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Généralités sur les médicaments anti-infectieux et antibiothérapie
� Les infections communautaires«classiques»� Pneumonies
� Septicémies primitives
� Infections du système nerveux central
� Infections abdominales, urinaires
� Cellulites, fasciites nécrosantes
� Endocardites
� Tuberculose
� ……
� Les infections «exotiques»
� Classiques (paludisme, fièvres hémorragiques..)
� Maladies émergentes: SRAS, West-Nile, Chikungunya…
� Sans oublier la menace bio-terroriste
� Et la future pandémie de grippe aviaire: HxNx
� Les infections chez les patients immunodéprimés� Bactéries, champignons, virus et parasites
Les Anti infectieux
� Les antibiotiques� Nombreux mécanismes de résistance et une diffusion � Pas grand chose de neuf� L’ effort porte donc sur le «bon usage»
� Les antiviraux� Aciclovir,Ganciclovir et valganciclovir, Foscarnet� Cidofovir� Ribavirine� Oseltamvir etzanamivir
� Les antifongiques
ANTIBIOTIQUES
� Objectifs : � Connaitre les différents types d’agents anti infectieux
� Vue d’ensemble des antibiotiques
� Améliorer la prise en charge des patients
� Limiter les résistances bactériennes
� Maîtrise des couts
Traitement inadéquat
Antibiotiques
Dans quel cas ?
� Antibiothérapie� Probabiliste
� Documentée
� Antibioprophylaxie :� Traitement antibiotique destiné à réduire en fréquence et en gravité un
risque hypothétique mais connu lié à une intervention.
A l’hôpital
� Enquête nationale de prévalence (2001) :� 25% hospitalisé en court séjour
� 50% en réanimation reçoivent des antibiotiques
� 20 à 50% de prescriptions sont inadéquates
� Poste de dépenses pharmaceutiques
� Multitude de prescripteurs non spécifiquement formés
� Conflit entre l’intérêt individuel et collectif
Quels antibiotiques choisir dans le cadre d’un traitement empirique?
� Bactéries suspectées responsable de l’infection� Type d’infection� Terrain� Date de l’infection
� Écologie bactérienne locale et de celle importée par le patient
� De la gravité de l’état septique du patient
� De la politique locale d’utilisation des antibiotiques
RÉGLES D’OR
� Toutes les infections acquises à l’hôpital nécessitent une identification du germe
� Bactéries aux soins ont le même profil de résistance que celles de l’hôpital
� Une antibiothérapie avant prélèvements peut négativer les prélèvements
� Choc septique et infections nosocomiales font prescrire des antibiothérapies à large spectre
RÈGLES D’OR
� Le spectre doit être secondairement adapté aux prélèvements (48h) ou arrêt de l’antibiothérapie
� Durée de traitement d’une infection nosocomiale pas plus long qu’une infection communautaire
� Eviter le sous dosage pour l’efficacité et le surdosage pour la tolérance.
Principes
� Une antibiothérapie peut être le plus souvent une monothérapie ou parfois une bithérapie voire une trithérapie dans certains cas � Synergique� Élargie� Germes multiples
� La durée de l'antibiothérapie varie � Selon le germe � Localisation� Terrain � L'évolution de la maladie.
� La surveillance � Sa tolérance et l'apparition éventuelle d'effets secondaires� Efficacité clinique et biologique, � Parfois sur les dosages sanguins
XXIème siècle : ère critique l’antibiothérapie ?
� Haut niveau de résistance chez des pathogènes importants, favorisés par l’utilisation abusive ou inappropriée des ATB
� Peu de nouvelles molécules ou classes d’ATB
Type d’action Nouveaux ATB
Des médicaments pas comme les autres !
� Importance de la juste prescription des AB � Bien poser les indications
� Quand ne pas ne pas prescrire prescrire
� Choix de la molécule, Choix de la dose
� Durée du traitement, Impact écologique
� Médecins référents dans établissements établissements de santé
Les Bêta-lactamines
Historique
� 1928 Fleming : Penicillium notatum inhibe la croissance staphylocoque doré découverte de la «pénicilline»
� 1940 Florey et Chain : La pénicilline protège des souris infectées par streptocoques.
� Production industrielle et utilisation thérapeutique : traitement des infections à streptocoques, staphylocoques, gonocoques et tréponèmes.
� Fleming, Florey et Chain : prix Nobel en 1945
� Hodgkin : structure de la pénicilline : prix Nobel 1965
Classification
� La plus importante famille d’ATB : > 40molécules, en ville et à l’hôpital.
� Structure cycle bêta-lactame éssentiel à son activité
� 4 sous familles :� Les pénicillines� Les céphalosporines� Les carbapénêmes� Les monobactames
� Caractéristiques communes et particularités
Mécanisme d’action
La paroi des bactéries G+ et G- Les PBP
� Les BL se fixent et inactivent des cibles sur la membrane cellulaire : penicillin-binding protein(PBP)
� Les PBP : enzymes impliquées dans l’assemblage de la paroi � bactériostase
� Liaison BL-PBP activerait des autolysines endogènes
Mécanismes de résistances
1. Altération de la cible : � affinité des PBP pour l’ATB (SDMR)
2. Destruction de l’antibiotique par des enzymes : Bêta-lactamase. Mécanisme essentiel
3. Diminution de la concentration intra-bactérienne de l’antibiotique :
� � de la perméabilité membranaire
� Efflux
Les béta-lactamases
� Mécanisme le plus important
� Enzymes qui hydrolysent le noyau BL
� Situées dans la paroi des G+ et espaces péri plasmidiques des BGN
� Pénicillinases ou céphalosporinases selon leur substrats
� Rôle essentiel dans la diffusion de la résistance
Pharmacocinétique
� Absorption digestive médiocre:� BL large spectre IV seule� Concentration sériques PO<IV
� ½ vie courte (< 1-2 heure) d’ou administration pluri quotidienne
� Élimination principalement rénal
� Diffusion tissulaire satisfaisante sauf LCR, œil et prostate
� Liaison aux protéines plasmatiques variables(fraction libre active)
Pharmacodynamie
� BL ont une activité temps dépendante : bactéricidie corrélée au temps [AB] > CMI (sauf carbapènemes)
� Courte ½ vie + activité temps dépendante = administrations fréquentes
� L’effet inoculum est marqué (augmentation de la CMI lorsque l’inoculum augmente)
Effets indésirables et tolérance
� Allergies parfois graves (choc, Quincke..)
� Accidents toxiques rares et variables selon la molécule
� Neurologiques, convulsions (péni, imipénème) surtout si IRC, pathologie cérébrale
� Troubles de la coagulation (péni G forte doses, ticar..)
� Anémies hémolytiques, neutropénies, thrombopénies
� Hépatites
� Charge sodée pour les insuffisances cardiaques et rénales
� Diarrhée (Augmentin) colite pseudo membraneuse
� Rash si infection virale concomittante (EBV, CMV…)
Pénicillines G et V
� Péni G détruit par activité gastrique :IM ou IV. Existe des formes retard (efficaces 14j)
� Péni V voie orale possible mais 4 / j
� Spectre étroit:� CG+ : strepto A,C,G, entérocoques, pneumo, staphylocoques
non producteur de pase
� Spirochètes : tréponêmes, leptospires..
� Anaérobies G+ (clostridium…) et G- (fusobacterium)
� Inactives sur BGN et ana type Bacteroides
Pénicillines G et V: Indications
� Infections à streptocoques:� Angine aigue à strepto documentée
� Érysipèle
� Endocardites à strepto
� Syphilis
� Actinomycose – leptospirose
� Gangrène gazeuse (clostridium perfringens)
� Prévention : l’infection à pneumocoque chez le splenectomisé ou drépano, RAA
Pénicillines M
� Résistantes à la pénicillinase des staphylocoques
� Spectre =Pénicilline G + staphylocoques méti-S
� Réservée aux infections à Staph:� Cutanées et parties molles (impétigo)
� Septicémies, endocardites, ostéoarthrite
� Absorption digestive améliorée
� Résistance à la méticilline SARM 10ans apparue après le début de leur utilisation
Pénicillines du groupe A : Aminopénicillines
� Spectre élargie à certains BGN mais détruites par pénicillinases des staph et des BGN:� Sreptococcus A, C, G, B, entérocoques , pneumocoque� Meningocoques� BG+ : listéria� Anaérobies : idem péniG + fusobacterium� BGN : haemophilus et BGN non sécréteurs de Blactamases
� Absorption digestive médiocre (sauf analogues Clamoxyl®..)
� Bonne diffusion extracellulaire : bile, LCR
Pénicillines du groupe A : Aminopénicillines
� Indications:� Pneumonies à pneumocoques
� Syndrome fébrile de la femme enceinte
� Méningites (listeria, pneumo)
� Endocardites (strepto, entérocoques)
� Prophylaxie de l’endocardite
� Maladie de Lyme – Leptospirose
Pénicillines à spectre étendu
� Actives sur pseudomonas
� Carboxypénicillines (ticarcillines)
� Uréidopénicillines ( pipéracilline)
� Spectre = Ampicilline + entérobactéries, BGN anaérobies, pseudomonas, citrobacter, acientobacter
� Inactivées par Blases
� Celle du staph
� Résistantes aux céphalosporinases
� Très sensibles aux Blases des BGN
� Uréido > ticarcilline sur le pyo et klebsielles
Pénicillines à spectre étendu
� Parentérale exclusive
� Forte excrétion biliaire (mieux chez IRC)
� Relativement bien tolérées (allergies, neutropénies, convulsions rares…)
� Pourraient inactiver les aminosides à fortes doses (ne pas mélanger dans le même flacon)
Utilisation clinique
• Infections sévères à BGN (réservées l’ ’usage hospitalier)• Localisations abdominopelviennes, pleuro-pulmonaires, ORL méningé• Antibioprophylaxie en chirurgie biliaire, colorectale et gynécologique (mais pas plus efficace que les céphalosporines• Traitement probabiliste des fièèvres chez les sujets neutropéniques
• En cas de monothérapie : colonisation avec souches résistantes), surinfection, absence d’éradication bactériologiques
• Intérêt de l’association avec des aminosides
Pénicillines et inhibiteur de bêta-lactamases
� Acide clavulanique et tazobactam (Augmentin, Tazocilline)
� BLases peu sensibles ou R : Céphalosporinases, impénemases..
� Spectre larges sur les BGN anaérobies et staphylocoques méti-S
� Inutiles sur SARM, légionelles, intra cellulaires
� Prescription large = E.Coli hyperproducteur de pénicillinase
Aminopénicillines et inhibiteur de bêta-lactamases
� Claventin, Tazocilline
� Spectre élargi sur les BGN : EB (60-80%), serratia, acinetobacter, pseudomonas
� 0 sur le SARM et Légionelles
� Indications:� Traitement empirique des infections à flores mixtes pleuro-
pulmonaires, abdo-pelviennes, gynéco
� Fièvres du neutropéniques
� Revenir à un spectre plus étroit
Pénicilline à spectre large et inhibiteur de bêta-lactamases
Céphalosporines de 1ère génération(selon activité sur BGN)
� Parentérales : céfazoline (Cefacidal)� Orale : cefaclor(Alfatil), cefradoxil (oracefal)� Spectre « large » péni A + M
� SDMS et strepto� E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, H. influenzae : mais Blases� SARM, entérocoques et PSDP sont résistants
� Alternatives à la péni pour CG+ si allergies (3-7% croisées)
� ATBprophylaxie chirurgicale (cardio, ortho) : longue demi vie
� Non recommandé pour les BGN (imprévisible)
Céphalosporines de 2ème génération
� Cefuroxime (Zinnat °) voie orale, cefoxitine (Méfoxin), cefamandole voie parentérale
� Plus actives sur les entérobactéries (plus résistants aux Blases) : E.Coli, Klebsielles, et Proteus mirabillis.
� Activité moins bonne que les C1G sur les CG+ (sauf PSDP)
� 0 Activité sur Pseudomonas Aeruginosa et Acinetobacter
� Indications :� Angines récidivantes
� OMA
� Sinusites
� Surinfections de BPCO
Céphalosporines de 3ème génération
� Orale et parentérale
� Inactive sur les entérocoques et Listéria, SDMR
� Caractérisé par:� Résistance accrue aux BLases� EntéroB et autres BGN très sensibles� Bonne diffusion tissulaire (méningé ++)� Activité médiocre sur pseudomonas, Entérobacter, Serratia
et Acinetobacter
� Ceftriaxone (Rocephine), céfotaxime (Claforan)
� Particularités: � Ceftazidime (Fortum°) : la + active sur pyo� Cefepime (Axépim) 4G
� Meilleure résistance que C3G
� 50% des souches résistantes y restent sensibles.
� Ceftriaxone longue ½ vie, 1/j
� Hypersensiblité <2% mais ne pas utiliser si anaphylaxie aux autres péni
� Autres effets 2nd rares
� Indications� Méningites : active sur Haemophilus I, pneumo, méningocoques mais pas
Listeria
� Infections sévères et nosocomiales à BGN : pneumo, septicémie, intra-abdo, urines..
� Pneumocoque de sensibilité diminué P
Carbapenèmes
� Imipénème (Tienam®), Méropénème (Meronem®)
� Tolérance :� Trbl digestifs (nausées, diarrhées, vomissements)
� Hypersensiblité (3%), convulsions (1,5%) surtout insuffisants rénaux
� Résistant à la plupart des Blases, mais induit la production de Blases
� Spectre très large : la plupart des aérobies et des anaérobies
� CG+ : proche des pénicillines sauf SARM
� 90% des BGN
� BL la plus efficaces sur anaérobies
� Résistants :� SARM
� Enteroccocus faecium
� S. maltophilia
Limiter leur utilisation pour en préserver l’efficacité, limiter la pression de sélection
Utilisation contrôlé ++
Conclusions
� Les Bêta-lactamines sont les ATB les plus prescrits
� Mécanisme d’action commun : inhibition de la synthèse de paroi
� Multiples mécanismes de résistances Diffusion de la résistance par les bêta-lactamases
� Spectre variable
� Bonne tolérance globale
� Limiter l’utilisation des ATB à large spectre
FLUOROQUINOLONES
Historique
� Connue depuis 1967 initialement pour des infections urinaires basses, puis hautes puis infections respiratoires +/- autres
� Molécules obtenues par synthèse chimique
� Actuellement 4ème génération
Action/Résistance
� Mécanisme d’action:� Fixation de FQ sur la cible ADN gyrase
� Bactéricidie: arrêt de la synthèse de l ’ADN, induction de l’apoptose
� Mécanisme de résistance� Modification de la cible+++, chromosomique
� Défaut de concentration intrabactérienne
Fluoroquinolones PK/PD
� Antibiotiques concentration et temps-dépendants
� Prédiction efficacité clinique et microbiologique:
� Prévention émergence résistance: pic/CMI
� Effet post-antibiotique
� Rapidement bactéricide
� Impact majeur d’une mutation initiale sur l’activité et l’émergence de mutants
� Pas d’influence de l’inoculum bactérien
Résistance bactérienne
� Développement rapide de phénomènes de résistance chez les espèces cibles
� Risque de sélection de souches résistantes parmi les espèces des flores commensales, pathogènes potentiels
� Résistance croisée entre les fluoroquinolones
Spectre anti bactérien
� Gram -� N.gonorrhoeae., N. meningitidis., Moraxella catarrhalis (y.c. bêta-lactamase +). � Entérobactéries � Haemophilus (y.c. bêta-lactamase +) � Pseudomonas aeruginosa
� Gram +� Staphylococcus aureus (y.c. méthicilline-R) � Staphylococcus epidermidis
� Divers� Chlamydia trachomatis� Mycoplasma. � Legionella. � Mycobacterium tubercul., kansasii, fortuitum...
� Peu actifs� Streptococcus et Enterococcus activité nulle
� Non Actifs� Anaérobes
Pharmacocinétique
� Absorption duodénale
� Très bonne biodisponibilité / Très bonne diffusion tissulaire et dans les fluides
� Niveaux sériques faibles
� Métabolisation hépatique
� Elimination des métabolites� - Rénale : filtration glomérulaire
Effets indésirables
� Valables pour toutes les FQ� Troubles neuro-psychiques (sujet âgé)
� Tendinopathie (sujet âgé)
� Cytolyse hépatique
� Photosensibilisation
� Anémie hémolytique si déficit en G6PD
� Moxifloxacine� allongement du QT, troubles du rythme grave
Indications thérapeutiques
� Avantages� Biodisponibilité > 90% : per os = IV� Distribution tissulaire et intracellulaire� Spectre d ’activité étendu� Bactéricidie
� Inconvénients� Effets secondaires� Impact écologique� Pression de sélection, Principales indications
� Principales indications� Infections à bacilles Gram -� Infections graves à Staphylococcus aureus métiS
Indications thérapeutiques
� Infections urinaires� Basses� Pyélonéphrites: monothérapie� Prostatites: traitement de référence
� Infections ostéo-articulaires� Association � Sur les souches sauvages
� Infections gastro-intestinales� Diarrhées aiguës bactériennes : shigellose, Fièvre typhoïde,
salmonellose mineure� Ascite infectée� Infection des voies biliaires
Indications thérapeutiques rares
� Pneumopathie aiguë communautaire� Place des nouvelles FQ actives sur le pneumocoque ?� Pas d’indication en 1ère intention
� Surinfection de BPCO� Échec d’un premier traitement
� Sinusite aiguë de l ’adulte (AFSSAPS)� Après échec d ’une ß-lactamine et documentation
bactériologique� Situations susceptibles de complications graves (sinusites
frontales,� ethmoïdales, sphénoïdales, pansinusite)
Conclusion
� Antibiotiques bactéricides à spectre large
� Bonne diffusion tissulaire
� Excellente biodisponibilité
� Tolérance moyenne
� Résistance bactérienne� Développement rapide chez les espèces bactériennes qui sont
leur cible privilégiée� Risque de sélection de souches résistantes
AMINOSIDES
DCI Spécialité Posologie
Amikacine Amiklin® 15-20 mg/kg/j
Gentamicine Gentalline ® 3-5 mg/kg/j
Nétilmicine Nétromicine ® 5 mg/kg/j
Tobramycine Nebcine ® 3-5 mg/kg/j
Propriétés des aminosides
� Cations
� Chimiquement stables
� Large spectre antibactérien (sauf anaérobies)
� Rapidement bactéricides
� Activité antibactérienne maximale en pH alcalin
Mécanisme d’action
� Pénétration dans la bactérie� Traversée passive de la paroi puis énergie dépendante
� Mode d’action :� Inhibition de la synthèse des protéines
� Accumulation de protéines erronées
Spectre d’action
� Principalement :� Germes à Gram négatif aérobies� Cocci à Gram positif: Staphylocoques +++� Bacilles à Gram positif (Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis)
� Résistance naturelle� Imperméabilité membranaire �moindre efficacité sur
streptocoques, y compris entérocoques et pneumocoques� Résistance germes anaérobies� N. gonorrhoeae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonasmaltophilia
Associations synergiques et choix de lamolécule
� Synergie:� b-lactamines: la perméabilité de la bactérie aux aminosides ®
Intérêt sur streptocoques et BG-
� Glycopeptides
� Choix de la molécule en fonction du germe� Infection à Gram + (streptocoque, entérocoque, staphylocoque
= gentamicine
� Infections nosocomiales à Gram -: amikacine
Propriétés
� Effet bactéricide important, rapide
� Vitesse de bactéricidie fortement concentration-dépendante
� Effet post-antibiotique important et prolongé
� Pharmacocinétique:� Pas d’absorption entérale
� Elimination rénale exclusive: 98%
� 1/2 vie d ’élimination plasmatique : 2h
Pharmacodynamie
� Distribution tissulaire limitée
� Volume apparent de distribution : 20 à 30 % du poids corporel� Diffusion médiocre LCR, l’os, la graisse et les tissus conjonctifs
� Antibiotique concentration-dépendant� Intérêt de la Cmax +++ (pic)
Effets indésirables
� Toxicité rénale:� Toxicité dose dépendante
� Le plus souvent réversible
� Facteurs de risque de néphrotoxicité� Insuffisance rénale préalable
� Pics élevés d’aminosides
� Traitement prolongé
� Insuffisance hépatique
� Hypoalbuminémie
� Association à d’autres néphrotoxiques
Effets indésirables
� Toxicité cochléo-vestibulaire� Toxicité cochléo-vestibulaire� Lésions irréversibles� Toxicité en lien avec la dose totale
� Facteurs de risque d’ototoxicité� Age > 60 ans� Trouble auditif neurosensoriel préalable� Insuffisance rénale� Co-administration d’autres ttt ototoxiques� Exposition concomitante au bruit� Durée de traitement >10 jours
Dose unique journalière
� Dose unique: augmentation de l’efficacité� effet bactéricide dose-dépendant
� effet post antibiotique
� résistance adaptative
� Amélioration de la diffusion tissulaire
� Diminution de la toxicité saturation de la captation tissulaire rénale et cochléo-vestibulaire
Indications
� Infections sévères à germes sensibles, notamment endocardiques, septicémiques� infection systémiques à staphylocoques, ttt bref (discuté)
� infections sévères à bacilles Gram – aérobies
� septicémies à entérocoques, streptocoques
� infections des sujets neutropéniques, discuté
� Prophylaxie préopératoire quand allergie b -lactamines
� Streptomycine : tuberculose (brucellose, peste, tularémie)
MACROLIDES
Type de Macrolides
� Erythrocine® (érythromycine)
� Josacine® (josamycine)
� Rovamycine® (spiramycine)
� Rulid® (roxithromycine)
� Zeclar ® (Clarithromycine)
� Zithromax ® (azythromycine)
� Ketek® (télithromycine)
Mode d’action
� Les macrolides agissent au niveau de la synthèse protéique
� Bactériostatiques ou bactéricides :� la concentration� l’espèce bactérienne en cause� la densité de l’inoculum� la phase de croissance des bactéries
� Temps dépendants et pas d’effet postantibiotique� Objectif: maximiser le temps pendant lequel la concentration est > CMI
Spectre
� Gram + principalement: Staphylocoque résistant à la pénicilline, Streptocoques A, Pneumocoques, Entérocoques, Bacille diphteriae, Listeria
� Quelques Gram - : Neisseria, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella pneumophila, Chlamydia
� Pas d’activité sur les entérobactéries
� Germes Intra cellulaires :� Mycoplasma et plusieurs germes atypiques: Rickettsia Borrelia,� Mycobactéries
Résistance
� Résistance intrinsèque� Les germes Gram - sont résistants aux macrolides (membrane
cellulaire externe est imperméable aux macrolides)
� Résistance acquise:� Modification de la cible : méthylation de l’adénine au niveau de
la sous unité ribosomale 50S.
� Transmise par un plasmide� Efflux de l’antibiotique : acquisition d’un gène codant pour un
système de pompe à efflux
Pharmacocinétique
� Absorption� L'érythromycine : instable en milieu acide
� Distribution� Large distribution dans l'organisme (sauf LCR)� Volume de distribution élevé
→ infections à germes intracellulaires
� Élimination� Biliaire, après métabolisation hépatique → d'interférences� ½ vie courte pour l'érythromycine et la josamycine� Pas d’adaptation de la dose suivant la fonction rénale
Indications et CI
� Indications� Infections respiratoires et ORL Infections de la peau et des parties
molles
� Infections génitales
� Effets secondaires� Troubles digestifs: nausée, vomissement, douleurs gastriques, selles
molles, diarrhée
� Éruption cutanée
� Augmentation transitoire des transaminases
� Pas contre-indiqué pendant la grossesse (erythromycine)
GLYCOPEPTIDES
Introduction
� Découvert en 1956
� 2 molécules disponibles� Vancomycine ®
� Teicoplanine ®
Mode d’Action
Spectre
� La paroi des Bactéries à Gram (-) empêche les grosses molécules (type glycopeptides) de franchir la membrane.
� Les SARM sont encore sensibles aux glycopeptides.
Seuls les Cocci gram positif sont sensibles aux glycopeptides.
Pharmacodynamie
� Bactéricidie lente, après 6h de contact, max en 24-48h
� Sur bactéries en phase exponentielle de croissance
� Bactéricidie essentiellement temps-dépendant
� Effet post antibiotique
Indications
� Infections dues à des staphylocoques méti-R :� Traitement de référence
� Infections dues à des entérocoques ampi R
� Infections cocci Gram + chez des patients allergiques aux bétalactamines
� 2ème ligne des colites pseudo membraneuses
� Beaucoup de prescriptions abusives…
Modalités de prescription
� Nécessité de VVC, précipite avec presque tout
� Bolus sur une heure de 15 mg/Kg
� Dose d’entretien de 30mg/Kg/j
� Adaptation des doses en fonction des taux résiduels sériques.
Danger !!!
� Apparition d’entérocoques Vanco R
� Apparition de SARM dit GISA, et donc Vanco R
� «Red man syndrom»: érythème de la face, du cou et du tronc avec manifestations anaphylactiques en rapport avec perfusion trop rapide
� Eruptions allergiques parfois graves
ANTIBIOTHERAPIE PROPHYLACTIQUE
INFECTION SITE OPERATOIRE
� 1ère cause de morbidité
� 1ère cause de mortalité� en chirurgie propre
� en chirurgie contaminée
� Augmente la durée de séjour, le coût
ANTIBIOPROPHYLAXIE
� 30 à 50 % de la consommation hospitalière d’antibiotiques
� Intérêt économique difficile à calculer:� ABPx: tous les patients
� Infection: 1 – 5 % des patients
� Economie: 100 – 300 € / acte (?)
But
� Antibioprophylaxie (ABP) destinées à limiter la survenue de complications infectieuses postopératoires
� Bactéries pathogènes dans 90% des plaies opératoires (hématome, ischémie…)
� But: s'opposer à la prolifération bactérienne
Mécanisme de l’ISO : la source
� Inoculation directe pendant l’intervention à partir de la flore endogène +++, flore cutanée résiduelle
� Inoculation directe à partir des tissus contaminés
� Contamination des instruments de la chirurgie, des implants de la chirurgie
� Inoculation postopératoire à partir des drains et des cathéters
� Contamination par le personnel au bloc opératoire (habillement, portage cutané et muqueux, ongles artificiels)
� Contamination par les systèmes de ventilation
Mécanisme de l’ISO : physiopathologie
� le patient (âge, immunodépression, chimiothérapie, corticothérapie, dénutrition, diabète, obésité.., hypothermie et hypoxie per-opératoire)
� la procédure opératoire (implant de corps étrangers, degré de lésions des tissus, durée de procédure, hémostase chirurgicale, pertes sanguines per-pératoires, remplissage)
� le microbe (virulence, adhésion)� la prophylaxie per-opératoire
La classification d’Altemeier
En fonction de la chirurgie
Chirurgie % infection % mortalité
Cardiaque 1 -5 18 – 30
Vasculaire 1 -10 20 -35
Orthopédique 1.5 -2.9 5
Neurochirurgie 3 -5 10 - 15
Pour quelles chirurgies?
� Chirurgies associées à un taux spontané d'ISO > 5%: Chirurgie propre-contaminée (Classe II de la classification d'Altemeier)
� Chirurgies associées à des ISO rares mais grevées d'une morbidité élevée : chirurgie propre (Classe I de la classification d'Altemeier †)
� Chirurgies de classe III et IV relèvent de l'antibiothérapie curative
� La diminution de l ’incidence des infections du site opératoire est multifactorielle :
�Hygiène péri-opératoire
� Antibioprophylaxie péri-opératoire
� Technique chirurgicale
� Connaissance des facteurs de risque
� Surveillance des ISO
CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.
� Patient� Age (les 2 extrêmes)
� État nutritionnel. Obésité morbide, dénutrition
�Diabète. Tabac.
� Infections à distance du Site opératoire.
� Colonisation (S. aureus)
� Troubles de l’immunité
�Durée du séjour pré-opératoire
� Score ASA ≥3
CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.
� Intervention� Préparation du patient pré et per opératoire� Préparation du champ opératoire� Salle d’opération (ventilation, instruments, mouvements)� Expérience de l’opérareur� Technique chirurgicale: dissection, traumatisme tissulaire, comblements des espaces morts, hémostase, drainage
� Durée de l’intervention� ABPx� Classe de contamination
CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.
� Environnement�Nettoyage des salles d ’opération
� Stérilité du matériel
� Architecture du bloc opératoire
�Organisation du bloc opératoire
� Contrôles eau (air ?)
� Protection contre les particules (sas)
�Neutralisation des particules dissipées par la présence humaine
Risque infectieux post-opératoireScore NNISS*
� 3 facteurs de risque indépendants :
� Classe ASA § (3,4 ou 5) : 1 point
� Classe d'Altemeier †(3 ou 4) : 1 point
� Durée d'intervention supérieure à un temps T : 1 point (T variable pour une chirurgie donnée)
Bactéries présentes au site opératoire
Définition : Antibioprophylaxie
� Traitement antibiotique destiné à réduire en fréquence et en gravité un risque hypothétique mais connu lié à une intervention.
� Cette pratique est complémentaire des autres mesures ayant cet objectif : le respect des règles d’hygiène hospitalière et d ’asepsie opératoire.
Principes de l’antibioprophylaxie
� Efficacité contre les germes habituels
� Diminution du nombres des infections
� Antibiotiques utilisés en curatif prohibés
� Prohibition des agents actifs sur les souches multi-résistantes
� Péri-opératoire
� Durée courte
� Début à l ’induction anesthésique
� Coût faible, Impact économique évident
� Monothérapie
Inconvénients de l’antibioprophylaxie
� TOXICITE
� MODIFICATION DE LA FLORE
� RESISTANCE BACTERIENNE
� INFECTIONS A GERMES RESISTANTS
� COUT
� ECHEC
Quelle dose?
� Posologie initiale élevée� Voie parentérale
� ré-injection toutes les 2 demi-vies plasmatiques
� Maintien de concentrations tissulaires efficaces jusqu'à la fermeture :� Relation démontrée entre une concentration efficace à la
fermeture et la réduction des ISO
Combien de temps?
� Efficacité de la dose unique démontrée : absence de supériorité de la dose unique vs des injections répétées : � chirurgie digestive
� chirurgie orthopédique
� chirurgie thoracique
� chirurgie gynécologique
� Durée limitée : idéalement durée de la chirurgie, en tous cas ≤ 24 heures & jamais > 48 heures
� Pas de nécessité de prolongation si drainage en place
Protocoles ABP :Recommandations S.F.A.R.
Portage nasal de S. aureus
� Portage nasal «stable» de S. aureus: 20 % de la population
� Portage cutané lié à l’importance du portage nasal
� Portage nasal : facteur de risque ISO surtout en chirurgie propre
� Staphylocoque : 60 % des ISO en classe I
Portage nasal de S. aureus
� Relation nette entre portage
nasal et infections du site
opératoire à S. aureus avec
identité des souches nasales
et infectantes dans plus de
90% des cas
Antibioprophylaxie chirurgicalenon systémique
Antibioprophylaxie chirurgicalenon systémique
Les recommandations sont-elles suivies ?
� Enquête «un jour donné» sur les pratiques en ABP dans 39 CH
� 1131 interventions chirurgicales type I et II
(31% ortho, 20% dig, 15% gynéco, 15% oph, 9 % autres)
� 25 % de molécules inadaptées dont C3G et quinolones
� 20 % de timing inadapté
� 10 % d'ABP > 48 heures
C Martin et al, AFAR 1998
Les recommandations sont-elles suivies ?
� Étude française, multicentrique, prospective, 18 hôpitaux,
� 474 interventions chirurgicales Classe Altemeier I et II
� 41 % prescriptions en accord sur les 294 prescriptions d'AB� 80 % de bonne indication d'ABP
� 50 % de choix correct de molécule
� 75 % de bon timing
� 71 % de durée correcte
Conclusion
� Thème prioritaire :� Élaboration consensuelle de protocoles
� Protocoles accessibles, aisément consultables
� Régulièrement actualisés
� Régulièrement évalués
� Surveillance concomitante du taux et de l'écologie des ISO et évolution des résistances bactériennes
Antibioprophylaxie de l'Endocardite InfectieuseConférence de consensus 2002
� Aucune preuve scientifique de l'efficacité de l'antibioprophylaxie
� C’est une antibioprophylaxie mal appliquée …
� Alors que l’on assiste maintenant à une augmentation préoccupante des résistances bactériennes …
Antibioprophylaxie de l'Endocardite InfectieuseConférence de consensus 2002
� Objectifs de la politique de prescription d’une antibioprophylaxie� Limiter l'indication aux situations où le rapport bénéfice
individuel/ bénéfice collectif semble le plus élevé
� Limiter la pression de sélection et la survenue des résistances bactériennes
� Appréciation par le praticien du risque individuel selon� La cardiopathie du patient
� La chirurgie prévue
Cardiopathies à risque
Recommandations gestes autres quebucco-dentaires Pas d’indication si
� CIA
� Antécédent > 6 mois :� plastie mitrale sans IM
� fermeture PFO, canal artériel
� RM pur
� Antécédent de Pontage Aorto-Coronarien
� Angioplastie coronarienne
� Prolapsus Valvulaire Mitral sans régurgitation
� Antécédent de RAA sans dysfonction valvulaire …..
CHAMPIGNONS TYPE CANDIDA
Anti Fungiques
Champignons d’origine endogène
� Les champignons d'origine endogène sont représentés essentiellement par Candida albicans
� Cette levure vit exclusivement dans le tube digestif de l'homme et de certains animaux
Comment?
� Les infections débutent généralement à partir des muqueuses des tractus respiratoire, digestif ou uro-génital
� La peau saine est habituellement résistante à la colonisation et la pénétration de la plupart des agents pathogènes
� La contagion interhumaine n'existe pas pour les mycoses systémiques, seulement pour les mycoses superficielles
Antibiothérapie
� L'emploi d'antibiotiques à large spectre ou d'antiseptiques modifie la flore microbienne endogène
� La suppression des bactéries anaérobies et de coccià Gram positif, semblent favoriser le développement fongique
� Les champignons opportunistes, comme Candida albicans, peuvent proliférer lorsque le nombre des bactéries est réduit par les antibiotique
Facteurs favorisants : facteurs généraux
� Hypoprotidémie� Diabète� Taux de fer et de zinc sériques jouant un rôle dans
l'établissement d'une infection fongique� Rôle des hormones (les femmes résistent mieux que
les hommes à de nombreuses mycoses)� Corticostéroïdes� Chimiothérapie : ulcérations au niveau de
l'oropharynx et du tube digestif, infection secondaire des ulcérations digestives par des Candida
� Immunosuppresseurs
Facteurs favorisant les infections fongiques en réanimation
� Durée de séjour prolongé en réanimation (J10=risque majoré) /ATBthérapie large spectre
� Gravité (score APACHE II) � Diabète � I rénale/hémodialyse � CVC / Nutrition parentérale � Médicaments immunosuppresseurs � Cancer et chimiothérapie � Pancréatite aigue sévère � Chirurgie � Colonisation par Candida
Colonisation en réanimation
� 50 à 70% des patients après 7 jours de réanimation� 1 à 5% développeront une infection invasive
� Les sites les plus fréquemment colonisés chez les malades de réanimation sont :� L’oropharynx (63%), � Urines (25%) � Tube digestif (11%)
� Candida est dans les dispositifs invasifs
� Le risque de colonisation augmente� Durée du séjour en réanimation� Sonde urinaire � Utilisation d’ATB
Cas particulier des péritonites
� Localisation sus mésocolique de la perforation
� L’existence d’une antibiothérapie de plus de 48H en cours
� Un état de choc lors de la chirurgie
� Sexe féminin
� La présence d’un examen positif à levure dans le liquide péritonéal
Dans les unités de soins intensifs
� 40 % des candidémies
� Candida : 80 % des infections fongiques Candida sp. : 10 % des infections hématogènes � Morbi-Mortalité: DMS = + 10 jours
� Surcoût de 40 000$
� Mortalité élevée : 40 à 60 %
� Mortalité attribuable : 20-30%
Épidémiologie du sepsis
Type de candida dans les USIMortalité et introduction du traitement
antifongique
� Le traitement des infections fongiques doit être introduit le plus rapidement possible : � Délai entre première hémoculture - première dose de
traitement antifongique est relié à la mortalité
� Le délai médian d’initiation du ttt antiinfectieux� 35 heures pour les infections à Candidasp et
� 5,5 heures pour les infections bactériennes
Identifier les patients les plus à risque
Activité des principaux anti-fungiques
Fluco Itra Vorico Ampho B Caspo
C.Albicans + + + + +
C Tropicalis + + + + +
C Parapsilosis + + + + +
C Glabrata ± ± ± + +
C Krusei 0 ± + + +
Aspergillus 0 ± + + +
Cryptococcusneoformans
+ + + + 0
Fungicide Fungistatique
ANTIFUNGIQUES
� Amphotéricine B
� Amphotéricine Formulation lipidique
� Azoles� Fluconazole� Voriconazole
� 5 FC
� Echinocandines
AMPHOTERICINE
� Amphotéricine B Deoxycholate
� Amphotéricine B Formulations lipidiques� AmB lipid complex : ABLC(Abelcet®) * � AmB colloïdal dispersion : ABCD(Amphocil®) � AmB liposomiale : Ambisome®
� Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique� ↑permeabilité� Mais affinité au cholesterol des cell. humaines
Les formulations lipidiques d’ Amp B
� Structures différentes : profils pharmacologiques et pharmacocinétiques pharmacocinétiques différents.
� Accumulation dans le SRE : foie, rate, ganglions (moelle)
� Efficacité comparable
� Tolérance meilleure AmpB déoxycholate : générale et rénale+++
� Coût élevé 3mg/kg/d’Ambisome ou 5mg/kg/j d’Abelcet ~ 300-700 €
Etudes sur les neutropénies fébriles AZOLES : FLUCONAZOLE
� Cible :
biosynthèse de métabolites essentiels (ergosterol) entrainant une lyse cellulaire
� Les études montrent une éfficacité comparable de l’AmB et du Fluconazole pour la plupart des Candida excepté pour le C. Krusei
Activité des principaux anti-fungiques
Fluco Itra Vorico Ampho B Caspo
C.Albicans + + + + +
C Tropicalis + + + + +
C Parapsilosis + + + + +
C Glabrata ± ± ± + +
C Krusei 0 ± + + +
Aspergillus 0 ± + + +
Cryptococcusneoformans
+ + + + 0
Fungicide Fungistatique
FLUCONAZOLE : POSOLOGIE
� Les principales études comparatives au cours des candidémies/candidoses systémiques : 400 mg/j (concentrations au pic: 20-30 mg/l)
� Dose de charge de 800 mg ? Permet d’obtenir plus rapidement les concentrations à l’équilibre
� Altération de la fonction rénale Allongement de l’intervalle: 48 ou 72h selon Cl.Créat.
Voriconazole(Vfend®)
� Triazolé à spectre large
� Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. kruzei) résistant au fluconazole
� Posologie (IV) : 12 mg/kg pendant 24 h puis 8 mg/kg
� Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) � Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire • T1/2 = 6 heures
� Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale
Voriconazole(Vfend®)
� Effets 2re: � Tr de la vision, éruption, tr digestifs
� Cytolyse (surdosage)
� Interaction: Inducteur enzymatique� Rifampicine ↓Cmax et ASC de 93 et 96% CI – (carbamazepine,
phenobarbital)
� Surveillance tacrolimus et ciclosporine (↑taux) – Accumulation de midazolam
� Adaptation de posologie:� Insuffisance hépatique
ÉCHINOCANDINES
� Caspofungine (Cancidas®) 70 mg à J1 puis 50 mg/j� Molécules fongicides � Spectre large incluant les souches résistantes au fluconazole et
AmB
� Activité maintenue sur biofilms
� Inhibition de la synthèse du (1,3)-β-D-glucan :� Rupture de paroi� Instabilité osmotique et lyse cellulaire
� Dégradé dans les solutés glucosés+++
� Inducteur enzymatique
� Aucun ajustement n’est nécessaire pour les patients en insuffisance rénale
Recommandations 2009
� 1. Avant identification de l’espèce :� soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j)� une échinocandine : caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j)
� Une échinocandine est préférable� Infections modérées à sévères� Patients récemment exposés à un azolé� Patient stable préféré un azolé
� Candidémie à Candida glabatra� Échinocandine ou triazolé
� Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement initial
Antiviraux
Mode d’action
� Virulicides « tuent » le virus� Incompatible avec une thérapeutique
� Désinfection local
� Viro statiques « empêchent la multiplication virale »� Respecter le métabolisme cellulaire et inhiber celui du virus
= Impossible car toxicité cellulaire
� Antiviraux sont des antimétabolites
� Acquisition de résistance car variabilité génétique
Mécanisme d’action
� Fixation membrane
� Pénétration --> Phagocytose
� Réplication de l'ADN � Analogues structuraux des nucléosides
� Inhibiteurs nucléosidiques
� Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT
� Etapes finales de la multiplication � Inhibiteurs de protéases virales
� Inhibiteurs de la glycosylation
� Oligonucléotides anti-sens
Principaux antiviraux utilisés
� HSV : aciclovir
� CMV : ganciclovir, foscarnet
� VZV : valaciclovir
� Orthomyxoviridae : grippe : ozeltamivir, zanamivir
� Enterovirus : pleconaril
� HVB : chronique active, IFN alpha (lamivudine)
� HVC interféron, ribavirine
� VRS Ribavirine