia de gJutation.

Mecanisme adaptative

in flcatul colestatic au loc o se e de rnodificirimorfologice li f'unctioniile cu caraclcr adaptatir', aviiniici l scop protejlrea hepatocituhli de actiunezr nocivi aacizilot bil iari hidlofirbi. Se descrie, astfel, o inversarca poladtitii secretorii a hepatocitelor (49), ciue constiiill transferul transportorilor localizati i1'r nod norn]al lanivelul domeniului canalicultu sple clorrcniul bazola-tel?l al menlbnnei hepatocitare, rcalizdndu-se astfelun transport inversat canaliculo-sinusoidal (50). Deasemenea, s-a evidentiat o redistributie a proteinelorde membrani specifice de domeniu, inclusiv Ieucina-minopeptidaza, 5-nuclcotidaza si CCT (51), astfelincat cresterea nivelului seric al enzimelor de colestazipoate fi explicati si prin iedistributia enzimelor dindolneniul canalicula[ in cel bazocelular al n]embranci.

La nivel nolecular'. expresia pompei de cxpoft ursimrilor biliare (BSEP). dupl o scidere initiali, revirre lanivclul initial, continuand sir excrcte acizi biliariin bild si,aldturi de scdderea expresiei cotuanspoltomlui bazolateralNa'/taurocolat, tiDde si rcducd fetentia si, implicit. lezi-unile hepatocalulare mediate de acizii biliai (52).

Un al doilea mecanism cs[e reprezentat de meta-plazia ductularl, ploces intalnit in colestaza cronici.Metaplazia crelte masa ductularir si augmenteazd astfelcapacitatea functioDali a populatiei celuiare ductularc.Pdn reabsolb1ia ductulari a constituentihf biliari seproduce o recirclllar-e a acestor compu$i spre ticat, p nplexul pcribil iar, realizind suntul colehepatic, cafeinlocuieste cilcuitul normal entelohepatic (53).

Din punct de vedere molecular, are loc o crcsferc aexpresiei Ja nivel colangiocelular a transportului i lcaldependent de Na al acizilor bilitui, precum $i a transpor-tului anionic o€anic OATP3. De asemenea, se ploduceo creftere a exprcsiei MRP3, membru 2rl supcdamilieiABC, exp.imat la nivelul nenbranei bazolaterale acolangiocitelof sj hepatocitelor portale, toate acestesi\teme functionand ca Lrn mecanism de salvare a hepa-tocitelor supuse colcstazei.

Supmexpresia acastor sisteme de transport iD coles-tazd reprezinti suponul pentru o cale altemativd deeliminare a acizilor biliari si a altor anioni organici dinhcpatocitele colestatice in circulatia sistemici (19).

in acelaSi t imp, la nivel renal sc produce o supra-expresie a MRP2 si o sciderc a IBAT, favorizAndelirninarea pe calc renali a constituenti lor bil iari dincirculatia sislemici (54).

MorfopatologieExamenul modologic evidentiazi cdestaza, t ipul

evolutiv (acut sau cronic) si oferi infbrnrati i etiolo-glce.

Coleslsm scutd se catecter'rzeaz,i prtn bilirubinostatri tenomen care consti in acumulalea de biliru-bini in hepatocite, celulcle Kupffcr si prezcnta detrornbi bil iad in canaliculele bii iare dilatate si concre-InL 'n lc in l r rduc ta le . Mod i l l c l rc l ceu mr i t i r r rp r r r ie seconstati in zona ccntrolobulari (zola a III-a). Prezenta pigmentului in celulele KuptI'eI denoti existentaLlnei colestaze cu durati de mai multe zile (55).

Colestazn cronicd se observd alituri de eiementelebil irubirostazei. Termenul de colestazd cronicd se re-feri la leziunile hepatocitelor clin zona I acinarli (peri-portali), clre se clatoresc foarte probabil efectului nociv al acizilol bil iari letentionali. EIe constau incresterea volumului celular, cu aspect palid, granuJarsi acunlularea de cupru 5i metalotioneine. Cuprul f iproteinele de legare se acumuleazi ln l izozomi, pu{andfi evidenliat prin coloralia cu orceini Shikata sau prirlcoloralia cu rodamini (57).

Hepabcitclc prezintd degenerescenli f ibri lari,: rp r r cc l r r le le \ r r tomr lo r \e (h is t ioL i te c ! l re (u r l in

lipide, cu citoplasnra l in vacuolizati sau spumoasA).Reacfia ductulard este una dintre manifestdri le

pregnante ale colestazei cronice (56, 57). Din punct devedere histologic, aceasta poate fi tipici sau atipici.Reaclia ducttiard /i/rlcd sc produce in obstructiabiliafi acuti $i reprezinti prolit'erarea ductelor de tipmatur, fiind limitati la tractele portale.

Reaclia ducttlarti alipicd apare in colestaza cronici

Ei in sindroamele ductopenice si se canctedzeazd pdnprezenta de structuri anastomotica dacl-like, la interfaladintre hactul portal ;i parenchim. Ele pot avea odgineafie intr-un proces metaplastic, pdn carc hepatocitelesuferi o tfanstbnnare in celule dut-like, fie in expan-siunea unei populatii celulare stenr, czrre sunt prezente lirnivelul canalelor Hering- Din punct de vedere imuDo-chimic, ductulele expdmi cibkeratinir 7 si 19, antigenpolipcptidic tisular, crcmogranind 5i integrind, care seintalnesc uzual la nivelul ductelor biliare. Modificfuilemetaplastica se extind in parcnchim si lbrmeazi ,,rozetecolestatice" alcituite din hepatocite, care exprimd cito-keratinA de tip ductal. Reactia ductulari este asociatd cuedem, infiitrat celuJar polimorl, realizand un aspect deco lang i t i (56 .57 ,58) .

ln producerea reactiei ductnlare inteFr'in multipli fac-tori umorali, indifercnt daci este vorba despre procesemetaplastice sau despre expansiunea celulelor stem.

La pacientii cu colestazd, endotoxemia - existentd

$i in conditii norrnale - se exacerbeazd Si determind o

activare a macrofagelof, cu eliberarea sistemici de

TNF-d' si lL-6 (30) qi activarea celulelor Kupffer care

elibereazd o serie de alli rnediatori: TGF-p, TNF-d,.

IL-12 $i TGF-P.Proliferarea celulelor ductulare care au receptol'i

pentru TNF-ct, IL-l qi IL - 6 este stimulatd de IL-lo,

TNF-cr qi IL-6.La rdndul lor, celulele ductulare stimulate de cito-

kinele proinflamatoare produc citokina-8, cu proprie-

tdti chemotactice, $i proteina I chemotacticd pentru

monocite (MCP-1), care recruteazd polimorfonucleare

neutrofile qi limfocite s,i care, prin eliberarea de alte

citokine, intretin procesul inflamator. in procesul de

proliferare ductulard interyin, de asemenea, o serie de

factori de crestere: HGF, EGF si TGF-(I.Un rol important il joacd, de asemenea, compo-

nenfii biomatricei, care noduleazi concentratia si dis-

ponibilitatea factodlor de crestere.Din punct de vedere fenotipic, celulele ductulare

exprimi o sede de factori de creqtere qi diferenliere:

IL-6, TNF-cr, TGF-c, TGF-p,, TGF-B', PDGF, HGF,

iar fibroza periductulard se exprimd prin sinteza si

expresia prolil-hidroxilazei, colagenului IV V, lamini-

nei, TGF-B', TGF-p,, integrinei, inhibitorilor tisulari

ai metaloploteinazelor.Activarea celulelor Kupffer gi eliberarea de citokine

- TNF-ct, IL- I Ei IL-6 - determini activarea mioftbro-

blaqtilor qi celulelor stelate Ito. Prin aceste procese se

sintetizeazd colagen interstitial qi proteine matdceale,producdndu-se hbroza periportald (59, 60).

in colestaza cronicd, inclusiv cea semnalate in pro-

cesele ductopenice, fibroza progreseazd, realiz5.ndpun!i porto-porlale si evolulia se face spre cirozd..mo-

nolobulari".Tabloul histologic sugestiv penku sediul extrahe-

patic al colestazei consti in prezenta de trombi biliari

in ductele biliare, infarcte biliare (infarct Charcor

Gombauld), proliferare ductulari, cu edem si infilhat

cu polimorfonucleare (colangioliti), inclusiv in spalr- 205ile porte (55). eaNn

Examenul electronomicroscopic evidentiazd dila-

tarea canaliculelor biliare, scurtarea sau dispari(ia

microvilozitdtilor, modificarea ionctiunilor stranse iiale organitelor celulare (reticul endoplasmatic neted

hipertrofic, modifi ciri mitocondriale, lizozomale).

Uneori, examenul modologic permite identifi carea

condiliei etiologtce.

Tablou cl inicSindromul colestatic implicd multiple verigi fizio-

patologice, care au expresie clinicd sugestivd (tabelul 1I).

Red ucerea tra n s portu I u i a n ion i lororganici in bild 9i regurgitarea inplasmd a lipidelor biliarePruritul este atribuit, in mod clasic, crg1e1]gr-1-

centratiei serice fi tisulare a aci,zllq1 biliari. In prezent,

se i6ilsileiETFiiiriiui dite mai degrabd expresia unui

sindrom de stimulare cronice a receptoilgr--opiacai

""tiutai, ooto[ta t"Gitjei-urioi-iubstanle cu acliune

agonistd asupra receptorilor opiacei: mete-ntef-qlind,

leucin-enkefalin[, pentapeptid-enkelalina. Efectul fa-

vorab i t a l admin is t r i r i i an tagon iS l i lo r spec i f i c i a i

receptorilor opiacei (naloxon, nalmefen) pledeazd

pentu aceastd ipoteziL (61, 62).Pruritul poate fi primul simptom pentru numeloase

hepatopatii colestatice, precadarld instalarea icterului

5i fiind adesea etichetat drept un simptom cu substrat

dermatologic. Este persistent, neinfluenlat de-m9di:

catia simptomatice uzuali, devine chinuitor, impiedici

bolnavul si se odihneascd si este insotit de leziuni de

sratai.. icterul6u

"ste un simptom obJig4tgriu. El apare in

icterul colestatic $i, din punct de vedere cronologic,

urmeazd pruritului. Are caracterele clinice ale-itieiului

obstiuitiv, cu varialii de expresie clinicd in funclie de

substratul etiologic. Se asociazi cu scaqlg,big)- sau

acolice ;i colurie.

Tabelul II

Motlifi.cari fiziopatotlogice si echivalentul lor clinic in sinilromul colestatic

Modilicar€ patologici Manifestare clinicd

ScAderea transportului biliar al anionilor organici

Sciderea secreliei gi regurgitarea in plasmi a lipidelor

bi l iare

Crelterea sintezei, solubilizarea qi regurgitarea ?n plasmd

a enzimelor canaliculareScdderea concentraliei sdrurilor biliare in lumenulintestinal

Crelterea concentraliei plasmatice de:- acizi biliari --1 prurit- bilirubini -+ icter

Hipercolesterolemie ii hiperfosfolipidemie,xantelasmd, xantoameLPXModifi cdri morfologice eritrocitareCre$terea concentra.tiei serice a enzimelor de colestaza:FA, GGT, 5-NTMalabsorb[ie lipidici: steatoreeMalabsorbtia vitaminelor l iposolubile

2C6 Xantelasma si xantoamele sunt expresia nodifl-3ai \/lll cZLir metabolismului lipidic. Aparitia xantoamelor se

produce in colestaza cu durata de minimum trei luni. Secoreleazd cu concentu'atia sericd a colesterclului (peste800 mgTo). Xantelasma precedd aparitia xantoanelorXantoamele pot imbrlca doui tipuri morfologice:ximtoame plate (la nivelul trunchiului) si tubcroase (lanivelul suprafctelor extensoare ale extremitit i lof,articulatia radiocarpiani, coate. genunchi, glezne).Depozitele Iipidice pcrineurale detennini modificirineuroJoglce perit'erice (neuropatie periferici xantoma-toaszl) (63).

Consecintele colestazei asupraeconomiei generale a organismuluiMalabsorbfia lipidici - sreatoreea chinici este

cvasiconstantd, iar malabsorbtia vitaminelor Iiposo-lubjle se evidentiaza pr in dozari serice si prin pre/cntasemnelor clinice. Malausorbtia vitaminei K se traduceprin cresterea timpului de protrombinS, corectabil prinadministrarca parenterald de vitaminl K (test Kollerpozitiv), dacd nu existi o disfunctie hepatocelularlseveri.

Thlburarea metabolismului cuprului - cuprulselic qi ceruloplasmina sunt normale, dar in tesutul he-patic se constate o acumulare de cr.rpru la valori simi-iare sau mai mari decit in boala Wilson.

Modificiri hematologice - constau ln prezentamodificirilor morfologice ale hematiilor (echinocite).care se datoresc scddcrii fluiditiitii membranei eritroci-tare, in legdturd cu prezenta unei LDH anormalc,imbogltiti in apolipoproteind E.

In ciuda prezentei unor nrodificiri majore ale pro-filului lipidic, nu sunt prezente semne de ateromatozisistemicd sau idrdiopatie ischemici, datoritA prezenreiunei concentratii crescute de HDL, in principal HDL"in stadiile initiale.

Hlpercolesterolemia este frecventi, cu predomi-nanta colesterolului neesterif icat, prin deficit de sin-tezi a lecitin-coiesterol aciltransferazei (LCAI). Seconstati, paralel, o creltere a fbsfolipidelor, in princi-pal, pe seama lecitinei.

Cauzele crefterii colesterolcmiei sunt inci nepre-cizate, pumnd fi puse pe seama regutgitirii colestero-lului bil iar, redistributiei colesterolului din tesuturi inplasmd, cresterii sintezci colesterolului la nivelul fica-tuiui sau perturbdrii procesului de prclnzrre hepaticd alipoproteinelor circulante.

Manifestdrile produse de scddereaconcentratiei sdrurilor biliare inintestinScdderea concenhatiei siruri lor bil iare in intestinul

subtire. ln aria majord de digesrie si absorbtie lipidicir=tenrlini tulburiri de uti l izare l ipidici, de absorbtie a

. r r i -c lu r l ipo .o lnb i le r i I c r l c iu lu i .Steatoreea este o manifestare comuni in sindro-

'r- rrri istatic. in patogeneza sa, ali i turi de deficitul de

sdruri biliarc poate contribui tratamentul cu seches-tranti_ai acizilor biliari, pentm controlul pru tului.Malabsorbtia lipidicd are expresie clinicl in pierdereapolQerali (64).

Malabsorbfia vitaminelor liposolubile inrere,seazd vitaininele A (hemelalopie), K (sangeldri spon-tane, hefratoame, cre.sterea timpului de protrombini),E (suferintd nervoasd: hiperreflexie, ataxie, pierdereasenzatiei vibratile, neuropatie pellericd, cvadriplegiesi, posibiJ, atrofie testiculard) siiD,, Malabsorbtia vita-minei D, intreruperea circulatiei enterohepatice a vitaminei D, crcsterea pierderilor sale renale si tulburareahidroxil ir i i hepatica (scdderea metabolirului activ1,25-dihidroxicolecalcif-erol), precum $i malabsorbtiacalciului, tulburarea catabolismului hepatio al honno-nului palatiroidian, tratameltul cu hormoni steroizi siperturbarca complexd a metabolisrnuluj proteic (mal-nutritie, deficit de sintezi) stau la baza osteopatiei dinsindroamele c_qlqsttrtice cronice (65, 66).

Examenul obiectiv general si cel hepatic conferidate diferite, in functie de afectiunea cauzatoare de co-lestazl

Explordri diagnosticeExplordri care evidentiazdcolestazaAceste exploriri au valoare in recunoasterea sin-

d.omului colestatic, dar nu fac diferentierea intresediul irtla- sj cel extrahepatic.

Concentratia acizilor biliari - este esentiall pentrudiferentierca intrc sitdroamele colestatice si ceJe hiper-bil i lubinemice. Concentratia acizilor bil iari cresteinaintea cresterii bil irubinei. Pe mdsun dezvoltdri i co-lcstazei, ficatul pierde progresiv capacitatea de transporta acizilor biliari, rcflectati in crcsterea nivelului acizilorbiliari. Concentratia bazald a acizilor biliari serici estecrescuti atea in colestaza intra-, cAt si in cea extrahe-patici. Determinarca combinatd a valorii biuale si post-prandiale pelmite aprecierea gradului de severitatc acolestazei intrahepatice:

- colestazd minimi: valoare bazali nomal! sicre$tere postprandial6;

colestazi moderatii concentratie bazali crescuti;i cresterc semnifi cativi postplandiali;

colcstazir severi: crestere a ambelor concentratii,firi diferenti senrnificativi intre cele doud valori (66).

Nivelul seric al acizilor biliari arc valoare predictivipentru sediul colestaT-ei: cresterea mai nare de 100 pmol/lcu predominanta acidului colic indicd foarte probabil ocolestazi cxtrahepatici, functia parenchimatoasi fiindnormali; concentratie inle 40 si 80 pmo]/j, cu predomi-nanta acidului chenodeoxicolic indicd o colest.rzii intrahe-palicd. cu di.functie heparocelulari severa.

Sunt concomitent prezente modificiri calitative, alecompoziliei poo)-ului acizilol biliari si ale traiecrorieimetabolice a accstor cootpu$i: sciderea sub I a rapor-tului acid colic/acicl chenodeoxiioliC, reducerea pro-portiei acizilor biliad conjugati cu glicind si cresterea

cclor sulla1flt i $i giucuronidati, care sunt mai hidro-solubii i si se excretd pe cale udnari (39,,10, 67,68).

Enzimele indicatoare de colestazi - FA, GCT,5 NT, LAP reprezinti indicatori sensibili 5i precoceai sindromului colestatic.

IA clc'tc inrinLcr cr,:steri i bilr lubirter scricc si istcrezultatul crestqrii sintezei enzimei la nivclul rncm-branei canaliculare (probabil la nivel translational) si alactiunii dctcrgcntc- a aciz!lor bil iali asupra membrilneihepatocitare, cu solubil izarca enzimelor can:rl iculare sicu rcfluxul kll in circulatic. O valoare superiolr-ii o irredcterminarea izoertzimclor FA (hepatici, osoasi,intestinald. placentari), dar, avdnd iD vcdcrc dificul-tirtilc tchnicc, sc prettrir dctc|minarea cornbinati a FAsi G_Gf. O cre$tere conconitenti a celor doui cnzimcindici originqa hepatica'r a FA. Determinarea izolati aGGT, desi are o sensibilitate intllti. este grcvate de ospecil icitate nai redusi (69, 70, 71).

La copii. deterninarea GGT are r'aloare de locali-zirrc: crcstcrca activirdti i GQll indicir o colcstazl post-canalicularir (leziuni inllamatoare duc[u]ale si ductale.necrozd sau obstruciie), iar o activitate normalir GG]indici o colestazii precanaliculalir (tulburiri hepatocelulare, disfirncti i intracelulare sau canaliculare) (72).

Bilirubinemia - icterul colestatic se caracterizeazdptin crc$terea concentratiei bil irubinei selice, cu pre-doninanta celei conjugate. Se asociazi bllrffbiryLrl+.Reprezinti un indice pulin sensibil. cu crestere tardivd,cu valoarc diagnosticil nodcsti, dar cu importantlprognostlcd.

ilipertipemia - se caractcrizeazd prin cre$tcreaconcentratiei de colesterol si fosfolipide, care au calede excretic biliari, precum si prin cresterea concen-lratiei t glice delor serice 5i a fractiunilol elecbofo-retice pre-p Ei B-lipoproteirelor Concomitent, se eyi-dentiazh o scddere a activititii lecitin-colesterol-acil-transterazei. Prin. relluxul plasmatic al constituenti lorbiliari se tbrmeazi hpoproteina X, o lipoproteini LDLce contiue colesterol, lbstblipide, albumini 5i apopro-tejne care contin C-peptide. La e)ectroforcza in gel deagarozd, LPX rnigreazi inapoia B-lipop|oteinelor ( l0).

Determinuea LPX are valoare pentru diagnosticulcolcstazei, dar nu diferentiazl inhr colestaza inba- sicxtmhepatic5, de$i o valoare mai mare de 400 mgTo ar fiLrn indicator sugestiv penh.lr sediul extruhepatic (42, 73).

Explordri care stabilesc sediulcolestazeiSe realizeazii prin explori lr i imagistice si permit

prezumtii etiologice.Ultrasonogralia (US) estc cxaminarea de primir

lntentie, care face distinq!i4 irtre colestaza intra- $i ceacrtrahcpalicl (cu dilatarea cli lor bil jare intrahepatice).Limitele metodei surt leprezelrtitte de dificultiti teh-nice |reteoristrr), r'epere cronologice (coiestazi de\cLlrti durati sau cu car{cter intermitent) si reducerea.ompliantei cii lor bil iafe intrahepatice (colangiti i scle-r!)zanti. cirozi, infiltlatie tumorali0.

Tomografia computerizati are perfbrmnnltr simi- 207lalir cu cea a ultrasonografici, fiind indi cati,ln cazurrle Cap.Vlllcu dit icultit i de o|din tehnic pentru US si in situati icarc preslrpun existenta uiliii proccs compresiv exttacoledocian.

Colangiografia IIMN are avantaje certe, fiind otehnici neinvaziv?i de mare acuratete.

Expltii.aieli radioizotopici cu""'Tc-HIDA sau cualti radiotrasoIi pcntlLr arborele bil iar are valoare Iimi-tal:r, in contextul posibil i t i t i lor imagistici i modeme.

Colangiografia i,y. cLr substanti de contrast esterareori posibiJir, din cauza retcntici bil iarc.

Colangiopancreatografia retrogradd endosco-picd (CPRE) sau percutantd transhepaticl (CPTH)sunt metodele cu cel mai inalt randament diagnostic,pcrmitind stabil irca sediului obstacolului, natura sa sircsrabil irea pcrmcabil it i t i i ci i i bil iare principaje(exnagcrc dc calculi, l i totripsie, protezarea cii i bil iareprincipale).

Laparoscopia sau laparotomia diagnostici suntrareori indicate in algo tmul investigational, in con-ditiile existentei unor explordri imagistice performante.

Explordri cu intentie etiologicaAu roiul de a evidentia marlierii biologici ai consu-

mului de alcool, markelii virali, prezenta unei hepatiteautoimune sau a unei ciroze bil iare primitive, identif l-carea unei hepatite toxica sau nledicamentoase.

Explorruea etiologiei sindroanelor colestatice in-fanti le presupune investigati i gcnetice si metabolicecomplexe.

Examenul mortologicSe indici in absenla dilatdri i ci i lor bil iare intrahe-

patice Ei permite, pe langi identificarea colestazei,de l im i l r re i r hepar i le i acu te . a ce ie i c ron ice . a c i roze ihepatice, cirozei bil iare primitive si confeli indiciiir]]p^ortante de prezumtie etiologice.

In prezent, se acceptd un algoritm investigational,in trepte, al sindromului colestatic (flgura 3).

Forme cl iniceSe pot individualiza forme clinice in functie de:- sediu: colcstazd intra- $i extrahepatici:- e ro lu l ie : Lo lcs t i r , / i acu l i s i c ron icd :- tablou clinico-t'unctional: colestazd puri si icter

colestatic;- viirstir: colestazi la copil gi adult.

Erori ale sintezei acizilor biliariStau la originea unor sindroane colestatica etiche-

tate mult timp drept ,,idiopatica" $i se camcterizeazdprin transmitere -autosomal-recesivi, l€ducerea expri-mati a sjntezei acizilol biliari primari qi acumulareldc rc iz i b i l ia l i a r ip ic i . po ten l i r l hep f l lo tox ic i . car , . ' i n -terfere:rzir cu transportul hepatocanalicular al acizilorb i l ia l i (72 ,75) .

in literaturd, defectele sintezei acizilor biliari sunt. lesemnrre s i .ub ie ln rcnu l de co te ' taza in t rahepat ic r if irmil iali progresivii t ip 4 (76).

208Capilll

SINDROM COLESTATIC

II

ULTRASONOGRAFIE

CAI BILIARE DILATATE CA] BILIARE NEDILATATE

A LEZIUNIFOCALE

Figura 3. Algoritm de investigalie in sindromul colestatic.

NECONCLUDENT

CPRE = Colangiopancreatografie retrogradd endoscopicdCPTH = Colangiografie percutand transhepaticiTC = Tomosrafie comDuterizatd

Subshatul erorilor de sintezi consti in deficitul de3p-hidroxi-C'-steroid-dehidrogenazi (cu producereade acizi biliari C:,, cu structurd 30-hidroxi-A5 si debutposibil tardiv, pani la varsta de l0 a.ni), deficit de A" -

3-oxosteroid-5p-reductazi (cu acun[uJare de acizi bili-ari Ca-oxo, cu debut precoce), oxisterol 7ct-hidroxi-lazd ;i 5B-A5-C27-hidroxisteroid-oxidoreductaze (7,72,'75).

Sindroamele colestatice produse de QgficileJeenzilnalice se caracterizeazd clinic prin absenta prud-tului, prezenta malabsorbliei lipidice, concentratiasericd de acizi biliar! !9.ryt_4-16 !4!r scdzuti, prin meto-dele standard de determinare, modificdri h.Dlqlqgjc€aseminitoare cu hepatita neonatall,, idiopaticd",modifi ceri biologice asemindtoare cu hemocromatoza(absenla acizilor biliari perturbl excretia fierului sifavorizeazd dezvoltarea hemocrcmatozei secundare).

Diagnosticul este sugerat prin speclrAqrctlie dqmasd cu-bombardament atomic rapid, care evidentiaziin urini crelterea acizilor biliari la nivel compatibil cudiagnosticul de colestazi, cu absenta acizilor biliariprima{ coqjug4lj cu glicind si ta-urinn. Compusii revponsabili se identifici prin gaz cromglqgtqfig qisp9 j!ro!9-!tte_,q9. [uq d (7 2,'7 5 ).

Diagnosticul piehaiallpoate fi efectuat prin deter-minarea eativitdtii enzimatice in culturi de fibroblaqti(3p-hidroxi-C,-steroid dehidrogenazd) sau prin deter-miniri enzimatice in tesutul hepatic

In aceeasi crtegorie se incadreaza si acidemia trihi-droxicoprostanicd. Substratul biochimic este rdpiizen-tat de un deficit enzimatic. care catalizezi 24-hidro-xilarea prin care acidul trihidroxicoprostanic (THCA)este convertit in acid varanic si, in final, in acid colic.

ITC

LAPAROSCOPIEEXAMEN HISTOLOG]C

THCA este acigul biliar major la aligatod, sindromulfiind cunoscut $i sub numele de ,defect aligator". Acu-mullrea de THCA determind aparil ia unui sindromcolestatis $i icter obstructiv, prin paucitatea structu-rilor ductulare inkahepatice. Acidul colic este nedetec-tabil in ser sau are un nivel foarte scizDt ('71\.

Defecte genetice ale sistemelorcanal icu lare de transportReprezintd un grup heterogen de afectiuni din punct

de vedere clinic, biochimic qi histologic, cu transmitereautosomal-recesivi, datorat unor mutatii ale genelorcare codifici sinteza proteinelor sistemelor membra-nare specifice de transport canalicular.

Tabelul III prezintd principalele forme de coles-tazA hepatocitari cu deteminism genetic identificatepend in prezent, care sunt reprezentate $i in figura 4.

Cole staz a fa m i I i a I d i ntrahe pati cdprog re siv d (fa m i I i a I i ntra h e paticcholestasis - FIC)Din ratiuni practice, finand cont de relevanta modi-

ficdrii, clasificarea FIC se face pe baza fenotipului bio-chimic, in functie de nivelul GGT, in forme cu nivel

scdzut Si crescut.Niy"ilt t.gl"_ _ql _QG-T depiqdg de concentratia

acizilor biliari in bila canaliculari. ln condilii normaleGGT este legati de suprafata luminald a membraneicanaliculare gi a colangiocitelor. in condiliile colesta-zei, datodte efectuhri detergent al acizilor biliari, GGTeste eliberatl din membrana celulard. iar. dacd co-existi un debit biliar scdzut, regurgiteazi in circulagie.

II

CPRECPTH

Tabelul III

Afectiuni determinatc prin defecte genetice alc siste'nelor canaliculnre de transport (78)

F€notipulCaractereanatomo-clinice

GGT scdzut

GGT crescut

A B C B l l B S E P

Flcr F lc l

ABCB4 MDR3

Sediul

Me mblanacanaliculard

Membranaplasmaticd

Menbranacanalicula$

Hepatitdneonatald

Malabsorblie

Prolil'erareaductelorbi l iare

XantoameAteroscleroza

Gena Proteinaresponsabill transPortoare

Defectul Trdsituride biochimicetrallsport

Sirurile Nivel selic ABbil iare crescut, AB in

0lla scazul l

fosfblipide

Fosfatidi l- ScidereaFCcolina (FC) bi l iare

Sitosterclenti| ABCGsABCGS

Sit drot t ABCC2Dubin-lolrnson

Membrana Sitostetolul Creiterea

canaliculari sterolilor in

MRP2 Merrbrana ConjugalicanalicularA organici

anionici

plasn]i $i lesuturi acceleratdlcter cu bi l i rubini AcumulareaconjugatA de Pigment

negru in

209eap.Vlll

FIC l= colestaza intmhepatice taniliald progresivA tip

HEPATOCITE

Daci acizii biliari lipsesc din bila, chiar dacd debi-

tul biliar este scdzut, GGT nu se elibereazi din mem-

branl si nivelul seric este normal (22,12'79'8O).

Colestaza intrahepatice familiala progre-

sive t ip 1 (FlC 1)

Este un cadru nosologic complex, carc cupdnde

trei entitdti clinice distincte: FICI, colestaza intrahe-

patici benigni recurentl $i colestaza familiald din

Croenlanda (81)

l; AB = acizi biliari; FC = fosfatidilcolini.

COLANGIOCITE

Figura 4. Defecte genetice ale sistemelor de transport biliar (dupa Thompson R si Jansen PLM, 2000) (l 1).

GGT = gamaglutamiltranspeptidazit BSEP = pompa de export a sdrurilol biliare; MDR3 = pompa de export

a fosfolipidelor; MRP2 = proreina a familiei de rezistentd multidrogi IBAI = transportor ileal dependent de sodiu

al acizilor biliarit FIC = colestazi intrahepaticd familiald progresivi; sB = siruri biliale; FC = tbsfatidilcolind;

AO = anioni organici.

Din punct de vedere clinic,]FIC 1 se caracterizeazd

prin colestaze permangnti sau recurentd, firi obstruc-

tie anatomic5, realizAnd un continuum simpbmatolo-

gic, de la formele progresive (forma clasicd FlCl) la

fbmele recurente (colestaza intrahepatici benignd re-

ourenti) sau la formele inleflnediare ca sevedtate (81)'

FICI a lbst descrisi la pacienlii Amish' descen-

den(i ai familiei Byler-Kaufman. di unde a primir nu-

mele de boala Bylel (82). Ea a fost descrisi;i in unele

familii care apartin Populatiei -In_uitCanada (83).

din Groenlanda si

210 Boala este aparenti cl inic din plimul an de viati f i^- r/,, .e milifesti prin prurit intens. cu lcziuni de gl.lrruj siv a p . v t t l- - '

ie te r . \pa l pe p l rn c l in ic n tan i les tE l i le de f ic i tu l r r i devitamine liposolubile - A, D, E, K , corectabile prinadministrare parenterald si steatoree (82,83).

Pacienli i pot area asociat;i diaree apoasd. uncorisever5, cu caracter secretor, si care persisti dupd trals-plant hepatic (84), iar unii pacienfi cu FICI sau coles-tazi intrahepatici benignd recurentii prczinti pancrea-titn (85).

Din punct de vedere biochimic, nivelul seric alC_GT este nomal, iar transaminazele se ce, la inceputnormale, cresc pe parcursul bolii. Colesterolemia to-tali si nivelul HDL-C au valori normale, iar xantoa-mele sunt absente. Bil irubinemia totald este crescuti,predominant cotiugatd (81, 86).

I Cole.staza iltrqhqpatici benignd recurentl clescrisirde Summerskill si Walshe, poate debuta la vAlste foar-te diferite, de la doud lgni pani la 47 de ani (81, 87).

Episoadele de colestazl pot surveni la intervalevariate, iar d_!!!-ata atacului de colestazi este de lacAteva siptdmini pini la mai multe luni sau chiar ani.

F4qtodi care declanseazii atacurile de colestazisunt in mare parte neidentificati, dar pot fl infectiivirale intercurente, factod hormonali: salcinA, anticon-ceptionale orale. \

Frecventa atacurilor s,elde cu varsta. Intre atacurilede colestazd pacientul este asimptomatic clinic fibiochimic, dar este posibil ca in unele cazuri sI pro-greseze spre o tbrn]i de colestazd permanenti (22).

Din punct de vedere biochimic, tabloul este identiccu tc l de F IC I cu n ive lu l i re l i ce normale a le GCT, ia lhistopatologic fdld obstructie anatomicd. in cursulatacurilor cu durati mai lungd, se adaugi malabsorbtialipidici, pierderea ponderald $i deficitui de vitamineliposolubile.

Morfopatologic, in formele clasice de FICI singu-rele modificdri constau in prezenta unei transfomfuigiganto-celulare, firi a se identifica modificiri proli-ferative ductulare sau paucitatea ductelor biliare. Ace-leasi modificdri se constati $i in colestaza inbahepaticdla populatiile din Groenlanda, consideratd o formi maiseveri de boali.

i - . ^ .ln l ' l( l 5e dezvolla cu l impul f ibrozd si rpar puntiporto-portale, care lipsesc in colestaza benigni recu-renti.

Colestaza benignd r6curbnii se caracterizeazi princolestazd p!l-ri, uneoli cu minime semne inflamato.ii.

Examenul electronomicroscopic al bilei eviden-tiazd in FICI prezenta unei bile.canaliculare granulare,spre deosebire de FIC2, in care bilir are aspect amod( 8 8 , 8 9 ) .

Din punct de vedere genetic, gena responsabili deaparitia FICI si a colestazei benigne tecurente esteeena FICI (redenumitd AIP8B1), situati pe cromo-zomul 18q 21-22 (90). GenaAIPSB I codificd proteinaFICI. care conqine 1251 resturi de aminoacizi, este o.{TP-azd tip q exprimad la nivelul membranei cana-ijculare hepatocitare si al membranei apicale a

celulelor epiteliale ale ductelor biliarc si tlansportl ovadetate de substratu pdn structudle membranare,utilizind energia eliberati pdn hidroliza ATP (91).

Expresia FICI este inaitd la nivelul intestinului sial paucleasului si fedusd la nivelul fictrtuhi.

Gena ATP8B I poate suteri nLrmeroase mutatii, careexplicd diferenlele clinice expdmate ce apar in cadrulaceleiagi boli: mutatii,r?i,r,ee,?,rd, .r21ice-.llte, nonsens,cleleti i. Unii dintre pacienti sunt heterozigoti compusipentru doui alele diferite mutante! ceea ce face si maicomplicate studii le de corelali i genotip-fenotip (81).

in colestaza intrahepatici benignt-r recurenti pa-c ien t i i l rez in t i in genera l mu la t i i r r i s . .e r re . care conseryd o activjtate reziduali a proteinei FIC I, spre deo-.eb i re de fu lmr c la . i c i I F lC l , in . i r re rc t i r i ta tea e ' teabsentd (22).

j

In p r iv in t r lunc ! ie i F I ( - l se con\ ider ic i . a i i tu r i d (BSEP, prcteina FICI ar reprezenta un al doiiea sistemde rransport al acizilor biliari, mutatiile determinandun transport defectiv canaliculal al acizilor biliari hi-drofbbi, cu rol toxic, si care ar interfera cu biosintezahepatici $i homeostazia acestor compusi (81).

S-au emis mai multe ipoteze altelDative asuprarolului FICl:

rcl ln circulatia enterohepaticd a sdrurilor biliare,avdnd in vedere expresia puternici la nivelul intesti-nului gi faptul cd derivatia biliard externd determinddisparit ia sau reducerea simptomatologiei FICI;aceastd ipotezd este in concordanli qi cu prezenta dia-reei apoase, care nu se rezolvi pdn transplant hepatic

Qi se datoreste efectului catartic al acizilor biliari neab-sorbilil

funclie de aminofosfolipid-fl ipazd, care lnentineechilibrul compoziliei in aminofbslblipide intre fbitainterni si cea externd membranare, translocdnd fosfa-tidilserina qi fosfatidiletanolamina din lbita externi infoita intemd a nembranei celulare; in absenta acesteifunctii se produce o inse4ie neadecvata a sistemelor detranspofi membranare, inclusiv a BSEP;

- rolul FICI ca sistem de transport ionic, avand invedere omologia structurald intre FIC1 qi unele ATP-aze de tip P care au rol in pomparea ionilor de calciu,FICI functiondnd ca o pompi de export al calciului,deficienta ei favorizdnd dezechilibrul ionic la nivel he-patocitar $i amorsand sindromul colestatic (.22,'79, 81).

Tratdmentul consti in administrarea de acid urso-deoxicolic, care amelioreazi colestaza din sindromulFlCl, fdrd a se putea preciza daci reduce progresiaboli i.

Administrarea de flfa_mpicinl infl uenteazi pruritul,probabil prin actiunea sa de ligand al receptorilornucleari SXfuPXR, activarea acestor receptori indu-cand expresia izoformelor citocromului P-450, caredetoxificd astfel acizii biliari hidrofobi (92).

in colestaza intrahepaticd, benignd recurcntd admi-nistrarea de rifampicind impreuna cu simvuiralina areacliune favorabili nu numai asupra pruritului, ci, inunele cazuri, a stopat atacurile ulterioare de colestazd,simvastatina reducand sinteza colesterolului, prin

actiunea inhibitoare asupra HMG-CoA-reductazei( 8 1 ) .

Degygtyr !-i]la"rl qgg-rni partiqli 5i exclttderca ileall

influefiaze, de asemenea, in mod f'avorabil evolutia

boli i (t i1).Solutia tefapeuticA definitivi este reprezentatd de

l r i rn \p tan tu l hcpa l i c in lb r r t t cJe prog |es i r ' c de F ICI .

t i f i l l n l luen t r ins i d ia tec i l rpoa\a {84 . 8q)

Colestaza familiali intrahepatice progre-

sivd tip 2 (FlCz)

nenotigql Uolii este foarte aseminitot' cu cel al

t ipului l. Manifesttuile clinice, biochimice $i histolo-

gice sunt superpozabile. Deo-sebirile constau in ab-

senta diareei apoase, aspectul bilei canaliculare de tlp

anorf sau filamentos in mictoscopia electronici si

corectia malabsotbliei I ipidice dupi transplantul he-

patic (88, 89).Din punct de vedere histologic, aspectul FICz este

cel de hepatitd cu oelule gigante, iar evolugia spre

tibtozd hepatici se face nai rapid (88).

Din punct de vedere genefid, defectul consti in

absenta BSEq codificati de gena ABCB I 1, situatd pe

clomozomul 2q24. Produsul genei este expilmat

exclusiv la nivelul f icatului. ceea ce explici corecgia

completl a fenotipului dttpui transplantul hepatic. Gena

poate suferi mutatii variatg: nonsens, ni"s.rellte, tnser-

tii, deletij, pacientii putand fi homozigoti sau hetero-

zigoti conpusi (93, 94).Mutafiile genei BSEP determind absenta virtuald a

sirurilor biliare in bila canaliculari, iar reten{ia hepa-

tocitard a acizilor biliari explicd modificdrile histopa-

tologice din cadrul acestui tip de colesmze.Modificdrile calitative $i cantitative ale acizilor

biliari sunt similare in FICI si FIC2. Cg,lqentmtia se-

ricd a acizilor biliari este mult crescutl, cu clssterea

raportului ac-id-qhenodeoxicolic/acid colic. Concen- 211

troqi^ totoli, ; u;iri:or bili;ri in bild este fo une n6ita' Ca-pAll-l

cu predominanla coruug_4!-l9l acidului colic-, ceea ce

sugereazd existenta unui defect de excretie, in principal

a conjugatilor acidului chenodeoxicolic (89). Retentia

hepatocitard a acidului chenodeoxicolic determind

supresia sintezei sale, in timp ce sinteza acidului colic

este augmentati, ponderea acidului chenodeoxicolic in

cadlul pool-ului acizilor biliati scade si, in mod cores-

punzdtog si efcctul siu toxic asupra ficatului (95).

Consecintele asupra digestiei 9i absorbliei lipidelor

si vitaminelor liposolubile sunt identice cu cele ale

tipulni LModitrctuile fiziopatologice $i clinice in FIC tipu-

ri le I ri 2 sunL prezentirle in figula 5.

Golestaza familiali intrahepatici progre'

sivi t ip 3 (FlC3)

Ca si tipul I de colestazi familiali, tipul 3 repre-

zintd de fapt un cadru heterogen, cu acelasi substrat

genetlc:- tipul trei de colestazi familiald intrahepaticd

(Frc3);predispozitie genedce Pentru colestaza intra-

hepaticd de sarcind (ClS ):- predispozitie pentru litiaza intrahepaticd sau

veziculari;- favorizarea colestazei induse de medicamente;- favorizarea colestazei neonatale tranzitorii:- unele forme de cirozd ,,idiopaticd" la adulti (96)

Colestaza familiald intrahepaticd progre-

sivd tip 3 (FlC 3)

Face parte dintre colestazele familiale cu nivel

seric crescut al GGT.

Malabsorblie lipidicd 9ia v i taminelof l iposolu bi leLitiazd biliara

CreQterea concentralieiserice a ABPru r i t .

ScAderea sintezeiACReducerea formerii bileiScdd erea con centra.tie ibiliare a AB

Scederea CEH a AB

Figura 5. Fiziopatologia colesrazei intrahepatice familiale progresive tipurile I si 2 (dupd Emerick KM,

whitington PR 2002) (.89).

AC = acid colicl ACDC = acid chenodeoxicolic:

CEH = circulatie extmhepatici; AB = acizi biliari.

.t Sinteza AB

.t Pool-ul ABMentinerea pool-ului colesterolului

HMG CoA reductaz670-hidroxilazaA-4-3 oxosteroid 5P-reductaza

Modi i i ca i membranare

a pool-uluienteric alAB

212 Din punct de vedere clinic, deburlgl pogg_lludiv

^^^ \|rt lald de primele doud tipuri. dar evolulia este mai se-uap. vnr' verd. avdnd urmiroarele trasituri cl inice: i. lsryl.pjl l

r itul. hepatosplenomeqalia si instl larea !ipenensiuniip-o!t4le.- inclusiv aparitia heqroragiilor digestive.Semnele-de colestaza se instaleazd, in general, in pri-

ryl I t-ul9!4 si in perioada neonatala (89,97).Din punct de vedere biochimic, in fazele initiq\:

ale bolii nivelul-GGT _este crericut, se inregistreazdcresterea conc_entratie! serice totale a acizilor_ biliari, aAtI,-a bilirubinei conjugate qi a fosfatazei alcaline.Concentatia de coleslelof,-Ql -UnIlulde-grolrombir,rdsunt nonnale) Nivelul normal al colesterolului seexplicd prin irlcapa-citatea pacienlilor cu FICJ de a for-ma LPX, proces mediat de glicoproteina-P clasa III.De fapt, toti pac,ienltj .cu,Iq,all. qq{l-c_eltEal-ri "iqrrc_q_de_colesterql.rcrmale, ca trds5turd distinctivd fatd de altesindroame colestatice caltigate. Fenomenul se dato-reazd perturbdrii formdrii veziculare a lipidelor biligp-proces in care intervine atat transportul sdrurilor bi-liare, cdt gi translocarea fosfolipidelor Perturbarea ori-cdruia dintre aceste procase impiedicd formarea vezi-culelor biliare si, de asemenea, aLPX (96,97).

Bila canaliculard se caractedzeazi prin sc-Sdereafoafte exprimatd a fosfolipidelor biliare, in prezentaunei i_6lCen-trirtij n6rmale de acizi biiiari.

Evolufia se face spre insuficientd hgpatigi, cu mo-difi carea corespunzdtoare a parametrilor biologici.

Explordrile imagistice (ulftasonografia, colangio-grafia) permit diferenlierea de colangita sclerozanteprimard.

Din punct de vedere histologic, se evidentiazd fi-brozi portald, proliferare ductulard, infilbat inflamatormixt, iar in unele cazuri hepatocite gigante in lobul.Proliferarea ductulard importantl este confirmata dereaclia imunohistochimicd penhu citokeratini la nive-lul hactelor portale (98). Evolulia se face spre fibrozdextensivi, rea zend tabloul de cirozd biliard.

Din pwct de genetic, boala se datoreEte unei mutaliia genei ABCB4, sinntd pe cromozomul 7q21, carecodificd glicoproteina P MDR3, ce aparfine familieitransportorilor ABC $i este exprimatd la nivelul mem-branei canaliculare hepatocitare. MDR3 are func1ia detranslocatie a foSfatidilcolinei prin membrana canali-culard, fiind implicatd in excretia fosfolipidelor (96, 99).

Absenta fosfolipidelor din secretia biliard destabi-lizeazd miceliile ;i promoveazl litogenicitatea bilei,favorizeazd cristalizarea colesterolului 5i produceobtrygllq ductelor biliare mici. Leziunile histologicese datoreazd efectului detergent $i toxic al acizilorbiliari monomerici hidrofobi asupra hepatocitelor sicolangiocitelot in absenta efectului stabilizator alfosfolipideloq care determind astfel aparilia colangitei(89) (figura 6).

Absenta glicoproteinei P MDR3 se datore$te unormutatii care determina formarea unei proteine trun-cate, precum qi unor mutatii r?r,.s.rsr?se (96).

Frc3(Deficitul functiei MDR3)

Absenta miceliilor mixte

Cregterea raportuluiSB/FC

Precipitare colesterol ------+ Litiazd colesterolice

Proliferare ductular;

Figura 6. Modificiri fiziopatologice qi reperdusiuni anatomo-clinice in FIC3(dupd Jacquemin E, 2001) (96).

FIC = colestaza intrahepaticd familiale progresivi; SB = siruri biliarel FC = fosfatidilcolind.

Mutalii MDR3

Analiza relati i lor genotip-fenotip evidentiazl scdzuti a absolbtiei acizilor bil iari la nivelul i leonului 213

:l'u*lm*i1Ti",e#;"T:H:l,TJff[1l 3.]j'ililii;11'i"#ff":::'#ffii::.#1";,::T "*',ti.ssense, cate conseryi o activitate rez-iduali de trans- metabolizare a xenobioticelor sunt diminuate'

poft d folfolipidelor in primele 6 luni de via1d, copiii au o conceDtratie'

De asemenea, paaieDtii cu proteini tru.ltqeti nu rds- sericd a acizilor biliari care corespunde conditiilor de co-

pund la tratament;l cu acid ursotleoxi"olic, in timp ce lestazd la adulti' rea]j7'arld "colestu7fi fiziotogicd" (89)'

pacienti i cu activitate reziduali a MDR3 conservi o La unii copii se produce o colestazi neonatali cu

concentratie minimald a lbsfolipidelol in bila canali- rezolutie spontand prin concurenta mai multor f'aclori:

culair. iar administrarea de acid ursodeoxicolic imbo- imaturitatea secretiei biliare' factod perinatah care

gitcste pool-ul bil iar si Icduce toxicitatea acizilot' determini hipoxie Si ischemie hepatici.

[iti"ri ,ut prugut toxic (96). Colestaza apare totusi $i la nou-ndscutii. cdrora nu

li se evidentiazd nici un factor favorizant si care' din

Deficitut MDR3 9i colestaza intrahepatica punct de yedere biochimic, prezinte crelterea nivelului

d e s a r c i n d ( C l S ) G G ! p r e s u p u n i n d u ' s e e x i s t e n t a u n e i n r u t a t i i h e t e r o -

Prezenla unor cazuri lamiliale de CIS si a colestazei zigote a MDR3 Predispozitia ereditari poate favoriza'

induse cle anticonccptionale ro t"ttlJiJ ;;;;tit";;i;' de asemenea' o colestaze indusd de hipoxie-ischentie'

dar care au avut episoade de cts sugereazi o prcdi,- cu c:lsc:int:1:iale tl"|:-T::1iit-"lor de transport

pozil ie genelici. s; pr(\upune cd \trrca hclclozigoli a crnalrcular Alv-depenocnr ( rurr'

t lelectului gcnci MDR3 rcpre/intri predispozil ia pentnv

CIS, lavorizatr de ru",ori nong"n",iiil'e^Pp;til#t;;; ciroza hepaticd "idiopaticd" la adulli

poaie fi modificatb de factori hormonali: honloni sexu- Dellcitul activititii MDR3 printr-o mutatie mlr-

;li $i netaboliti ai lor. care tavorizeazi o decompensare serrse, care rdspunde la tratamentul cu acid ursodeoxi-

tranzitorie a stir.ii heterczigote pcntr! <tefectul MDR3 colic' poate fi incriminat in detenninarea uDor ciroze

in culsul sarcinii si determind aparitia cts (100) idiopatice aperute la adultii tined (l0l)

Litiaza biliard Fi deficitul MDR3

Mutatiile nonsens fi nlssense ale genei MDR3 favo-

tizeazd aparitia litiazei -biliare irtrahePatice sau vezicu-

lare la copil, litiaziiare se regdseste si la unii ptuinti

Litogenicitatea bilei se explici prin destabilizarea

micclari si cristalizarea colesterolului in absenta

fbstblipidelor.S_imptomatologia,. caractelizati i Prin colestazI

usoari, clurcri cu caracter biliar, pancreatiti sau colan-

giti, recade dupi colecistectomie ii se accentueazi in

cursul sarcidi sau dupi utilizarea de contraceptive

orale, manifestirile tiind pr elenite-prin .adg1dql1q1eade acid ursodeoxicolic (l0l).

Favorizarea colestazei induse de medica'

mente

Mutatiile MDR3 se pot manifesta sub presiunea

aportului de xenobiotice, in principal in tamiliile care

prezinti colestazd la administrarea de contraceptive

orale, mai ales daci se asociazi cu cresterea nivelului

seric al GGT.Se presupune cI unele xenobiotice inhibi protei-

nele transportoare ABC, inclusiv MDR3, 9i induc co-

lestaza la pacientii care au un deficit de MDR3 prin

mutatii nonsens sau missense (.96).

Colestaza neonatald tranzitorie

Circulatia enterohepadce a acizilor biliali la nou-

niscuti ffe o serie de pafticula!it[ti: scdderea secretrer

acizilor biliari, a debitului biliar, scdderea sintczei aci-

zilor biliari, un pool al acizilor biliari mai mic,

sci<terea preluirii hepatice a acizilor biliari ;i eficienla

Posibifitefi brapeutice in deficitul MDR3

Existi mai multe directii potentiale de trahment'

Pacientii care au un deficit parlial al activitdtii

MDR3 si conserv[ o activitate rezidualh a MDR3 be-

nificiazd de tratamentul cu acid ursodeoxicolic

Produsul, acid biliar hidrofilic netoxic' creite excretra

cle acizi biliari endogeni 9i le limiteazi intoarcerea la

ticat, inhibdndu-le reabsorbtia intestinalS, astfel incat

acidul ursodeoxicolic devine principalul acid biliar in

sdngele care perfuzeazi tlcatul, in hepatocite gi in bili,

reducand toxicitatea acizilor biliari sub pragul critic

De asemenea, acidul u$odeoxicolic moduleazi com-

pozitia biliard in acizi biliari, in favoarea acizilor bi-

liari hidrolili, $i scade agresivitatea hepatocitad a

acizitor biliali. Pacientii care prezintd mutatii nonsens

ale MDR3 si deficit complet al secretiei fosfolipidelor

nu rdspund la tmtament.Paiienlii care nu rdspund la tratamentul cu acid

ursodeoxicolic beneficiazi de transplant-.hepatic'

O directie noud de tratament o reprezintb inducerea

funcliei MDR3 prin administrarea de sj4line si -fibra!.r,

cte up-regleazti expresia MDR3, sau plin adminis-

tmrca de agenti fannacologici, ae induc activitatea

MDRl-P-gp, care functioneazd complementar cu

MDR3 (96).Repopularea ficatului ctl hepatocite carc exprimd

MDR3 ar putea fi o noud posibilitate terapeutice, ali-

turi de terapia genici.

SitosterolemiaEste o boali cu transmitere aJ]g!.omal-recesivi, ca-

racterizatd prin xantoame tendinoase, aterosclerozd

accelemte, episoade hemolitice, artdti !i artralgii'

E r | F - -

214 Din punct de vedere lbiochinic, se caractedzeazi

V"n v , t p t i l c les tc re l (on \ 'e l l l r t t i c i n l l smat ice r s re ro i i lo r" "P " " veger r l i . in p f inc ip t l . i r rJ . te ro l l l l r24-e t i l co lcs rc ro l . l

Deficitul biochimic consti ln cresterea absorbtieisteroli lor, combinatd cu scederea excl.etiei bii iare. Incondiqii nomralc absor.btia steroli lor.estc de 5q. sicreste in sitosterolemii 1a 30-60c/o, dctenninend o acu-mulale a sterolilor in plasmi Ei tesuturi: ficat, plinriini,iniml. hernatii.

Spre deosebire cle starea non'nali, pacien!i i cu sito-sterolenie au o secretic bil iar-d inadecvatA de sitoste-roli. astfel incit sc pr.oduce o scirdere dc 30 de ori ar aportului stcroli bil iari/plasnratici.

Boala se datoreste unei mutati i a genelor ABCG5si ABCGS, ce codificd ponpa de export a steroli lor,care, in conclit i i uormale, la nivelul intestinului rcduceabsorbtia stcrolilor, iar la nivelul membranei canali\lare llepatocitarc fav<riz,eazd cxcretia 1or (22).

Sind rom ul Du bin-J oh n sonSe cafacterizcazd pril] hipc|bil ir.ubincmie cronicd

conjugati si se datoleazir defectului de traDspoft al ani-onilor organici de cdtre trnnspol'torul anionilor orga-r'r ici multispecific (cMOAI), in prezent desemnat caMRP2, codificat de gena ABCC2, situati pe cromozo-muJ 10q24.

S-a identif lcat o multitudil lc dc inutati i: ,r lr.rel. ire,nonseos, stop prematur, delcti i .

Pacienti i cu sindlom Dubin-Johnson prezinti ocrestere a expresiei produsuJui genei ABCC3, MRP3la t t i re l t t l mcmbr i rne i bazo la te r l l c , l rn mec i l l l i im c , rmpensator de ,,sc5pare", prin care se realizeazi excretiaanionilol organici acumulati in hepatocit (78, 103).

Colestaza prin paucitatea cdilorbiliarein conctitii noltnale, intr urt spatiu pott sr: ai'li doud

ducte biliare, doud arterc hepatice si o vend porti(104). Daci raportul nonnal ducte biliare/tracr porteste dc 0,9- 1,8, ductopenia se defineste prin scidereavalori i acestui raport sub 0,9 ( 105).

Din punct cle vedere tirrnral pi didactic, se abot,deazd paucitatea cii lor bil iare (ductopenia), ir functiede virstd: la copil si Ia adult. Practic, posibil i t i t i le dcdiagnostic si cele terapeutice au modificat evolutiaboli lor;i durata de supravietuire, sindroamele ducto-pcnice ale copilului putand fi intalnite si in patologiaadolescentului i i adultului.

Paucitatea ciilor biliare la copil poate survcni cuca lac le r \ indromal ie s i nes i r rd |omr t ic .

Paucitatea sindromaticd a ductelorbiliare intralobulareEste cunoscuti si sub tcrmenul rlir2lazle tneriolrc-

pttt icd satr,sittdromul Aktgil le.Descris in anui 1969 si completat ca tablou clinic

in I975 ( 106), sindromui si,a gdsit identitatea geneticdj r 1 9 9 7 ( 1 0 7 ) .

Din punct de vederc clinic, sindromul Alagil leinsumeazi trisituri clinice majore qi mrlore.

Manifestirile clinice majorc sunt reprczentate deboala hepatici, manifestirile cardiace, facialc, oculareqi osoase.

Manifestdrile clinice ale bolii se datoreazd:- delectelor structurale in oursul enbriogenezei Ei

al perioadei perinatale:deficitelor functionale, datorate anomaliilor pro-

duse in stadiul de cmbriogenezd sicomplicati i lor pe tenncn lung ale |rodificiri lor

anlrto ice, biochimice si consecintelor nutrit ionale( l0s).

Boala hepaticd se individualizeazd prin paucjtateaductelor intmhepatice, asociatd cu colestazi manifestS,in perioada ne_glgli{n sau in primii doi ani de viatd,heparo . p lcnor nega l ie . pmr i t ' i i cLer . xan toarnc . ln r imp.se dezvoltd hipcrtensiunea portali i i leductibil i , ciroza,iar evolutia se face spre insuficienti hepatici. Modifi-cdrile functional-biochimice constau in cresterea mar-catd (de peste 100 de od fati de rivelul normal) aacizilor bil iari serici ; i a bil irubinei conjugate, precumfi a cnz-iiuelor de colestazii. Colesterolemia depise$te1000-2000 nrg%. Prin evolutia clinicd agresivd seajunge la transplant hepatic la 2l-507o dintre pacienti,din cauza insuftcientei hepatice, complicati i lor hemo-ragice alc hipertensiunii portale, osteopatiei cu fi.acturinu)tiple, pruritului intratabil si tulburirilor dc dez,voltirre somatici.

Manifestirile cardiace sugestive constau in pre-zenta stenozelor afieriale pulmonare perif'erice, cu su-fluri, la care se pot asocia diferite alte leziuni cardiace:defecte de sept ventricular sau atrial, coarctatie deaortd. tetralogie Fallot.

Modificdrile faciale constau in hiperrelodsm,fiunte lati, proeminente, mandibuld mici si ascutitd,dhnd fetei un aspect triunghiular.

Manifestdrile oculare constau in prezenta em--briotoxomului posterior

Modificirile osoase, ca semn major, sunt maiexpdmate la nivehl ygrtebrelor, care au un aspect deflqr_urc ( 105).

Semnele'nrinore sunt reprezentate de afecliunicardiace congenitale, altc modilicdri scheletice (inprincipal la nivelul falangelor distale, metacarpienelor,spina bifida), modificiri oculare, renale, anomalii pan-creatice, pulmonarc (stenoze bronsice, traheale), aleurechii interne, intestinale (atrezii ale intestinului sub-[ire) si rnodificiri la nivelul sistemului nervos central(retardare mintali $i, in principal, hemoragii epidumle,subdurale, subarahnoidiene sau intraparenchimatoase,cu prognostic infaust).

DiagnostiCu) poate fi sustinut in prezenta paucitdtiiductelor biliare $i a trei dintre criteriile majore.

Djficultdtile diagnosticului constau in faptul ciipaucitatea ductelor biliare 1a nou-niscut poate ti pre,zenti numai Ia 60% dintre cazuri, fiind semnalati la957o dinhe cazurile in varstl peste 6 luni, progresivi-tatea paucitdtii asociindu se cu agravarca tablouluiclinic si biologic ( l08).

Principalul tliaglostic dit-erentiallil reprezintl atre-zia biliar-d-ri bolqg metab-olice cu cre$tq-ea niveluluiseric GGT. dat proliferarea ductelor biliare este trisii-tura histologici tipicl in atrezia biliari, paucitateafiind rari, in timp ce in sindtomul Alagille paucitateaesle aproape intotdeauna prezcntd dupil varsta de 6luni, iar prolifelalca ductelor este rarl ( 108).

Din punct de vederc genelic, sindlonul AlagiJleeste o boali cu transmiterc all!o!,o,r!141 domil antl,,pro-dusi prin mutalia genei JAGI, localizati pe clomo-zomul 20p 12 (107).

Gena JAG1 codificd o proteini care are functia deiigand pentru receptodi transmenbranari Notch, carereprezintA o cale de semnalizal€ pentru controlul ce-iu la r . in cur ru l embt iogcnczc i . l l i nd e \p r in la la t lb ic t r i -t J r In Ie .u tu r i le o tg ln is tnu l t l ' . Mu la l i i l e sun t fo i l f lediverse: delelizr genei JAG I in intregime, mutatii non-sens, ale cadrului clc citire, spllcllS, ntis'rense (105).

Tratanentul este ccl ai sindromului colestatic, cel}-trat pe controlul pruritului, unii pacienqi beneticiind 9ide gastrostollrie, pentru asigurarea aportului nutritiv,iat 21-50oh dintre cazuri dc tran-splant he-patic.

Paucitatea nesindromaticd a ductelorbiliareL3 c.ap!1, paucitatea nesindromaticd a cii lor bil iare

este un cadru extrem de hetelogen, determinat de ca-uze foarte variate, colestaza fiind mreori idiopaticd Eimai frecvent asociatd unei boli primare: cromozoml-ald, metabolici, intectioasi, imunologici sau in cadrulunor sindroame bine defioite: sindlomul Zellwegeqsindrornul Aagenaes etc.

Sindromul Zellweger (sindromul cerebro-hepa'torenal)

Este o boald cu tralsnitere autosollal-recesivi,caracterizati pdn colestazi Progrcsivd gi evolutie sprecirozi hepatici, intArziere in deivotiarca fizici ;i psi-hici Ei prezenta de chistud renale corticale.

La examenul eletronomicroscopic se gvidentiazi ocrentere unilbfr; i i t densita(i i mllri iei mitocondriale .i

aspect distorsionat al cristelorDin punct de vctlere lgtolecrrlJr. ' i trdronltrl Zell-

wcger se datoteaz:i pe u,rbirii asamblirii peroxizo-milol identificdndu-se ccl putin 5 defecte enzimatice:dihidroxiaceton-fosfat-aciltransferaza, implicati insinteza plasmalogenului; beta-oxidarea peroxizomalia acizilor gragi; oxidalea acidului fitanic; degradareaacidului pepecolic gi in procesarea intermediirriloracizilor bil iari (109, I l0).

D in punc t , - le vedere b ioch imic . aces te de t ic i l c : 'etraduc prin cr,e!_!g!q4-exc!€tiei urilarQ de acid pepe-colic (derivat cle l izini), acid 3ct, 7d.-dihidfoxi-5P-colestan-26-oic, acid trihidroxicoprostauic ti acid 3o,'7

a. l2cr. 24-gJ-tetahidroxi--5p-colestan-26-oic (acid

vamnic), ace5tia din urmd reprezentind precursori ai.acizilor biliari pdmari: acidul colic si chenodeoxico-lic,-Care au suferit doal o oxidare pa{iald a lantuluilateral (9).

Deticitul de B-or.idare a acizilor biliari cu lant lungse traduce prilttr-o crestere a nivelului plasmatic $i tisular

!fqrlp.**

al acizilor gra;i cLr ltrnt foMe IuDg. Se constatl. de ase- 215rneneil. (resleres ni\elull l i .efi( al acidtrlui f it lnic 5i ;;,r,,,|edrruerca plarm;r logc nilor. in ciudr trnei rrb.orbti i inle\- udP n/"

tinale normale de fiel se constati o crestere anomald a

concentratiei tisulare de fier in ficat, splinri, rinichi ;ipldmAni, administrarea de desfetioxamild crescind

marcat elinrinalea ulinald de fierGenele implicate in as:rmblalea peroxizon.ilor: per-

oxine sunt desgmnate ca gene PEX, in sindlomul

Zellweger fiind desc se nutatiilc nlai multor gene im-plicate in biogeneza peroxizomilor: PEXI, PEX2,

PEX3, PEX5. PEX6, PEXIO. PEXI2, PEX13, PEXl6,

PEX19. in afara locusurilor dcfinite 7q2l(PEXI),

8q(PEX2), 6q(PEX3), 12 (PEX5), 6 (PEX6), se indivi-

dualizeazi si locusul 7q11, pe baza modificddlor cro-

mozomiale corlstatate (1 1 l).

ID-iagnosticul plenati)'poate fi reaiizat prin e'ridgnti-

erea acizilor gragi cu lan! foafie lung (acidul hexacosa-

noic C.) in culturile de celule din lichidul amniotic( 110) .

Sindromul Aagenaes

Reprezintd un sindrom colestahc recurent, cu

transmitere autosomal tecesivi, clt debut in copiliriesi cvolutic spre cirozi, la care se asociaz:i limfedemul

membrelor inferioare, cu aparigie tardivi, avdnd ca

substrat o hipoplazie a vaselor l imfatice (112).

Ciroza copii lor indieni din America de Nord

Se individualizeazl prin icter colestatic neonatal,

cu evolutie spre ciroza biJiard si necesitatea tralsplan-

tului hepatic in copildrie sau adolescentS. Din punct de

vedere histologic, prezintd tfisituri marcate colangio-patice Si trbrozd severd.

Boala are transnitere autoso,mal-recaliv[, iar gena

candidati pare a fi localizatd la nivelul 16q22 (ll3).

in colestaza copilului se poate utiliza algoritmuldiagnostic prezentat in figura 7.

Forme clinice particulare de coles-tazd la adultAfectarea ductelor biliare mici la adulti lealizeazi

tablouri nror{oclinioe particulare de tip ductoPenic(tabelul IV).

Ductopenia idiopaticd a adultuluiSe define$te prin ahselta ductelor biliare intralo-

bul4re in cel putin 50% dintre tractele portale, debut la

ve$td adultd, AAM negativi, colangiografie normaligi lipsa unei boli inflamatoare intestinale sau a sarco-idozei. Tabloul clinic aste variabil, de la cre-lteri

asimptomatica ale enzimelor de colestazi pand la co-

lestazl progresivS, cale evolueazd spre ciroz6 biliari.

Prczenta unor cazuri fa-miliale sugereazi faptul cb

unele fome de ductopenie idiopatici a adultului pot fi

o manifestare tardivi a unor delecte genetice ale meta-

bolismului acizilot bil iari sau a sistcmelor de transport

ori reprezintl un mod tardiv de prezentare a paucitbtii

nonsindromatice infantile a ciilol biliare.

216eNilt-l

Figura 7. Algoritm de diagnostic al colestazei la copil (dupi Jacquemin 8,2001) (96)

CBIH = cdi biliare intrahepatice; AB = acizi biliari; FIC = colestazt intrahepaticd familiali progresivri;GGT = gamaglutamiltranspeptidazd; CBP = calea biliari principalS; CSP = colangitd sclerozantd primitivS;CRBIH = colestazl recurentd benignd intrahepatici.

Tubelul IVBoli care afectcazci primar cdile biliare (114)

Ciroza bi l iard primit iva ( CBP)CBP cu AAM pozit ivi *

- CBPcu AAM negativi (colangita autoirt luni)- Sindromul de sup{apunere CBP hepatite autoimund

Colangita sclerozanta primard ( CSP)- CSP care afecteazi cdi le bi l iare mari qi ci i le bi l iare mici

CSP izolata a ductelor mici- Sindromul de suprapunefe CSP-hepati t i autoimund

Ductopenia idiopaticd a adLtl tului

* AAM: anticorpi antimitocondriali

Boala beneficiazd de tratamentul cu acid ursodeo-xicolic. dar in unele crzuri .rt. n"c.rui transplantulhepat ic ( l l4 , l 15 ,116) .

Colestaza in nutrilia parenteraldtotald (NPT)Se coreleazd cu durata nutritiei parenterale si cu

vO$tq. Ate91ar9q helialicd apare mai frecyenr incazurile cu duratzl lungd a NPT si la copii, in timp cela_1d3!1i survin mai curand steatoza..si,stgalohepalita.

La realizarea sindromului colestatic contribuie sialti factori, asociati: alcolismul, hipoperfqlia helatici,administrarea de medicamente, starea septicd.

Din punct de vedere clinic qi biologic, se manifestiprin hepatomegalie, icter, cre$terea transaminazelorserice si a enzimelor de colestazd.

Din punct di-vedere,'patogenetic; se pot identificaverigi multiple:

- compgzilil ir,r 4rlrhoacizi ]iberi, care competitio-neazd cu preluarea hepatocitard a acizilor biliari, de-pendentd de sodiu;

- deflcilul de taudtd;- scdderea mirimii si recirculirii pool,ului acizilor

ollIart:- popularea bacteliani intestinald, cu deconjugarea

intraluminald a sdrurilor biliare ;i producerea de acidlitocolic, cu proprietdti colestatice;

Ultrasonografie

BIH dilatate CBIH nedilatate

Biopsie hepaticA- prollferare ductulara

Coiangiografie_CBP

Normal;-F lc3- Colangile autoimund

- pertulbarea necanis,melor imunitars ale mucoa-

sei intestinale, care favorizeazi translocatia bacteriani

prin peretele intestintrl !i instalarea disfunctiei hepa-

ticei- aoumulatea prodlsi)ol de peroxidarc l ipidici '

rezultatul fiind producerea de radicali liberi de oxigen'

(RLO), datoritd detlcitr"rlui de vitaminii E 5i Se.

Morfologic; $unt prezente senDe de steaJqzl, co-

lestazi, infiltrat porlal cu mononucleare; este posibil

sh evolueze spre fibrozd severi !i cirozd (l i 7, I 18)

Colestaza asociaE stdrilor septiceSe semnaleazi, in priucipal, il infecllle cu ger-

rn_cr r i g r rm- regat iv i . i r r d in t re c< i g r rm-po/ i l i v tn r i

alcs in infecqia pneumococrci.

in patogeneza sindronului colestatic se incdmi-

neazi rolul procesului inflamator indus de endotoxrne,

care stimulcazi producerea dc citokine (TNFd' IL-1)

dc citre macrofage, celulele endotelialc, fibroblapti,

rolul enzimelor proteolitice eliberate de polimodonu-

clearele activate (elastazl, catePsini G, colagenazi) ;iproducerea de RLO.

in stirile dc 5oc scptic cu endotoxenie s-a demon-

strat reducerea ilrpofanti a ttansportului anionilor !i

a acizilor biliari prin mcmbrana bazocelulard si cana-

liculaf i hepatocitari.BiologiC; se inregistreazi hipefqilirubinem-ie con-

jugat6, crcsterea fosfatazei alcaline;i modiliciri ale

aminotransferazelot.in cazul cvoluqiei necontfolate a stArii septice, evo-

lu(ia se firce spre en"gry9q{i9 lgupqcl si insuficienqi

hepaticd ireve$ibil i ( l 18, 119).

Colestaza indusd de medicamenteFicatul este principalul ofgan implicat in prelu-

crarea, metabolizarea si excretia compuSilor strdini

(xenobiotice), inclusiv a medicamentelor. Clearance-

ul hepatic al medicamentelor este dependent de

functionarea normali a proteinelor de transport, care

sunt localizate la nivelul domeniilor bazolaterale si

apicale hepatocitare.Preluarea substantelor endogene din sAngele portal

este facilitatd de sistemelc de transport localizate la

nivelul membranei bazolaterale: peptidele de transpoft

al anionilor organici (OATP), codificate de genele

SLC2I A si membrii familiei de transpodofi cationici,

codificali de gena SLC22. Ultimul sistem transportd

colina, noradrenalina, dopamina, preluarea acestor

compuqi fiind inhibati de cationii organici hidrofilici

(cimetidina, nicotina, chinidina, verapamilul) sau

compugi neutri: corticosteroizi, midazolam (120).

La nivelul hepatocitelor,_xenobioticele $i substan-

qele lipofilice exogene suferi un proces de nellbgli?qre

oxidativ, catalizat de sistemul citocromului microzomal

P,150 Ei conjugarea cu glutation, glucuronat, sulfat sau

alte grupe iDcircate negativ, dcvenjnd substrate dispo-

nibilc pentru exportul bepatocitar (121).

Excretia acestor substante este dependentd de

pomp_ele-d€ exporf 41 conjugtrlilor., cate apa4in familiei

proteinelor de rezistenti rnulti-drog (MRP: multidrog 217resistente l,roteins) t""n vnt

lzo forma ap ica l i r MRPI , cod i f i c r ta de gen3 - " - "

ABCCz,'rnddit;I eip;itJcottalicular al conjugatilor

anionici in bili. Izotbrma bazolaterali a MRP3' codifi-

cati de gena ABCC3, este supraexpresati in cazul dis-

funqtionalitilii MRP2 si in colestaza extrahepaticd Ea

fi/ediazd transportul AlP-dependent al conjugalilor

anionici glucuronidati si sullbconjugatilor prin mem-

brana bazolateralS hepatocitafi in sengele sinusoidal.

Acest neaanisn de reglare inversi a celor doul pompe

actioneaze ca un mecanism conpensator' MRP3

avind rolul dc a facilita secretia coniugalilor anionici

in spatiul sinusoidal in cazul perturbirii transportulut

lor in bil i (120).

Mecanismul molecular al colestazei medicamen-

toase este in curs de prccizare fi mai curand prezumt.

Principalele cdi de acliune sunt;- inhibifia cis-/tuans- a transpofodlor: ciclosporina

A, riiamicini SV, r-if'ampicind, glibenclarnid, estrogeni

sintetici, troglitazonl, inhibitia BSEP favorizAnd acumu-

liuea de slruri biliare hepatotoxice in hepatocit fl apa-

ritia manifestirilor biochimice 5i clinice de colestazhi- aparitia de metaboli!i reactivi 5i modifrcdri cova-

lente: terbinalind, anti inflamatoare nesteroidiene,

flucoxacilinil- interactiunea n.Iedicament - medicament: coad-

ministrarea dc troglitazon 5i glibenclamid produce he-

padta colestatjcl fulminati; combinalia itraconazol !iverapanil deternini colestazi severd' lent reversibild;

- deplelia glutationului (arsenicale);- modificarea lluidititii membranare: ciclosporina

A (120) .Pentru numeroase clase de medicamente s-au iden-

tificat multiple puncte de atac in procesul de initiere a

colestazei.Din punctul de vedere al sediului colestazei qi al

modificdrilor histopatologice, se pot distirge doui

tipud de colestazi medicamentoasi: intra- si extrahe-

patici (tabelul v).

TttbeLul V

Tipui tle colestazd indusd de medicamente (122)

Intahepalicd

HepatocelularA

colestazS,,purd"

hepatitd colestatica

Ductulard salr ductali (colaDgiopatie indusd

de medicamento)

acuti

- prelungiti, cu ductoPenie

Extahepalicd

Colangite sclerozanti

Lit iazi bi l iard indusd de medicamente

ll-rt---' - -

2lg Lista medicamentelor care au potential colestatic;;-i;; se aflt in conrinua crestcr(.

Colestaza hepatocelular; ,,pur;,, gi hepa-tita colestaticePot ti produse de va ate clase de medicanrcnte

(tabeiul VI).Din punct de vedcre morlblogic, coicstaza ,,puri..

se particularizeazi prin rnodificirri in aria centrolo-bulari, caracterizate prin prczenta de hepatocite cugranulati i brune in citoplasmi, iar canaliculi i pot f idilatati si contin pigment, in hepatita colestaticir seasociazi necroze hepatocclulard si infiitrat inflamatorcu celule mononucleare, polimorfonucleare qi uneorieozinofile. La per.it'eria tractelor portale se poate con_stata creslerea numirului de structuri ductulare (12).

Co lang iopat ia indusA de med icamente(colestaza ductulari/ ductald)

Poate realiza douii forrne clinicomorfblogiceacuta si prelungitd - si poate ti produsil de numerosiageltr medicanento5i (tabeluJ VII).

TabeLul VIIAgenti medicamento;i implicali tn producerea

cole stazei d u t t u lare/d u c t a Ie 11 12 1A J t n a I n n

AlopurinolAcid clavulanic amoxici l inABarbit|lriceCaptopri lCarbamazepiniClorpromazinaCloryropamidClindamiciniClometaciniFenitoinFlucloxaci l inMetiitestosteronSulpir idTrilnetoprim-sulfam(]toxazolTroleandonricini

Colangioptnio acutd indusri de nedicttmente, co-lestaza acutd ductulard sau ductald se caracterizeaT,edin punct de vedere morfologic prin edem, mod;ficiriale colangiocitelor si infi l trat inflamator la nivelul duc_tulelor (aspect de colangioliti) sau al ductelor ponaleori intralobilre (aspect de colangiti). Mecanismul pa_togenetic pafe a fi mediat imun (cap. flepqtitele nedi_cantettoqse) si uneori se asociazi cu leziuni heparicede tipul hepatitei oolestatice sau cu formare de sranu_loame.

Colangiopuio,,prelungitti" produsd cle nedku-menle este cunoscutd si sub termenul cle ,,sindronu!dlsparitiei cluctelor biliare" (vani.shing bile tluct sttt_arome).

Sindromul este dehlit prin prezenta icterului sau atestelor biochimice de colestazi anictedci nai nrult dctrei luni, in absenta unui istoric de boali cronicii hepa_tici sau a tractului bil iar si in ciuda intreruperiiadmin is l r i r i i med icar renru lu i inc r im inr r .

Se realizeazi doud forme anatomoclinice:forma majori, cu persistenta icterului si coles_

tazei, care se aseamdni cu CBP, $i- torma minord, caractcdzatd prin disparigia icte,

rului si pruritului, dar cu persistenta testelor biochjmice de colestaze.

Din punct de vederc morfologic, modificdrile con-statate sunt reprezentate de ductopcnie cu sau firii bili_rubinostazi parenchimatoasi si cu prezenta de gradevariabile de fibrozi periportir ld sau cirozd.

Tiisitura tipici a sindromului dispar.iliei ductelorbiliare este reprezentati de scddetea numirului deducte interlobulare (,, paucitatea', ductelor interlobu-lare sau ductopenia), care se evalueazd prin raponrlducte interlobulare/tracturi poft ale.

In unele cazuri este posibild o ameliorare clinico-biologicd, in ciuda persistenlei ductopeniei, posibildatodtd amelioririi secr.etiei biliare prin proliferareaductular;L ctre actioneczi ca un mecflnisrn compen_sator, creand cii altemative ale drenajului biliar

TabeluL l l

Colestezi purdHonnoni sexualiSteroizi anabolizanl i

- Antagoni$t i ai hormonilor sexLral i

Hepafifi colestoticd- Fenotiazine (clorpromazind)

Anticonvulsivante (carbamazepini)- Agenti antimicrobieni (amoxici l ind-acid clavularl ic, dapsonA, eri tromicini, f lucloxaci l ini .

nitrot irrantoin, tr imetoprim_sulfametoxazol, trnleanclomicind)- Anti inf l amatoare nesteroidiene (sul indac, propoxifen)- Hipogl icemiante (clorpropamid)- Anti t i roidienc (carbimazol)

Medicanrente de uz cardiovascular (ajmalini, nifedipind, propafenona)lmunosupresoare (azatioprind, ciclosporinA)Antidepresive (anineptini, inl ipramini, ipr indol)

Medicamente care produc colestazd hepatocelulard (122)

Formele progresive, dupd adrninistrarea de clorpro-

mazind, tolbutamid, llucoxacilini, metiltestosteron,

glicirizina. rugumenlin. pot e\olua spre constituirea

cirozei hepatice ( 123).

Colangita sclerozantd iatrogena

Se definefte pfin prezenta uneia sau a mai multot'

sEao?e,lg qivelul cdilo-r'bil-iare de lalibru mai mare'

intralvru cxtrahepatice, produse de medicamente sau

compu$i stdit'li organismu)ui.Conditia este descrise dupi administftrrea intraar-

teriali hepaticl de floxuridini pentru tratamentul

metastazelor hepatice irf€iancJrutui de colon, posibil

prin mecanism ischemic sau dupldmirl istruea de

agenli scolicidali (formaldehidi sau cloruri de sodiu

Z07o), in ctiistut ite_ hepatice care comunici cu cdile

biliare, posibil prin lezarea directi a epiteliului ceilor

bil iare ( 123).

Litiaza biliari 9i producerea de sludge

Mecanismele sunt multiple: creSterea secrettgl

biliare de colesterol (clotlbrat), stazd la flivelul vezicu-

lei biliare (somatostatind, octreotid, medroxiprogeste-

Ion), hemolizd (disulfoni). Precipitarea in bill a meta-

bolitilor sau medicamentelor $i Producerea de sludge

sau calculi se semnaleaz5 pentru ceftriaxond, glafenin,

dipiridamol (122) (cap. Litiaza biliartl.

TratamentTratamentul bolii de fondVizeazi tratamentul bolii carc std la baza sindro-

mului colestatic.

Mdsurile terapeutice ln colestaza extrahepatici

sunt discutate in cadml capitolului Sindromul icteric

si vizeazd, in principiu, restabilirea fluxului biliar prin

metode chirugicatresau prin drenajul biliar (extern sau

cu proteziri ale cdii biliare).in colestaza intlahepaticd misurile terapeutice au

eficientd limitati asupra bolii de fond, cu exceptia

excluderii medicamentelol in co]estaza indusd de medi-

camentg sau tratamentului adresat colgstazelor produse

prin mecanisme imunologice. Telapiagenici poate fi o

dircctie de viitor in erorile de sintezd ale acizilor biliari

sau in defecte)e genetice ale sistemelor de transport.

Dintre mijloacele terapeutice cu inten\i,e pqtoge'

zelicd se impune acidul ursodeoxicolic (AUDC).

Acidul ursodeoxicolic (AUDC) are modalitdti mul-

tiple de acfiune (tabclul VIII) (124, 125, 126, 121) ptin

care i5i gdscste lucul in tralamentul a numeroase sin-

droame colestatice: CBq CSR colestaza de sarcind, fi-

broza chisticd, sindroamele de colestazi progrcsivA fa-

miliald, sindroarnele paucititii ciilor biliare, sindromul

grcfei contra gazdi in cursul trunsplantului nedular, cu

afectarea ficatului, rejectia alogrefei hepatice, colestaza

indusi de medicamente, colestaza din nutritia parcn-

teruli totali, colestaza benignd recufenti (126, 127).

Trata mentu I m a n ifestdri I or extra he-paticeMajodtatea mdsurilor terapeutice se adreseazi

simptomelor generate de colestazd.in cursul evolutiei bolilor colestatice cronice, ma-

nifestfuite extrahepatice pot deYeni simptomele care

au impactul cel mai pronuntat asupra tabloului clinic

si, implicit, asupra calitdtii vietii pacientilor.

T a b e l u M I I

219Upnt

Mecanisme de acliune ale AUDC

Modifi ciri ale pool-ului acizilor bil iariCantitative

expansionarea Pool-uluiCalitative

creqterea concentratiei AUDC 9i conjugalilor cu glicind- scdderea concentraqiei acidului chenodeoxicolic- crelterea raportului glicin/taurin-conjuga!i

Efect colercticColerezd bogatA in bicarbonat, prin activarea Suntului cole-hepatic

Efect citoprotectorStabil izarea membranei hepatocitare impotriva acfiunii acizilor bil iari hidrofobi

Scade permeabilitatea menrbranardPotenfarea sistemelor de protectie antioxidativeEfect anticolestatic

Promovarea excretiei hepatocitare a anionilor organiciReducerea sintezei FA indusd de reten{ia biliardStabilizarea legirii FA 9i GGT de membrana canaliculard

Protej area j onc{iunii etanse care separe spaliul Disse de spaliul canalicular

Efect imunomodulatorReducerea expresiei aberante a HLA clasa I la nivelul hepatocitelor

Inhibarea producerii de citokine de citre mononucleareInterven.tie in imunitatea mediatd celular

220 Tratamentul prurituluiCap.ltttt Ut;lizeaza mtri multe directii de acliune, bazate pe

ipotezele patogenetice prezumate.

Medicamentele care leag; si cresc excre!iafecale a substantelor potential pruritogeneUtilizarea lor derivd din conceptul care implici

retentia in colestazi de substante pruritogene, care aucale de excfefie biliari. Principalii agenti tempeuticisunt: celestiramina si colestipolul.

Ambele sunt rlsini schimbitoare de anioni, careleaga \ubsrantete prurircigcne \i detetmini crestereaexcretiei lor in fecale. Ele actioneazi in principal prinlegarea s4lgrilor biliare in lumenul inrestinal, intre-rupandu-le astfel circulatia enrerohepatici si determi-nand in mod compensator cresterea sintezei serurilorbiliare din colestercl la nivelul hepatocitat tavorizdndastfel sclderea nivelului plasmatic al colesterolului sisdrurilol biliare.

Efectul antipruritogen, prezent qi in alte afecluni(uremie, policitemia vera, portirii), lasi loc fi pentrualte modalit it i de actiune (I28).

Tratamentul determini reducerea pool-ului simrilorbiliare si modificiri calirative ale compozitiei sale: scd-derea acizilor biliri dihidroxilati si creEterea concen-tratiei conjugatilor cu glicind (129, 130).

{Dbza:este de 4 g de trei od pe zi penrru colestira-mind si 5 g de 3 ori pe zi pentru colestipol.

Nu trebuie neglijate efecte_le jgc-undare: agravareamalabsorbliei lipidice 9i a vitaminelor liposolubile,balonarea, constip-atia, posibil acidoza hipercloremicd.

Agenli i inductori enzimatici

Fenobarbitalul creste debitul bilei, independent deacizii biliari, Ei are efect inductor asupra citocromuluiP-450, crescAnd hidroxilarei-ddizilor biliari (l 3 1).

Dozajul este de 3-5 mg,&g, corespunzdtor unuinivel plasmaric mai mare de f0 pglnt (132).

Efectul antipruriginos se datoreazi mai curandunui efect asupra sistemului neryos central sau alreceptorilor periferici.

Rifumpicina - in afara actiunii mentionare deligand al receptorilor nucleari SXR/PXR qi inducereaexpresiei izoformelor citocromului P-450, rifampicinacom?etitioneazd cu acizii biliari la nivelul preluiriihepatocitare, reducdnd concentratia intracelulard a aci-zilor biliari si actiunea lor detergentd asupra membra-nei, prevenind eliberarea din hepatocit a unor substantepruritogene (133).

Ea induce enzimele microzomale si promoveazd6c-hidroxilarea si 6d,-glucuronidarea acizilor biliari,facilitdndu-se excrelia pe cale urinard (134 ).

Dozele sunt de l0 mg/kg corp /zi, in general 450-600 mg/zi.

in trialuri randomizate, rilampicina s-a dovediteficienti in tratamentul pruritului din colestaze.

E_&gtqle sqcundare sunt reprezentate de: hepatitamedicamentoasd, anemie hemolit icd, insuficienterenalA. trombocitopenii.

Flumecinolull,_este un derivat benzhidrol, careinduce sistemul oxidazic cu functie mixtd (134).

in dozl de 30 qgll amelioreazi semniticativ pru-rittll.

Medicamenle care interfereaze cu neuro.transmiterea opioidergici

Utilizarea acastor medicamente derivd din ipotezacare presupune cd in fiziopatologia colestazei 5i inproducereir pruritului ull rol important revine creqtedineurotransmitefii si neuromodulirii cenftale opioider-gice ( 136).

Pruritul din colestazl poate fi ameliorat prin admi-dstrarea de antagonisti opioizi, care blocheazd efectulbiologic al agoniftilor opiacei la nivelul sistemuluineryos central:

,raloxorr, in administrale i.v:- naltrexon, cu avantajul administririi pe cale

orald (50 mg/zi);- nalmefen (dozl de start 2 m-g de doud or.i/zi, cu

cregtere progresivd);propofol, in doze subhipnotice;

- antagonigti ai receptorilor 5 HT3 (Ondansetron-Zophran), a ciror utilizare se bazeazd, pe conexiunileneurale serotoninergice - enkelalinergice (137).

Alte modalit;li de control al pruritului

Antihistaminicele de tip Hl av efect modest, iarutilizarea lor este limitatd pentru cele cu efect sedativ,de riscul precipitlrii encefalopatiei hepatice.

Steroizii androgeni (noretandrolon, metiltes toste-ron, metandroster.olon) intluenleazl pruritul, proba-bil prin actiune la nivel hepatocitar, dar utilizarea 1oreste limitati de riscul colestatic, de efectele vidlizante,de tulburiri ale cre$terii somatice qi de riscul tumori-genezei hepatica (137).

Dex&melazonul are actiune favorabile in colestazade sarcini, in doze malj (12 mg/zi,7 zile) (138).

Fkwonoizii actioneazd foarte probabil asupraenzimelor citocromutui P-450.

Fototera.pia constd in expunerea progresivi lara4jS"tiil traviolete, cu efect favorabil asupra pruri-tului, dar avAnd riscr,ll firvo{Zirii apari_tiei canceruluiclranat (139).

H e mop e rfuzia ;i plasmaferez& actioieazi probabilprin indepirtarea substantelor pruritogene neidenti-frcate din plasrni (140,141).

Derivatjile biliare chirurgicale sunt utilizare intratamentul pruritului intratabil la copiii cu colestazicongenitali intrahepaticd.

Transplantul ortotopic de ficat este o indicatiemajori in tratamentul pruritului intratabil prin coles-tazd intrahepatici (141).

Tratamentul malabsorbliei lipidelor ;ia vitaminelor liposolubilePacientii cu malabsorbgie lipidicir beneficiazi de

administrarea trigliceridelor cu lant mediu, cffe nu

necesiti prezenta silu lor biliafe Pentru formare ni-

celafi $i asiguri aportul calo c necesarDeticientele vitaminice se trateazd individualizat:- deficinrl de vitamini A lmptonatic: fetinil pal-

mitat 100.000 U.I. in solutie apoasi, i.m , la doui luni,t inp de 6 luni, apoi vitamina A orll, in doze de 45-

50.000 U.1., de doul ori pe slptimand:- deficitul de vitamini A asimPlol4ntjc-: 15.000U t./zi

sau 45.000, de doui ori pc sdptirmlnir (142):- delicitul de v!4ui!-4 E se corecteaze prin admi-

nistmre parentenli de 200 mg, i.m., de doui ori pe

lunir sau de 400 U.l.lzi, oral. Terapia se menline atatcdt dureazir colestaza, cu dezideratul de a atinge un

raport vitamind E/lipide totale > 0,8 mg/g (65).deficitul de vitamini K slmptomalic se tmteazi

prin administrare pe cale i.v., i.m. sau s.c. de vitamind

K, in doze de 10 mg/zi 2-3 zile; pentru mentinercaef'ectului se admiDistreazb lunar l0 rng, i.ln., de vita-

rnini K (65,143).- corectia deficitului de vitamirl.LD,beneliciazi de

administrarea de 100.000 U.l. de vitaminl D2 sau D3

i.nl,/ lund sau 50-100 mg de 25-hidroxivitamind D oral,

zilnic, Dozelc sc ajusteazd pentru a mcntine un nivel

sedc de 25hidroxivitamin[ D de 35-55 mg/ml (144 ).

Tratamentul osteoPatieiOsteopenia din bolile hePatice colestatice este

determinatd de osteg4;Llacie (af ectiune caracterizatiprin mineralizarea deficitar[ a matricei, datoritd tulbtl-

ririi homeostaziei fosfbcalcice qi a vitaminei D) sau

osteoporozd (boalb caracterizatd prin scidetea masei

o.soase pe unitatea de volum, alterarea microarhitec-turii osoase, sclderea rczistentei osoase gi predispo-

zit ie la tiacturi) ( 145,146).in osteopatia colestatici, factorul predominant este

osteoporoza.Osteoporoza beneficiazi de mdsuri de ,,plotectie"

osoasd. pentru prevenirca osteoporozei: alimentalieechil ibrati, excluderea fumatului ; i consumului exce-

siv de alcool, men[inerea unei st i bunc de nut t ie,supliment de calciu (lJ g .de calciu elementar/zi),mentinerea unui nivel seric adecvat de vilam-ind D,,

incurajarea adopterii unui stil aotiv de viati; in cazulnecesititii corticoterapiei, sc va opta pentru cele mai

mici doze (147).Osteoporoza instalati beneficiazi de administrarea

cle agenti antiresorbtivi, cale inhibi activitatea osteo-clasticl (eshogeni, calcitonini, bifosfonati) sau stimu-

lanti ai formirii osoase (fluoruri de sodiu).Osteomalacia se trateazd prin administrarea de

calciu si vitamina D.Se propune adoptarea unui protocol de suprave-

gherc !i tratament:efectuarea densitometriei osoase in bolile coles-

tatice cronice, in non'tentul diagnosticului si apoi

anual, dacd pdma determinare are valori normale;- Ia pacientelc cu densitate osoasi scizutd, pdma

treapti de tratament este reprezcntati de tratamentulde substitulie hormonald la cele in stare peri- sau post-

menopauza;

G'-

- corectarea hipogonadisnlului la bilrbat;

testarca efi cientei bilbsfona(iJor;- minimalizarea factori lor de risc ( 148).

HiperlipemiaC3]9y1qyin3 poate scidea nivelul colesterolului'

dar eficienta agenlilor care inllibi sinteza colesterolului

ru este suficient testati. Acidul ursodeoxicolic are, de

asemenea. efcct de sclderti a colesteiolirlul, prin ame-

liorarea colestazei, rnoditicarea metabolismului coles-

terolului slru prin ambele mecanisne ( 149).

in cazu le severe, complicate cu neuropatie xanto-

mataosi, se indici plasmafereza.

ObosealaEste prezenti ca o senza{ie pelsistentd de epuizare

;i . levinc aJeser un simptom debil itant in colcstazi ln

patogeneza sa este implioati o eliberarc aberantd de

CRH ( L'ortk:ott opirr releosing hormone ), consecin.ta

unei neurotransmisii serotoninergicc alterate. Benefi-

crrzi erperimental dc activlrel netlroll irn.misiei sero-

toninergice centrale, prin activarea receptorilor 5HTl

(adminislrarcir de LY 2()J284r t 150).

Bibliografie

l. Sherlok S, Dooley J. Divases ot the liver tnd biliur!

s)rterr. Ch l3 Cholestasis. Oxtbrd Blackwell Sci 19971 217-

231.2. Poppcr H. Choleslasis. AnD Rev Med 196'7,19:39 56.

3. Javitt NB. Hyperbilirubinemic and cholestatic syndrc-

mes. Postgrad Med 1979; 65:120-129.4. Woolf GM, Vierling JM. Disappeadng intrahepatic

bile duct: the syndrome and their mechanisms. Semin Liver

D i s 19931 13 : 261 275 .5. Watkins JB. Neonatal cholestasis: developmental as-

pects and current concepts. Semin Liver Dis 1993: l3: 276-

288 .6. Portmann BC. Pathology of ductopenia with particular

reference to primary biliary oinhosis and liver alloglatt

rtjection. ln: van Berge Henegouwen GB, van Hoek B, Grote

De J et al (eds). Clplestotic liver disea.te. Dordrecht: KluwerDc Acad Publ I994: l7l-183.

7. Suchy FJ. Neonatal cholestasis. In: Manns MP, Boyer

JL, Janscn PLM, Reichen J (eds). Clrolestotic li|er tliseuse.

Dordrecht: KluwerAcad Publ 1998: 12.1-134.8.Kuntz E, Kurtz HD. Hepitology principles and

practice. Cholestasis. Berlin: Springer Verlag, Beriin, 2002:

203 211.9. Chishan FK. Inboln e(ors of metabolism that lead to

permanent hepatic injury. In: Zakm D, Boyer TD (eds). He-patology. A textbook oJ liver disease. Philadelphia: Saundersi2003: 1397 1460.

I0. Desmet VJ, Roskaln TA. Cholestatic syndromes ol

infancy and childhood. In: Zakim D, Boyer TD(eds). Hepa'

tologJ. t\ tettbook rf liter disettse. Philadelphia: Saunders;2003 : l 48 l - 1536 .

11. Desmet VJ. Histopathology ol cholostasis ln: Acalovschi M, Paumgartnet G (eds). HePatobililrl dise.Lses: cho-

lesrasis tntl gullstones. Dordrecht: Kluwer Acad Publi 2001:

21-3t.12. Jansen PLM. Bile flow: a question oltransport HRLR

1996; 3: VII-XVIII .

221Capnt