gluconeogenesis
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GLUCONEOGENESIS
• Proceso anábolico
•Habitualmente el hígado es el único órgano capaz de producir glucosa. En condiciones de ayuno prolongado también el riñón es capaz de producir glucosa.
•Los sustratos utilizados en la gluconeogénesis para producir glucosa son aminoácidos (no todos), el ácido láctico, el glicerol y todos los intermediarios del ciclo del ácido cítrico.
•Tres enzimas de la glicolisis tiene G negativos, lo que las hace ser irreversibles. Estas reacciones de la vía glicolítica son evadidas por medio de rodeos metabólicos, o bien con la presencia de otras enzimas.
Hexoquinasa, Fosfofructokinasa y Piruvato kinasa
Dos reacciones de la glicólisis pueden ser evadida por simples reacciones de hidrólisis
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
OH
HH O
OH
H
OHH
OH
CH2OPO32
H
OH
HH2O
1
6
5
4
3 2
+ Pi
glucose-6-phosphate glucose
Glucose-6-phosphatase
Hexokinasa (glicólisis) cataliza
Glucosa + ATP glucosa-6-fosfato + ADP Glucosa-6-fosfatasa (gluconeogenesis) cataliza
Glucosa-6-fosfato + H2O glucosa + Pi
Fosfofructokinasa (glicólisis) cataliza
Fructosa-6-fosfato + ATP fructosa 1,6-bisfosfato + ADP
Fructosa1,6-bisfosfatasa (gluconeogensis) cataliza
Fructosa 1,6-bisfosfato + H2O fructosa-6-fosfato + Pi
fructose-1,6-bisphosphate fructose-6-phosphate
Fructose-1,6-bisphosphatase
CH2OPO32
OH
CH2OH
H
OH H
H HO
OCH2OPO3
2
OH
CH2OPO32
H
OH H
H HO
OH2O
6
5
4 3
2
1
+ Pi
Bypass de Piruvato kinasa
Piruvato kinasa (glicólisis) cataliza
Fosfoenolpiruvato + APD piruvato + ATP
Fosfoenolpiruvato (PEP) tiene un G de hidrólisis altamente negativo que el del ATP.
Bypass of Piruvato Kinasa (2 reacciones):
Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis) cataliza:Piruvato + HCO3
- + ATP oxaloacetato + ADP + Pi
PEP Carboxikinasa (Gluconeogenesis) cataliza:oxaloacetato + GTP PEP + GDP + CO2
C
C
CH 2
O O
O PO 32
C
C
CH 3
O O
O
A T P A D P + P i C
CH 2
C
C
O
O O
O O
HC O 3
G T P G D P
CO 2
p y r u v a te o x a lo a c e ta te P E P
P y ru v a te C a rb o x y la s e P E P C a rb o x y k in a s e
Piruvato Carboxilasa utiliza biotina como grupo prostético
CHCH
H2CS
CH
NHC
HN
O
(CH2)4 C NH (CH2)4 CH
CO
NH
O
biotin
N subject to carboxylation
lysine residue
O P O
O
OH
C O
O
carboxyphosphate
CHCH
H2CS
CH
NHC
N
O
(CH2)4 C NH (CH2)4 CH
CO
NH
O
CO
-O
carboxybiotin
lysine residue
CHCH
H2CS
CH
NHC
N
O
(CH2)4 C NH R
O
CO
-OC
C
CH3
O O
O
C
CH2
C
C
O
O O
OO
CHCH
H2CS
CH
NHC
HN
O
(CH2)4 C NH R
O
carboxybiotin
pyruvate
oxaloacetate
biotin
Carboxybiotina + piruvato
biotin + oxaloacetato
Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose
Gluconeogenesis Glycolysis
pyruvate fatty acids
acetyl CoA ketone bodies oxaloacetate citrate
Krebs Cycle
Piruvato Carboxilasa (piruvato oxaloacetato) es alostericamente activada por acetyl CoA.
[Oxaloacetato] tiende a ser limitante para el ciclo de Krebs
Cuando gluconeogenesis es activada en el hígado, oxaloacetato es derivado a la formación de glucosa. Deplecion de oxaloacetate hace que acetyl CoA entre al ciclo Krebs. El incremeto en [acetyl CoA] activa Piruvato Carboxilasa para producir oxaloacetato.
El origen de piruvato and oxaloacetato para gluconeogenesis durente ayuno o falta de carbohidratos es principalmente catabolismo de aminoacidos.
Algunos aminoacidos son catabolizados a piruvato, oxaloacetato, o precursores de estos.
Piruvato
Lactato
Intermediarios del ciclo de Krebs
Aminoácidos
Glicerol
oxaloacetato Glucosa
Piruvato
Piruvato
Oxaloacetato
Malato
Malato
Oxaloacetato PEP
Piruvato
Lactato
Piruvato
Oxaloacetato
PEP
Citosol
Mitocondria
Piruvato carboxilasa
Malato deshidrogenasa
Malato deshidrogenasa
Piruvato carboxilasa
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
Lactato deshidrogenasa
Aspartato
Aspartato
Aspartato amino transferasa
Aspartato amino transferasa
Glicolisis & Gluconeogenesis son procesos espontaneos. Si ambas vías son simultaneamente activadas en la célula, esto puede constituir un “ciclo fútil” que puede perder energía.
Glicolisis: glucosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi
2 piruvato + 2 NADH + 2 ATPGluconeogenesis: 2 piruvato + 2 NADH + 4 ATP + 2 GTP glucosa + 2 NAD+ + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi
Regulación de glicólisis y gluconeogenesis
El regulador alostérico fructose-2,6-bisfosfato es sintetizado y degradado por una enzima bi-funcional que incluye 2 dominios catalíticos
PFK2/FBPase2 homodimer PDB 2BIF
PFK-2 domain
FBPase-2 domain
with bound fructose-6-P in active site