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Goreth Barberino PhD, MsC em Ciências - FIOCRUZ - Bahia
Consultora do Serviço de Microbiologia - HSR
O que disse a teoria revolucionária?
Resistência bacteriana
A capacidade dos micro-organismos de
evoluírem rapidamente a resistência a cada
novo agente não é surpreendente uma vez
que os antibióticos são armas de guerra
que os micro-organismos tem travado uns
contra outros por mais de mil milhões de
anos.
Evolution: medicine's most basic science
The Lancet, Volume 372, Pages S21 - S27, 1
December 2008
"Provavelmente não há medicamentos quimioterápicos para que, em circunstâncias
apropriadas, as bactérias não possam reagir de alguma forma e adquirir resistência " Alexander Fleming 1946
Transferência de material genético entre bactérias
Mutações cromossômicas ( Mudanças espontâneas únicas ou múltiplas no DNA)
Resistência bacteriana Mecanismos de aquisição
Nova Bactéria Resistente
Bactéria Susceptível
Bactéria Resistente
Resistência transferida por Gene: • Plasmidios • Transposons
Resistência bacteriana Mecanismos de aquisição
• A emergência e disseminação da resistência é considerada um fenômeno complexo e crescente no mundo;
• 1988 a OMS considerou como problema de saúde mundial,
• Descrito como uma ameaça para estabilidade e seguridade mundial
Resistência bacteriana - generalidades
Tendências da resistência antimicrobiana
• Uso excessivo e inadequado de antibióticos;
• Diagnóstico incorreto;
• Uso incorreto pelos pacientes (sub-doses);
• Manejo inadequado de antibióticos na área clínica;
• Pressão seletiva pelos antibióticos.
Causas da emergência e disseminação de MDR
Social Science and Medicine,25,3,319-321;Marshall et al, 2012 ANVISA; ECHOLS,1999; FOXMAN,2002,
Uso de antibióticos na agroveterinária
• As estimativas variam entre 36% a 70% de todos os antibióticos produzidos no E.U.A. e mais de 50% dos produzidos em todo o mundo.
Volume de antibióticos utilizado na agroveterinária
FDA:http://www.fda.gov
Utilização de antimicrobianos nos EUA
Uso animal (13,1 milhões de Kg.
Uso Humano (3.3 milhões de Kg.
Propósito da distribuição
Dis
trib
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TMs
no
s E.
U.A
• 13,1 milhões de kg de ATMs foram
distribuídos em 2009 para utilização
em animais;
• 3.3 milhões para uso humano;
• 80% dos ATMs produzidos nos EUA:
uso em animais e não para proteger
a saúde humana.
Resistência Antimicrobiana
Uma tempestade sem controle?
• MDR está surgindo em todo o mundo em um ritmo alarmante entre as diversas espécies bacterianas
• A resistência aos carbapenêmicos, deixa os sistema de saúde quase sem opções terapêuticas;
• Propagação dos produtores de carbapenemases é uma questão clínica relevante porque pode conferir resistência à maioria dos β –lactâmicos.
MDR...o que se passa?
Falha coletiva
• Politicas públicas
• Resultados de culturas e TSA: qualidade e tempo de liberação
• Educação médica
MDR...de quem é a culpa?
• Enterococcus faecium
• Staphylococcus aureus
• K.pneumoniae (produtora de ESBL e carbapenemases.
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter spp.
Resistência de Gram (+)
• PRODUÇÃO DE ENZIMAS
– β-lactamases
• ALTERAÇÕES NO SITÍO ALVO – PBPs
• ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
Principais mecanismos de resistência de GRAM (+)
VRSA no Brasil!
Aquisição do gene VAN-A do Enterococcus VRE
Aquisição do gene CFR, impedindo a ligação de linezolida , juntamente com o ribossomo . Os isolados que carregam cfr pode testar linezolida suscetíveis ou
resistentes.
O que preocupa a comunidade cientifica no momento???
• PRODUÇÃO DE ENZIMAS
– ESBL
– Carbapenemases (KPC, MBL, NDM , outras)
– AmpC
• ALTERAÇÃO DE PORINAS
• BOMBAS DE EFLUXO
• ALTERAÇÕES NO SITÍO ALVO - PBPs
Principais mecanismos de resistência de BGN
MUNOZ-PRICE LS, WEINSTEIN RA. NEJM. 2008;358(12):1271-81 MARAGAKIS LL, PERL TM. CID.2008;46:1524-63
Epidemiologia mundial da resistência bacteriana
Epidemiologia - MDR
Epidemiologia - MDR
Epidemiologia - MDR
Epidemiologia - MDR
Epidemiologia - MDR
Epidemiologia - MDR
Epidemiologia - MDR
Aumento da resistência! um sério problema global........
Aumento da mortalidade
(6.5%)
Aumento dos custos
($18,000 a $27,000)
Hospitalização prolongada (6.4 a12.7 dias)
RR Roberts, et al. 2009. Clin. Infect. Dis. 2009; 49:1175-84.
Masterlon, R.G. Int.J.Antimicrob Agents ,2009
O início de todo o problema.......
Evolução dos β-lactâmicos e β-lactamases
Penicilinas Cefal.1 ger. Monobact Cefa.3 e 4 ger. Carbapenens
β-lactamases de espectro reduzido
β-lactamases de espectro ampliado
Carbapenemases (KPC,NDM,OXA)
-Lactamases
• ESBL (340 tipos)
• AmpC -lactamases
• Carbapenemases
-Lactamases
Total de β-lactamases atualmente ± 1000 tipos
Resistência de Gram negativos aos Carbapenêmicos….
Resistência aos carbapenêmicos em Gram negativos.......
Quem são os culpados?
KPC OXA MBL
ESBL/AmpC +
impermebilidade NDM
Carbapenemases
Carbapenemases!
Enzimas que hidrolisam os
carbapenens (e também a maioria dos outros ß-lactâmicos e inibidores de ß-lactamase), podem ser codificados cromossomicamente ou mais comumente plasmidial.
Carbapenemases
Enterobacteriaceae: CRE Aqui está a tempestade! IMIP
NDM
VIM
KPC
OXA-48
Clinical Microbiology Reviews p. 682–707 October 2012
Carbapenemase x antibióticos
Carbapenemase como se disseminaram?
2014-2016
KPC
(Klebsiella pneumoniae carbapenemase)
NDM-1 (New Delhi Metallo-β-lactamase)
• Localizado em plasmídeos; conjugativos e não conjugativos
• KPC-2 e KPC-3 maior prevalência no mundo;
• Hidrolisam penicilinas, cefalosporinas, aztreonam e carbapenens e são inibidas por clavulanato e tazobactam
• blaKPC relatada em plasmídeos com: - ß-lactamases de espectro estendido - resistência aminoglicosídeo - resistência às fluoroquinolonas
Enzima KPC
KPC no Mundo
KPC?
Arquivo pessoal
...........KPC-2 a KPC-19
SHV-1
CTX-M
KPC-2
KPC-2 KPC-3
KPC-4
KPC-5 KPC-6
KPC-7
KPC-8
KPC-9 SHV-2
VIM-2
GES
SPM-1
SIM
IMP-16
NDM
OXA -48
>77% dos casos dos EUA – Kitchel,2009. >90% de casos no Reino Unido – Grudmann,2010 >80% de casos no Oriente médio e Asia – Leavitt, 2010 > 75% das infecções no Brasil, Pereira 2012
KPC-2 e KPC-3
Mortalidade (%)
Jardim das carbapenemases slide curso F.Rossi
Epidemiologia das carbapenemases (KPC) no mundo
Distribuição geográfica KPC
Distribuição de carbapenemases no Brasil
Epidemiologia no Brasil -carbapenemases
Fonte: OMS
KPC no Brasil- surto em Brasília -2010
• Novo tipo de MBL,
• Relatada em 2009 - paciente sueco de origem indiana, que viajou para Nova Delhi – ITU (K.pneumoniae → S =POL),
• O gene que codifica a NDM-1 está localizado em diferentes plasmídeos e são facilmente transferíveis
A New Delhi metalo-beta-lactamase (NDM-1)
Isolados em: K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae, Proteus spp., Citrobacter freundii, K. oxytoca, M. morganii e Providencia spp.
Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 12,
December 2010
Lancet Infect Dis. 2010; 10: 597–602.
NDM – 1 (turismo médico)
NDM-1 têm sido associados a internação em hospitais no sul da Ásia
As viagens internacionais → é um importante fator de risco para colonização ou infecção por MDR.
Laupland, J Infect 2008; Tängdén, Antimicrob Agents Chemother 2010; Kumarasamy, Lancet Infect Dis 2010)
• blaTEM-1, blaOXA-1, blaOXA-10 e blaCMY (codificando vários b-lactamases);
• qnrA6 e qnrB1 (resistência às quinolonas);
• Arma, rmtA e CTRM (16S RNA metilases- aminoglicosídeos);
• arr-2 (rifampicina );
• sul-2 (sulfonamida)
Plasmideos codificados pela blaNDM-1
Trends in Microbiology December 2011, Vol. 19, No. 12
Walsh, Lancet Infect Dis 2011
• NDM-1 difundida na água da torneira e esgoto em Nova Deli, Índia
• a falta de padronização para testes fenotípicos para a detecção de MBL,
• alta prevalência provável de portadores assintomáticos não reconhecidos, permitindo uma divulgação internacional dessas bactérias,
• a escassez de antibióticos eficazes disponíveis até ao momento,
• a possibilidade de se disseminar em muitos Gram negativos diferentes.
Problemas com a propagação de NDM..
Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 12, December
2010
Carbapenemases em não-fermentadores
Co
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• Quase sempre devido OXA carbapenemases;
- Oxa51 cromossomal (todos isolados)
- OXA-23, OXA-40 e OXA-58 associadas a surtos
• Raramente devido à metalo-carbapenemases;
• Suspeito MBL se: - MICs carbapenem > 64 mg/L
Carbapenemase em Acinetobacter spp.
Livermore, D.
Oxacilinases em Acinetobacter spp
Carbapenemase em P.aeruginosa
• > 95% devido à perda de porinas OprD;
• Raramente devido a carbapenemases - IMP / VIM - NDM, SPM e KPC
Carbapenemase em P.aeruginosa spp.
CID 2002 34:634.
Sistema de efluxo MexAB-OprM
Arquivo pessoal
Para o desespero mundial...
O que precisamos para não perder esta guerra?
Resistência bacteriana
• o uso excessivo de ATMs tem criado cepas resistentes de bactérias mortais, sendo considerado uma ameaça maior em países mais pobre, devido a uma falta de regulamentação.
• o mundo, está prestes a entrar em uma era "pós-antibióticos" era. Ex.Nigéria - até 88% dos S. aureus são MRSA.
• Até 95% dos adultos na Índia e no Paquistão carream bactérias que são resistentes aos b-lactâmicos, incluindo, carbapenêmicos
8 M AY 2 0 1 4 | VO L 5 0 9 | N AT U R E | 1 4
Precisamos refletir...
• Reconhecer que temos um problema nacional grave – MDR;
• Aumento de custos e de mortalidade;
• Prescrição de ATMs baseados em dados microbiológicos locais;
• Necessidade de microbiologistas especializados nos laboratórios;
• Melhoria da infraestrutura dos laboratórios de microbiologia.
Fonte (foto): Arquivo pessoal Clinical Microbiology Reviews p. 682–707 October 2012
ANTIBIÓTICO “MAIS FORTE”...
......PODE NÃO SER A MELHOR OPÇÃO!