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1
Glioblastome Glioblastome ––evidenzbasierte Therapieevidenzbasierte Therapie
5. NZW5. NZW--SüdSüd8./9. September 2006 in 8./9. September 2006 in RavensburgRavensburg
Wolfgang Wagner
Paracelsus-Strahlenklinik Osnabrück
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EvidenzkategorienEvidenzkategorien
I : Randomisierte, kontrollierte Studie, publ. nach int. Standards (GCP)
IIa : Andere, prospektive Interventionsstudien
IIb : Kohorten- oder Fallkontrollstudien(mehr als eine Studiengruppe)
IIc : Zeitliche Vergleiche mit oder ohne die zu untersuchende Intervention
III : Expertenmeinung, pathophys. Überlegungen, Berichte von Expertenkomittes, Konsensuskonferenzen, Kasuistiken
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3
GBM
- Inzidenz 3/100000- Neuerkrankungen in der BRD: 2.500- 50 % der Patienten versterben im 1. Jahr
- Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion galt als einzige Therapiemodalität evidence-based gesichertRadiatio verdoppelt das Überleben gegenüber CTX oder best supportive care
- Datenlage zur OP deutlich unsicherVersuch der weitgehenden Tumorentfernung wird befürwortet
- Goldstandard Therapie postoperative komb. RTX/CTX mit TMZ
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Prognosefaktoren
Überlebenszeiten bei der NOA-01-Studie: Einfluss des Alters auf die Überlebenszeit
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Prognosefaktoren
Überlebenszeiten bei der NOA-01-Studie:Einfluss des Karnofsky-Index auf die Überlebenszeit
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6
Diagnostik Glioblastom
MR echoT1 T2+ KMDiffusions-Tensor-Bildgebung
> Spinedosequenzen
Klassisches Erscheinungsbild- Nekrose- Hypervaskularisation- Einblutung- Raumforderung (Oedem)
Lokalisation:frontaltemporal
Patienten < 40HirnstammZerebellum
Weller et al.Der Onkologe 2006
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7
- MRSMR-Protonenspektroskopie- PetPositronenemissionstomographie
RezidivCholinsignal ↑NekroseNAA N-Acetylaspartat ↓
(Neuronenmarker)Kreatin/Phosphorkeratin ↓
Weller et al.Der Onkologe 2006
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Kombinierte PET/MRT-Bildgebung bei Rezidiv eines bösartigen Hirntumors
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Kombinierte PET/MRT-Bildgebung bei einer Strahlennekrose
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Daten von 2000:Mittlere Überlebenszeiten je nach Ausmaß der chirurgischenMaßnahme und der Form der nachfolgenden Therapie(aus: E. C. Holland, PNAS 97: 6242-6244, 2000)
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Operation (Innovationen)
intraoperative MR-Bildgebung
- verkürzte Liegezeiten- geringere Re-Operationen- reduzierte Behandlungskosten
Hall et al.Neurosurgery 2000
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Operation (Innovationen)
5-Aminolävulinsäure↓Photoporphyrin IXmarkiert unter Fluoreszenzlicht solides Tumorgewebe→ Erhöhung der makroskopisch kompletten Resektionen
Stummer et al.Acta Neurol 2003
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Glioblastom / DosisGlioblastom / Dosis--WirkungsbeziehungenWirkungsbeziehungenStudie/Autor Pat.-Zahl Gesamt-
dosisMedianes Überleben
Signifikanz
Walker et al.,1979
194615633270
keine</= 45 Gy50 Gy55 Gy60 Gy
18,0 Wo.13,5 Wo.28,0 Wo.36,0 Wo.42,0 Wo.
niedrige Dosis :p=0.003
50 Gy <-> 60 Gyp=0.004
MRC, 1990 144299
45 Gy60 Gy
9 Mon.12 Mon.
p=0.007
Nelson et al.,1988(RTOG 7401 /ECOG 1374)
148
105
60 Gy(Ganzhirn)60 Gy(Ganzhirn)+ 10 GyBoost
9,3 Mon.
8,2 Mon.I : Randomisierte, kontrollierte Studie (Phase III)
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Glioblastom / DosisGlioblastom / Dosis--WirkungsbeziehungenWirkungsbeziehungen
Autor /Studie
Pat.-Zahl
Gesamtdosis /Fraktionierung
Medianes Über-leben
Signifi-kanz
Fulton et al, 1992
10073107
61,4 Gy71,2 Gy80.0 Gy (3 x 0,89 Gy / Tag)
46 Wo.38 Wo.45 Wo.
n.s
Werner-Wasiket al., 1996(RTOG 8302)(RT+ BCNU)
7815886120
64,8 Gy72,0 Gy76,8 Gy81,6 Gy (2 x 1,2 Gy / Tag)
11,4 Mo.12,7 Mo.12,0 Mo.11,7 Mo.
n.s.
Hyperfraktionierung mit Dosiseskalation
I : Randomisierte, kontrollierte Studie (Phase III)
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Glioblastom / DosisGlioblastom / Dosis--WirkungsbeziehungenWirkungsbeziehungenHyperfraktionierung mit Akzelerierung
Autor / Studie
Pat.-Zahl
Gesamt-dosis Frakt.
Medianes Über-leben
Signif.
Werner-Wasiket al, 1996(RTOG 8302)
168137
48 Gy (BCNU)2 x 1,6 Gy/Tag54,4 Gy (BCNU)2 x 1,6 Gy /Tag
11,9 Mon10,8 Mon.
n.s
Gonzalez -Gonzalez, 1994(EORTC)
15171816
42 Gy48 Gy54 Gy60 Gy (3 x 2 Gy/Tag)
8,3 Mon.8,1 Mon.10,3 Mon.7,2 Mon.
n.s
I : Randomisierte, kontrollierte Studie (Phase III)
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Wertigkeit der adjuvantennitroseharnstoffbasierten CTX
Meta-analysis
12 randomised trials(63 % GBM)
5 % increase in the2-year suvival rate
RT alone RT plus CTX(15 %) (20 %)
StewartLancet 2002
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Postoperative Therapie
Kombinierte RTX/CTX Therapie mit TMZGoldstandard
Stupp et al.N Engl J Med 2005
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Ergebnisse der EORTC-Studie
RT RT + TMZPFS 5,0 mts 6,9 mts p < 0,001OS 12,1 mts 14,6 mts p < 0,0012-years survival 10,4 % 26,5 % p < 0.001
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TMZ - 10,8 mts p = 0,0001Control - 5,2 mts
Time to progression
Athanassiou et al.ICO 2005
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TMZ - 13,4 mts p < 0,0001Control - 7,7 mts
Overall survival
Athanassiou et al.ICO 2005
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MGMT Gen
MGMT Ausschüttung
kein Ansprechenauf Behandlung
MGMT Gen
aktiviertMGMT Promotor Region
keine MGMT Ausschüttung
Ansprechen auf Behandlung
MGMT Gen
deaktiviert
– Methyliert
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Promotermethylierung des MGMT-Gens
- 50 % aller Glioblastome exprimieren MGMT- TMZ-induzierte Läsionen können nicht oder
nur unzureichend repariert werden- Untergruppe profitiert besonders von der
RTX/CTX (erst nach 9 Monaten)
Hegi et al.N Engl J Med 2005
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(B): The survival of patients treated with TMZ plus radiotherapy according to MGMT promoter status.Adapted from Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomidein glioblastoma.
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Einfluss des MGMT-Status
4621,710,3MethyliertRT/TMZ+TMZ46
22,715,35,9MethyliertRT46
13,812,75,3Nicht methyliert
RT/TMZ+TMZ60
1,911,84,4Nicht methyliert
RT54
2-Jahres-Überleben
(%)
Medianes Überleben (Monate)
Medianes progressions-
freies Überleben(Monate)
MGMTStudienarm Patienten (n)
Hegi et al. 2005; N Engl J Med 352: 997–1003
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kurzgefasst:
Die Methylierung der MGMT-Promoterregionführt zum Verlust der MGMT-Expression und ist ein Prädiktor längeren Überlebens
bei Patienten mit Glioblastom, die eine Temozolomid-Chemotherapie erhalten.
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MGMT verbraucht sich im Rahmen einer Therapie
ergo: erhöhte TMZ-Dosisoderveränderte (verlängerte) Intervalle
NOA-08 StudieStatus: aktiviert
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Design of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0525/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 26052 Intergroup trial. Patients will be randomly assigned (R) to either standard temozolomide (TMZ) maintenance therapy for 5 days or a dose-dense daily, for 21 days, regimen, with cycles repeated every 28 days. In order to stratify patients according to their tumor methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation status, availability of tumor tissue is an absolute requirement. All ongoing or planned trials in malignant glioma integrate molecular research and require paraffinembedded or fresh-frozen tumor tissue.
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MGMT - Gen-Promoter-Methylisierungs-Kids kommerziell noch nicht verfügbar
Wellerpersönliche Mitteilung 2006
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Gliadel-WaferBCNU
locoregionale ApplikationAnstieg des Überlebens 11,6 - 13,9 mts
Westphal et al.Neuro-Oncology 2003
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Mittlere Überlebenszeiten in der Phase-III-Studie zur intracavitärenChemotherapie mit Chemotherapieplättchen, die BCNU enthalten. Sie wurden nach der Resektion eines primären malignen Glioms eingebracht. Es handelt sich um die Gesamtauswertung des Studienkollektivs, das so-wohl Glioblastome als auch anaplastische Astrozytome, anaplastische Oligodendrogliome und Mischtumoren beinhaltet.
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Maligne Gliome / evidenzbasierte Therapie
Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen
- Operation
- ErneuteBestrahlung
- Chemotherapie
?
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Maligne Gliome / evidenzbasierte Therapie
Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen
Geeignetes Protokoll unklarVorbehandlung ? Moderater Effekt (Radiotherapie/Chemotherapie)Keine Phase III DatenKlinischer Zustand d. Pat.Daten zum Gewinn an Lebensqualität unklar
Erneute Kombinationstherapie (RT / Chx.) ?
Weitere Forschung notwendig
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Maligne Gliome / evidenzbasierte Therapie
Strahlentherapie bei Rezidiv / BrachytherapieAutor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes
ÜberlebenScharfen et al., 1992 66 Brachytherapie Jod - 125 „seeds“
64,4 Gy11,3 Mon.
Sneed et al.,1997
66 GBM45 WHO III
Brachytherapie Jod - 125 „seeds“ 64,4 Gy
11,7 Mon.12,3 Mon.
Shrieve et al., 1995 36 Brachytherapie Jod - 125 „seeds“ 50,0 Gy
11,5 Mon.
Boisserie et al., 1996
20 Brachytherapie, Ir 19240-60 Gy
13,0 Mon.
Kolotas et al., 1999 31 GBM22 WHO III
Brachytherapie, Ir 19230 Gy in 3 Tagen (5 Gy)40 Gy in 4 Tagen (5 Gy)
GBM : 29 Wo.Gr. III : 53 Wo.
Larson et al., 2003 38 Permanent Jod 125300 Gy in 5 mm Tiefe
12 Mon.
Chan et al., 2005 24 Gliasite Brachytherapie53 Gy
9,1 Mon.
IIb : Kohorten- oder Fallkontrollstudien(mehr als eine Studiengruppe)
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Maligne Gliome / evidenzbasierte Therapie
Strahlentherapie bei Rezidiv / EinzeittherapieAutor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes
ÜberlebenShrieve et al., 1995
86 Stereot. Einzeittherapie 13 Gy 10,5 Mon.
Kondziolka et al., 1997
19 GBM23 WHO III
Stereot. Einzeittherapie 13 Gy 30 Mon.32 Mon.
Cho et al. 1999 46 Stereot. Einzeittherapie 17 Gy 11,0 Mon.
Larson et al., 2002
12 WHO III14 GBM
Gamma Knife / EinzeitKeine Dosisangaben
68 Wo38 Wo
Combs et al., 2005a
32 Stereot. Einzeittherapiemed 15 Gy (10-20 Gy)
10,0 Mon
Combs et al., 2005b
54 GBM39 WHO III
Stereotakt. RT36 Gy (15-62 Gy)5 x 2.0 Gy konv. frakt.
8,0 Mon.12,0 Mon.
IIb : Kohorten- oder Fallkontrollstudien(mehr als eine Studiengruppe)
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37
Re-Bestrahlung
4 x 5 Gy hypofraktioniert30 Gy à 1,2 2 x/Tag
klassisch hyperfraktioniert
Wagner et al.ASCO 2005
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38
Maligne Gliome / evidenzbasierte TherapieChemotherapie bei Rezidiv (Stupp et al., 2006)
Autor Pat.-Zahl Histol. Substanzen Ansprech-
rateMedianes Überleben
Yung et al. , 1999 162 AA TMZ, konv.
Appl. 35% 13.6
Wick et al., 2005 39 GBM TMZ, one week
on/one week off 5% 1 J.,36%
Buckner et al., 2003 64 GBM Irinotecan 10% k.A.
Reardon et al., 2005 107 GBM: 91 TMZ, Irinotecan GBM, 12%
AA, 25% k.A.
IIb : Kohorten- oder Fallkontrollstudien(mehr als eine Studiengruppe)
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Re-Chemotherapie Caelyx monoCaelyx / TMZ
Glivec / Litalir
Dresemann 2005
Dresemann 2005
Antisense-Oligonukleotid Studie nochTransferrin-Diphtherietoxin keineInterleukin-13-Pseudomonastoxin Ergebnisse
Gentherapie mit retroviralen Vektoren ErgebnisseInhibitioren der Signaltransduktion negativ
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Mittlere Überlebenszeiten der Phase-III-Studie zur Gentherapie desGlioblastoms mittels retroviraler Transduktion verbliebener Tumorzellen in der Resektionsgrenze mit dem HSV-Tk-Gen, durch das eine Chemosensitivität auf Ganciclovir vermittelt werden sollte. Es handelt sich um Patienten mit einer Erstoperation für Glioblastom.
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TMZ Pegylated Liposomalweekly + Doxorubicin200 mg 30 mg/m² monthly
n = 40(pretreated)
1/40 CR PfS 33 mts4/40 PR 23 mts (median)
24/40 SC 6 mts (median) 11/40 PD
DresemannWorld Federation ofNeuro-OncologyEdinburgh 2005
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Imatinib plus Hydroxyurean = 30 recurrent progressing GBM
I = 600 mgI + U = 1000 mg daily
4/30 PR20/30 SD (3 mts)
6 months PFS 64 %6 months OS 93 %
Dresemann et al. ASCO 2006
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