gli antidoti
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Gli Antidoti. Prof.ssa Emanuela Masini. Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica. Emergenze tossicologiche. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Gli AntidotiGli Antidoti
Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e ClinicaUnità Operativa di Tossicologia Medica
Prof.ssa Emanuela Masini
Ogni turbamento improvviso dell'ambiente prodotto da una causa chimica che abbia o abbia avuto conseguenze misurabili sul piano dell'economia e della salute pubblica.
Emergenze tossicologicheEmergenze tossicologiche
Causa: natura chimica Effetti: quantizzabili in danni alla salute pubblica e all'economia
Elementi costitutiviElementi costitutivi
Cinetica evento:turbamento improvviso dell'ambiente
Si definisce come ANTIDOTO ogni
mezzo capace di limitare l'intensità
dell'effetto indesiderato di una sostanza
fino ad annullarlo.
AntidotismoAntidotismo
AntidotismoAntidotismo
Gli antidoti sono sostanze checon meccanismo aspecifico o specificoper vie diverse,possono prevenire o limitare• l’assorbimentol’assorbimento
• l’azione lesiva sui parenchimil’azione lesiva sui parenchimi• le alterazioni funzionali indotte le alterazioni funzionali indotte
dai velenidai veleni
Il nome deriva dal vocabolo greco Il nome deriva dal vocabolo greco "therion" (vipera), mentre la "therion" (vipera), mentre la composizione, dal famosissimo composizione, dal famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed contravveleno "Mitridato" usato ed inventato dal grande Mitridate VI Re inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto del Ponto
Storia degli antidotiStoria degli antidoti
La Teriaca di Andromaco
Per combattere la paura ossessiva di essere Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo). punto che si assuefò ad essi (mitridatismo).
Storia degli antidotiStoria degli antidoti
La Teriaca di Andromaco Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere nelle loro mani, non la morte per non cadere nelle loro mani, non poté usare il veleno:poté usare il veleno:
Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag.84-85 Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese
“…trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte…”…”
MitridateMitridate
Storia degli antidotiStoria degli antidotiLa Teriaca di Andromaco
Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate.fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate.Spettò ad Spettò ad Andromaco il VecchioAndromaco il Vecchio, medico di , medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, ilvelenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, ilvigore e le virtù dell'antidoto. vigore e le virtù dell'antidoto.
Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco.
Trattato dei Veleni e loro Antidoti (1198 Trattato dei Veleni e loro Antidoti (1198 DC)DC)
Moses Ben Maimon - Maimonides (1135-Moses Ben Maimon - Maimonides (1135-1204)1204)
Storia degli antidotiStoria degli antidoti
Viene considerato l'antesignano della
moderna medicina psicosomatica, mettendo
in luce i rapporti esistenti fra i sintomi di varie
malattie e la psiche. Singolari alcune sue
regole di vita come alzarsi presto la mattina,
svolgere attività fisica all'aria aperta,
ascoltare musica prima di andare a dormire.
Theophrastus Bombast von Hohenheim (1492-1541) si laurea in Chimica e
Metallurgia (Alchimia) a Vienna e poi in Medicina a Ferrara nel 1515.
E’ il primo a impiegare i metalli come farmaci (arsenico, zolfo, oro,
antimonio, ferro).
P.F. Mannaioni, 2004
Con Paracelso nasce il concetto di dose-risposta
Nihil sine veneno praesertim dosi non servariConcetto di dose soglia
Arsenicum preparatum cum nitro veneni expersConcetto di antidoto (neutralizzazione chimica)
Storia degli antidotiStoria degli antidoti
Meccanismi di azione degli Meccanismi di azione degli antidotiantidoti
ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTEANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE
Sostanze metaemoglobinizzantiSostanze metaemoglobinizzanti
Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico:Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: OssimeOssime
Neutralizzazione del metabolita tossico:Neutralizzazione del metabolita tossico: N-N-acetilcisteina, GSHacetilcisteina, GSH
Legame diretto al tossicoLegame diretto al tossico
Detossificazione enzimatica:Detossificazione enzimatica:
Formazione endogena antidotoFormazione endogena antidoto
ChelantiChelantiCoEDTA, OH-cobalamina CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, FvAb monoclonali, Fab, Fv
Cosubstrati (NaCosubstrati (Na22SS22OO33))Enzimi esogeni (rodanasi, AChE)Enzimi esogeni (rodanasi, AChE)Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)glicole etilenico)
ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTEANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE
Antagonismo recettorialeAntagonismo recettoriale
Antagonismo funzionaleAntagonismo funzionale
NaloxoneNaloxoneFlumazenil Flumazenil AtropinaAtropinaOssigeno Ossigeno
Blu di metilene e di Blu di metilene e di toluidinatoluidinaDiazepam Diazepam
Meccanismi di azione degli Meccanismi di azione degli antidotiantidoti
METALLO + AGENTE CHELANTE COMPLESSO CHIMICOprodotto della chelazione
K1
K2
[COMPLESSO CHIMICO]
[METALLO] X [AGENTE CHELANTE] = K
Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente:chimicamente:
CHELANTICHELANTI
Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente:chimicamente:
chelantichelanti
2Na+
L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale:
I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sonoil piombo lo zinco ed il rame.il piombo lo zinco ed il rame.
Stabilità dei complessi di Stabilità dei complessi di chelazione chelazione
di vari ioni con EDTA di vari ioni con EDTAIoni Ioni
metallicimetalliciLog costante Log costante stabilità del stabilità del complessocomplesso
British Anti-LewisiteBritish Anti-Lewisite BAL BAL
Agenti irritanti-vescicantiAgenti irritanti-vescicanti
Arsine: lewisite (2-chlorovinildicloroarsine)
Composto alifatico dell'arsenico, liquido incolore con lieve odore di geraniom.c.l.: 6 ppm per 30 min
Agente fortemente irritante su cute e Agente fortemente irritante su cute e mucose.mucose.La lewisite è anche un veleno sistemico in La lewisite è anche un veleno sistemico in quanto l'arsenico blocca la fosforilazione quanto l'arsenico blocca la fosforilazione ossidativaossidativa
TossicitàTossicità::
Arsine (lewisite)Arsine (lewisite)Sintomi:Sintomi: --bolle cutanee, ustionibolle cutanee, ustioni
-tosse, laringospasmo, EPA, insufficienza -tosse, laringospasmo, EPA, insufficienza respresp
-agitazione, convulsioni, coma-agitazione, convulsioni, coma -ipotensione, aritimie-ipotensione, aritimie -danno epatorenale-danno epatorenale
Terapia: BALTerapia: BAL : : dose iniziale 5 mg/kg, dose di dose iniziale 5 mg/kg, dose di mantenimento 2,5 mantenimento 2,5 mg/kg ogni 8-12 ore; mg/kg ogni 8-12 ore; poi ogni 12-24 nei giorni poi ogni 12-24 nei giorni successivi, controllo parametri vitali (ALS)successivi, controllo parametri vitali (ALS)
Primo soccorsoPrimo soccorso -rimuovere la vittima -rimuovere la vittima dall'ambiente contaminato dall'ambiente contaminato ventilazione ed ventilazione ed ossigenoterapiaossigenoterapia
-irrigazione abbondante delle -irrigazione abbondante delle congiuntive, uso congiuntive, uso di lenti con di lenti con anestetico localeanestetico locale
Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente:chimicamente:
Anticorpi monoclonaliAnticorpi monoclonali
Caratteristiche dei Fab Caratteristiche dei Fab rispetto agli anticorpi interirispetto agli anticorpi interi
Rapida distribuzioneRapida distribuzione Ampio volume di Ampio volume di distribuzionedistribuzione Rapida escrezione Rapida escrezione renalerenale Minor potere Minor potere immunogenoimmunogeno
Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 annihanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: anti-ofidici: un un successosuccesso anticorpi anti-colchicina: un progressoanticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessaAnticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progettoAnticorpi anti-cocaina: un progetto
Immunoterapia:Immunoterapia:successi, fallimenti e successi, fallimenti e promesse nel 2003promesse nel 2003
Chantal Bismuth, 1997Chantal Bismuth, 1997
Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente: chimicamente:
detossificazione enzimatica detossificazione enzimatica nell'intossicazione da cianuronell'intossicazione da cianuro
NO2- + 2Hb++ X O2 + H2O NO3
- + 2Hb+++ X OH- + O2
La neutralizzazione dello ione CN- può avvenenire ad opera del Fe3+ della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il CN- viene eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale (rodanasi), enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro.
Na2S2O3 + CN- Na2SO3 + SCN-
Tiosolfatodi sodio
Cianuro TiocianatoSolfitodi sodio
IL recettore dell'azione del CN- è il Fe3+ delle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica).L'antidoto in questa intossicazione è fatto produrre dall'organismo:
Detossificazione enzimatica del Detossificazione enzimatica del cianurocianuro
NO2
Idrossicobalamina Tiosolfato
J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(2):181-3
Cianuro: LD50 nel topoCianuro: LD50 nel topo
TrattamentoTrattamento LDLD50 50 (mg/kg)(mg/kg) 95% intervallo 95% intervallo variazionevariazione
KCNKCN 10.210.2 9.29.2
ISDN (300 mg/kg p.o.) + KCNISDN (300 mg/kg p.o.) + KCN 2626 24.3-27.824.3-27.8
NaNONaNO22(30 mg/kg i.p.) + KCN(30 mg/kg i.p.) + KCN 1414 10-19.610-19.6
NaNONaNO22 (100 mg/kg i.p.) + KCN (100 mg/kg i.p.) + KCN 27.227.2 25.4-27.825.4-27.8
Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995
Produzione di metaemoglobinaProduzione di metaemoglobina
0
10
20
30
40
50
60
70
Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995
MeH
B (
%H
b to
tale
)
NaNO2Controllo ISDN
L'antidoto blocca la formazione L'antidoto blocca la formazione metabolica del veleno da un metabolica del veleno da un
precursore meno tossicoprecursore meno tossico
deprimente del SNC, acidosi metabolica, tossicità per la retina e SNC
CH3CH2OH
ADH CH3CHOALDH
CH3COOH
CH3OHHCHO HCOOH
Metanolo:
Emergenza tossiche da Emergenza tossiche da metanolometanolo
Italia, 1986Italia, 19862222??????
Atlanta, 1951Atlanta, 19514141323323
Berlino, 1911Berlino, 19117272163163
Luogo, dataN° mortiN° mortiN° casiN° casi
Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo
Casi di intossicazione acute Casi di intossicazione acute da metanolo a Firenzeda metanolo a Firenze
Febbraio-Maggio 1986:
19 pzTrattamento specifico
15 pz
Vino non disponibile Vino disponibile
11 pznessun trattamento
4 pztrattamento specifico
Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml
**
**
34 pazienti
Insetticidi inibitori della AChE
Meccanismo di tossicità
Legame stabile con il
sito esterasico
dell’aceticolina esterasi.
Inibitori della AChE
SintomatologiaLacrimazione Scialorrea
Disturbi visivi (miosi) DiarreaBroncorreaConvulsioni
Coma Morte per insufficienza respiratoria
Perdita di coscienzaSpasmo bronchiale
DiagnosiAnamnesi, esame clinicoDosaggio delle colinesterasi plasmatiche ()
Antidoti agli inibitori della AChE
AchEfosforilata
Pralidossima Pralidossimafosforilata
AchEriattivata
Mosca: 26 Ottobre Mosca: 26 Ottobre 20022002
E' stato ipotizzato che il gas utilizzato, fosse:
Carfentanil + Alotano
I militari russi hanno impiegato contro il
gruppo terrorista che aveva preso in ostaggio centinaia di persone in un
teatro, un gas che ha provocato la morte
dei terroristi, ma anche di molti ostaggi
(n=127).
Mosca: 26 Ottobre Mosca: 26 Ottobre 20022002
La morte degli ostaggi potrebbe essere dovuta ad arresto respiratorio conseguente al gas inalato a cui avrebbero concorso altri fattori, come il loro stato di salute
Essendo il Carfentalin un oppioide, sarebbe stato sufficiente la somministrazione immediata di Naloxone per salvare alcune vite umane.
Carfentanil Naloxone
Encefalopatia post Encefalopatia post anossicaanossica ARDSARDS RabdomiolisRabdomiolis Epatopatia Epatopatia radicalicaradicalica
Complicanze maggiori Complicanze maggiori dell'overdose da oppiaceidell'overdose da oppiacei
Monossido di carbonio
Effetti del CO sulla catena respiratoria mitocondriale
Sodio bicarbonato
Mannitolo
Scavengers dei radicali liberi
Farmaci corticosteroidi
O2NORMOBARICONORMOBARICO
IPERBARICOIPERBARICO
Terapia della intossicazione da CO
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei
DEPOSITI
Tipo A• Sede : locali o provinciali• Quantità: 4 ore di trattamento per 50 – 100 pazienti intossicati• Antidoti: alta priorità (A1 IPCS) da utilizzare nella sede di cura (PMA,
ospedali di riferimento) tra 30 min. e 4 ore– Amile nitrito– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Bicarbonato di sodio– Blu di metilene– Calcio gluconato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei
DEPOSITITipo B
• Sede : regionale• Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di
rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4
ore– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Blu di metilene– Calcio gluconato– Idrossicobalamina – Sodio tiosolfato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400– N-acetilcisteina– Dimercaprolo
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei
DEPOSITITipo B
• Sede : regionale• Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di
rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4
ore– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Blu di metilene– Calcio gluconato– Idrossicobalamina – Sodio tiosolfato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400– N-acetilcisteina– Dimercaprolo
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei
DEPOSITITipo B
• Sede : regionale• Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di
rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4
ore– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Blu di metilene– Calcio gluconato– Idrossicobalamina – Sodio tiosolfato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400– N-acetilcisteina– Dimercaprolo
20114
24
11
105
11 422
18 212 8
2
5
12
5
n. 152 Depositi tipo A
n. 20 Depositi regionali
tipo B
n. 2 Depositi nazionali
PAVIAROMA
Delibera G.R. Toscana n. 485/2005
•Individua l’ubicazione dei depositi tipo A e B•Nomina i responsabili•Invita i direttori generali a renderli operativi H24
REGIONE TOSCANAdepositi tipo Adepositi tipo B
FIVIZZANOLUCCA
CAMAIORE
PONTEDERA
LIVORNO
GROSSETO
PISTOIA PRATO
AREZZO
FIRENZE I.O.T.
MONTEPULCIANO
CERRETO G.
FIRENZE O.S.M.A.