grenoble, mai 2014 · lewis et al, 1992 georgel et al, 2003. 1992 répression transcriptionnelle...
TRANSCRIPT
G R E N O B L E M A I 2 0 1 4
Celui qui ne progresse pas
chaque jour recule chaque
jour
On a unsual brain atrophy syndrome in
hyperammonemia in childhood Rett A Wien Med
Wochenschr 1966 116 723-726
A progressive syndrome of autism dementia ataxia
and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos
syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al
Ann Neurol 1983 14471-479
Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J
Brain Dev 1985 7 573-574
rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-
chromosome (del(X)pterp22)
Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990
35 148-151
Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation
of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett
syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134
bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22
Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J
Med Genet 1990 35 142-147
bull Gene localiseacute en Xp1122
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Celui qui ne progresse pas
chaque jour recule chaque
jour
On a unsual brain atrophy syndrome in
hyperammonemia in childhood Rett A Wien Med
Wochenschr 1966 116 723-726
A progressive syndrome of autism dementia ataxia
and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos
syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al
Ann Neurol 1983 14471-479
Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J
Brain Dev 1985 7 573-574
rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-
chromosome (del(X)pterp22)
Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990
35 148-151
Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation
of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett
syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134
bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22
Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J
Med Genet 1990 35 142-147
bull Gene localiseacute en Xp1122
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
On a unsual brain atrophy syndrome in
hyperammonemia in childhood Rett A Wien Med
Wochenschr 1966 116 723-726
A progressive syndrome of autism dementia ataxia
and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos
syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al
Ann Neurol 1983 14471-479
Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J
Brain Dev 1985 7 573-574
rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-
chromosome (del(X)pterp22)
Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990
35 148-151
Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation
of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett
syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134
bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22
Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J
Med Genet 1990 35 142-147
bull Gene localiseacute en Xp1122
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
A progressive syndrome of autism dementia ataxia
and loss of purposefun hand use in girls Rettrsquos
syndrome report of 35 cases Hagberg Bengt et al
Ann Neurol 1983 14471-479
Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J
Brain Dev 1985 7 573-574
rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-
chromosome (del(X)pterp22)
Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990
35 148-151
Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation
of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett
syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134
bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22
Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J
Med Genet 1990 35 142-147
bull Gene localiseacute en Xp1122
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Genetic implications of Rett syndrome Wahlstrom J
Brain Dev 1985 7 573-574
rsaquo Identification of a deletion on the short arm of the X-
chromosome (del(X)pterp22)
Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990
35 148-151
Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation
of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett
syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134
bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22
Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J
Med Genet 1990 35 142-147
bull Gene localiseacute en Xp1122
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Zoghbi HY Ledbetter DH Schutlz R Percy AK Glaze DG A denovo X3 translocation in Rett syndrome Am J Med Genet 1990
35 148-151
Ellison KA Roth EJ McCabe ER Chinault AC Zoghbi H Isolation
of a yeast artificial chromosome contig spanning the Xchromosomal translocation breakpoint in a patient with Rett
syndrome Am J Med Genet 1993 47 1124-1134
bull Gene distal Xp21 ou promixal Xp22
Journel H Melki J Turleau C Munnich A De Grouchy J Am J
Med Genet 1990 35 142-147
bull Gene localiseacute en Xp1122
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Migeon BR Dunn MA Thomas G Schmeckpeper
BJ Naidu S Studies of X inactivation and isodisomy
in twins provide further evidence that the X
chromosome is not involved in Rett syndrome Am J
Hum Genet 1995 Mar56(3)647-53
bull Le syndrome de Rett nrsquoest pas une maladie
geacuteneacutetique lieacutee au chromosome X
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Lrsquoaudace reacuteussit agrave ceux qui
savent profiter des occasions
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Schanen NC Dahle EJ Capozzoli F Holm VA Zoghbi HY Francke U A newRett syndrome family consistent with X-linked inheritance expands the
chromosome exclusion map Am J Hum Genet 1997 61 634-641
Schanen C Francke U A severely affected male born into a Rett syndromekindred supports X-linked inheritance and allows extension of the exclusion
map Am J Hum Genet 1998 63 267-269
Xiang F Zhang Z Clarke A Joseluiz P Sakkubai N Sarojini B Delozier-
Blanchet CD Hansmann I Edstrom L Anvret M Chromosome mapping of Rett
syndrome a likely candidate region on the telomere of Xq J Med Genet1998 35 297-300
Sirianni N Naidu S Pereira J Pillotto RF Hoffman EP Rett syndrome
confirmation of X-linked dominant inheritance and localization of the gene to
Xq28 Am J Hum Genet 1998 63 1552-1558
Webb T Clarke A Hanefeld F Pereira JL Rosenbloom L Woods CG
Linkage analysis in Rett syndrome families suggests that there may be a
critical region at Xq28 J Med Genet 1998 35 997-1003
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Amir RE Van der Veyver IB Tran CQ Francke U Zoghbi HY
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2
encoding methyl-CpG-binding protein 2 Nat Genet 1999
Oct23(2)185-8
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Gegravenes cibles
X
Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
1992
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-deacutependante
Modulateur de
lrsquoarchitecture
chromatinienne
2003
Reacutegulateur de
lrsquoeacutepissage
2005
MeCP2YB-1
Reacutegulation de
lrsquoeacutepissage alternatif
Activateur
transcriptionnel
2007
Gegravenes cibles
MeCP2
Transcrit
Naissant
Sin3A
ADN
MeCP2
HDACs
Deacuteacetylation
Activation
transcriptionnelle
Co-
activateurs
CREB1MeCP2 X
mC mC mC mC
Reacutepresseur
transcriptionnel
1999
RT
T
Reacutepression
transcriptionnelle
meacutethylation-indeacutependante
Gegravenes ciblesGegravenes cibles
X
Chahrour et al 2007Young et al 2005Georgel et al 2003Lewis et al 1992
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Bienvenu T Carrieacute A De Roux N Vinet MC Jonveaux
P Couvert P Villard L Arzimanoglou A Beldjord C
Fontes M Tardieu M Chelly J MECP2 mutations
account for most cases of typical forms of Rett
syndrome Hum Mol Genet 2000 May 229(9)1377-84
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
Atypique
Typique
MECP2
Typiques Atypiques
Exon 1 14 058
Exons 2-4 78 45
Grands Reacutearrangements 7 25
Total 88 48
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
1 2 3
53 kb 60 kb 756 bp
5 rsquoUTR 3 UTR rsquo
69nt 98nt 255-270173-193
26 27 235 377 378 1461930625
4
1
pT158M
pR255X
pR270X
pR294X
Small deletions
c1056-c1165
pR168X
pR306CpR133C
pR106W
MBD
TRD
NLS
laquo moins seacutevegravere raquo
laquo plus seacutevegravere raquo
MECP2
Cuddapah et al J Med Genet Mars 2014
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Young JI Zoghbi HY X-chromosome inactivation patterns are
unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of
rett syndrome Am J Hum Genet 2004 Mar74(3)511-20
Huppke P Maier EM Warnke A Brendel C Laccone F Gaumlrtner J Very
mild cases of Rett syndrome with skewed X inactivation J Med Genet
2006 Oct43(10)814-6
Archer H Evans J Leonard H Colvin L Ravine D Christodoulou J
Williamson S Charman T Bailey ME Sampson J de Klerk N Clarke A
Correlation between clinical severity in patients with Rett syndrome with
a pR168X or pT158M MECP2 mutation and the direction and degree of
skewing of X-chromosome inactivation J Med Genet 2007
Feb44(2)148-52
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
TBienvenu CTeacutetard NBahi-Buisson
Institut Cochin Paris France
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Grillo E Villard L Clarke A Ben Zeev B Pineda M Bahi-Buisson N
Hrvniewiecka-Jaworska A Bienvenu T Armstrong J Roche-Martinez
A Mari F Veneselli E Russo S Vignoli A Pini G Djuric M Bisgaard AM
Meiaski Bosniak V Polgar N Cogliati F Ravn K Pintaudi M Melegh B
Craiu D Djukic A Renieri A Rett networked database an integrated
clinical and genetic network of Rett syndrome databases Hum Mutat
2012 Jul33(7)1031-6
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Guy J Hendrich B Holmes M Martin JE Bird A A mouse Mecp2-null
mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome Nat
Genet 2001 Mar27(3)322-6
Chen RZ Akbarian S Tudor M Jaenish R Deficiency of methyl-CpG
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in
mice Nat Genet 2001 Mar27(3)327-31
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Guy J Gan J Selfridge J Cobb S Bird A Reversal of neurological
defects in a mouse model of Rett syndrome Science 2007 Feb
23315(5815)1143-7
Robinson L Guy J McKay L Brockett E Spike RC Selfridge J De Sousa
D Merusi C Riedel G Bird A Cobb SR Morphological and functional
reversal of phenotypes in a mouse model of Rett syndrome Brain 2012
Sep135(Pt 9)2699-710
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Apregraves reacute-expression
de Mecp2 917 souris
macircles RTT deacuteveloppentun syndrome toxique
et leacutetal
Les autres souris
survivent
Effet toxique
proche de celui
observeacute lors drsquoune
surexpression de
Mecp2 chez la
souris
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
PEUT-ON AGIR
COMMENT AGIR
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut de Maturation Neuronale
Armstrong D Dunn JK Antalffy B Trivedi R Selective dendritic alterations in
the cortex of Rett syndrome J Neuropathol Exp Neurol 1995 54 195-201
rsaquo Dendrites apicales des neurones du cortex moteur anormalement courtes
Kaufmann WE Taylor CV Hohmann CF Sanwal IB Naidu S Eur Child
Adolesc Psychiatry 1997 6 suppl1 75-77
rsaquo Reacuteduction des proteacuteines impliqueacutees dans le deacuteveloppement dendritique
preacutecoce (MAP-5 MAP-2)
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Landi et al Scientific Reports 2011
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Essai Phase 1 et 2 double aveugle 2 injj
de rhIGF-1 pendant 24 semaines (human
insulin-like growth factor 1 mecasermin
increlex) (Walter Kaufmann Boston) (deacutecembre
2010-janvier 2013)
Bonne toleacuterance (pas
drsquohypoglyceacutemie)
Ameacutelioration des paramegravetres
respiratoires et des
neurocomportementaux
Khwaja et al Proc Natl Acad Sci USA Mars 2014
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut drsquoExpression du BDNF
Martinowich K Hatton D Wu H Fouse S He F Hu Y Fan G Su YE DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation Science 2003 Oct 31302(5646)890-3
Chen WG Chang Q Lin Y Meissner A West AE Griffith EC Jaenisch
R Greenberg ME Derepression of BDNF transcription involves calcium-
dependent phosphorylation of MeCP2 Science 2003 Oct
31302(5646)885-9
Chang Q Khare G Dani V Nelson S Jaenisch R The disease
progression of Mecp2 mutant mice is affected by the level of BDNF
expression Neuron 2006 Feb 249(3)341-8
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Ogier M Wang H Hong E Wang Q Greenberg ME Katz DM Brain-
derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve
after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome J
Neurosc 2007 Oct 327(40)10912-7
Deogracias R Yazdani M Dekkers MP Guy J Ionescu MC Vogt KE
Barde YA Fingolimod a sphingosine-1 phosphate receptor modulator
increases BDNF levels and improves symptoms of a mouse model of Rett
syndrome Proc Natl Acad Sci USA 2012 Aug 28109(35)14230-5
Gilenya reg
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Essai ouvert sur 6 mois 20mgj en SC
(deacutecembre 2013-fevrier 2015 (Ben Zeev Bruria
Ramat Gan Israel)
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Le Syndrome de Rett
Un Deacutefaut du Systegraveme Noradreacutenergique
Panayotis et al BMC Neuroscience 2011
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Roux JC Dura E Moncla A Mancini J Villard L
Treatment with desipramine improves breathing and
survival in a mouse model for Rett syndrome Eur J
Neurosci 2007 Apr25(7)1915-22
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Essai Phase 2 randomiseacute double
aveugle 1 admj p deacutesipramine (Josette
Mancini Marseille) (octobre 2008-janvier
2014)-En attente des reacutesultats pour cet
eacuteteacute
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Lioy DT Garg SK Monaghan CE Raber J Foust KD Kaspar BK Hirrlinger
PG Kirchhoff F Bissonnette JM Ballas N Mandel G A role for glia in the
progression of Retts syndrome Nature 2011 Jun 29475(7357)497-500
Ballas N Lioy DT Grunseich C Mandel G Non-cell autonomous
influence of MeCP2-deficient glia on neuronal dendritic morphology Nat
Neurosci 2009 Mar12(3)311-7
Maezawa I Swanberg S Harvey D LaSalle JM Jin LW Rett syndrome
astrocytes are abnormal and spread MeCP2 deficiency through gap
junctions J Neurosci2009 Apr 2229(16)5051-61
Maezawa I Jin LW Rett syndrome microglia damage dendrites and
synapses by the elevated release of glutamate J Neurosci2010 Apr
1430(15)5346-56
Nguyen MV Felice CA Du F Covey MV Robinson JK Mandel G Ballas
N Oligodendrocyte lineage cells contribute unique features to rett
syndrome neuropathology J Neurosci 2013 Nov 2733(48)18764-74
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Lioy DT et al Nature 2011
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Nectoux et al J Neurosc Res 2012
Perturbation de la dynamique de polymeacuterisation des microtubules
- Souris Mecp2 308y
- Souris Mecp2 tm1-1Bird
Le syndrome de Rett Un Deacutefaut de Stabiliteacute
des Microtubules dans les Astrocytes
+y
Mec
p2 tm
11B
ird -
y
Mec
p2 tm
11B
ird
00
01
02
03
04p=00289
Astrocytes
Gro
wth
rate
(u
ms
)
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Essai drsquoinhibiteur seacutelectif de lrsquohistone
deacuteaceacutetylase 6 la Tubastatine-Ahellip
Xu et al Frontiers in Cell Neurosc 2014
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Weng S McLeod F Bailey M Cobb SR Synaptic
plasticity deficits in an experimental model of Rett
syndrome long-term potentiation saturation and its
pharmacological reversal Neuroscience 2011 180
314-321
rsaquo Agir en utilisant un antagoniste non-compeacutetitif
du reacutecepteur NMDA capable de reacuteduire
lrsquoexcitotoxiciteacute du glutamate La Meacutemantine
Le syndrome de Rett
Un Excegraves de Glutamate
Bello et al Frontiers In Neuroscience 2013
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Derecki et al Nature 2012 Nguyen et al J Neuroscience 2014
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Buchovecky CM Turley SD Brown HM Kyle SM McDonald JG Liu B
Pieper AA Huang W Katz DM Russell DW Shendure J Justice MJ A
suppressor screen in Mecp2 mutant mice implicates cholesterolmetabolism in Rett Nat Genet 2013 Sep45(9)1013-20
bull Perturbation du meacutetabolisme des lipides dans le
cerveau et le foie des souris deacuteficientes en Mecp2
bull Correction des perturbations meacutetaboliques et de
certains symptocircmes moteurs par les statines
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Neul JL Kaufmann WE Glaze DG Christodoulou J
Clarke AJ Bahi-Buisson N et al RettSearch Consortium
Rett syndrome revised diagnostic criteria and
nomenclature Ann Neurol 2010 Dec68(6)944-50
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
bull Critegraveres majeursndash Perte partielle ou complegravete de lrsquoutilisation volontaire des mains
ndash Perte partielle ou totale du langage
ndash Apraxie de la marche
ndash Steacutereacuteotypies manuelles
bull Critegraveres drsquoexclusionndash Souffrance ceacutereacutebrale peacuteri- ou post-natale maladie meacutetabolique
infection ceacutereacutebrale
ndash Deacuteveloppement psychomoteur anormal avant 6 mois
bull Critegraveres de soutienndash Troubles respiratoires agrave lrsquoeacuteveil
ndash Bruxisme agrave lrsquoeacuteveil
ndash Troubles du sommeil
ndash Hypotonie
ndash Troubles vaso-moteurs peacuteripheacuteriques
ndash Scoliose etou cyphose
ndash Retard de croissance
ndash Mains et pieds petits et froids
ndash Rires et cris inapproprieacutes
ndash Diminution de la reacuteponse agrave la douleur
ndash Communication intense avec les yeux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
bull Critegraveres neacutecessaires pour la formeatypique du RTT
ndash Peacuteriode de reacutegression suivie drsquoune phase destabilisation
ndash Au moins 2 des 4 critegraveres majeursndash Au moins 5 des 11 critegraveres de soutien
ndash Trois formes atypiques
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella) (MECP2)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Zapella et al 1985
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld) (CDKL5)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando)
Hanefeld et al 1985
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Tao J Van Esch H Hagedorn-Greiwe M Hoffmann K Moser B
Raynaud M Sperner J Fryns JP Schwinger E Geacutecz J Ropers HH
Kalscheuer VM Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like
5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1149-54
Weaving LS Christodoulou J Williamson SL Friend KL McKenzie OL
Archer H Evans J Clarke A Pelka GJ Tam PP Watson C Lahooti H
Ellaway CJ Bennetts B Leonard H Geacutecz J Mutations of CDKL5 cause a
severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental
retardation Am J Hum Genet 2004 Dec75(6)1079-93
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Forme avec preacuteservation du langage (Variant Zappella)
Forme avec eacutepilepsie preacutecoce (Variant Hanefeld)
Forme congeacutenitale (Variant Rolando) (FOXG1)
Rolando et al 1985
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
Ariani F Hayek G Rondinelle D Artuso R Mencarelli MA Spanhol-
Rosseto A Pollazzon M Buoni S Spiga O Ricciardi S Meloni I Longo I Mari
F Broccoli V Zappella M Renieri A FOXG1 is responsible for the
congenital variant of Rett syndrome Am J Hum Genet 2008 Jul83(1)89-
93
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux
MERCI
Chloeacute Deleacutepine
Audrey Rousseaud
Juliette Nectoux