1

SECCIÓN 1Glaucoma y Superficie ocular

2

Estructura y funciónde la superficie ocular

Existen interacciones complejas entre las tres estructuras principales de la superficie ocular:1

Córnea Conjuntiva Película lagrimal

La superficie ocular es una unidad funcional que:1,2

Mantiene la integridad de la córnea Conserva la calidad de la superficie refractiva del ojo y, de

este modo, la función visual Resiste a la lesión y protege al ojo contra el cambio de

condiciones orgánicas y medioambientales

1. Pauly A, et al. IOVS 2007;48(12):5473-83.2. Rolando M, Zierhut M. Surv Ophthalmol 2001;45 Suppl 2:S203-10.

3

Componentes de la película lagrimal

Lipídica (capa externa): ~0,1 μm de grosor1

Capa de lípidos que evita la evaporación de la lágrima y proporciona lubrificación al ojo

Producida por las glándulas de Meibomio de los párpados

Acuosa (capa media): ~7,0 μm de grosor1,2

Producida por las glándulas lagrimales, contiene un 98% de agua Transmite oxígeno, enzimas bacteriolíticas y proteínas a través de

la película lagrimal

Mucosa (capa interna): ~0,02–0,05 μm de grosor2

Se extiende en gradiente a través de la capa acuosa Proporciona un revestimiento hidrófilo a la córnea hidrófoba; regula

la tensión superficial, y permite que la película lagrimal se extienda Producida por las células caliciformes y epiteliales de la conjuntiva

y la córnea

1. Tiffany JM. Dev Ophthalmol 2008;41:1-20.2. Perry HD. Am J Manag Care 2008;14(3 Suppl):S79-87.

SUPERFICIE OCULAR

4

Asociación entre enfermedad de la superficie ocular y ojo seco

1. Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.

Enfermedad de la superficie ocular

Ojo secoOtras

enfermedades

Ojo seco por

deficiencia acuosa

Ojo seco por

evaporación

Enfermedad de los párpados

Otra enfermedad

de la superficie

ocular

Disfunción de las glándulas de Meibomio

Blefaritis

Conjuntivitis y queratitis (por ej., conjuntivitis alérgica, queratitis y conjuntivitis infecciosa o no infecciosa)

5

Prevalencia de la enfermedad de la superficie ocular según sexo y edad Se calcula que la prevalencia de la enfermedad de ojo seco varía

entre el 4% y el 33%1-5

La prevalencia de ojo seco en EE.UU. es ~7% en las mujeres y ~4% en los hombres de ≥50 años de edad, y aumenta con la edad:2,3

5

1. Gayton JL. Clin Ophthalmol 2009;3:405-12.2. Schaumberg DA, et al. Am J Ophthalmol 2003;136(2):318-

26.3. Schaumberg DA, et al. Arch Ophthalmol 2009;127(6):763-

8.

4. Shimmura S, et al. Cornea 1999;18(4):408-11.5. Moss SE, et al. Arch Ophthalmol 2000;118(9):1264-

8.

6

Síntomas habituales de la enfermedad de la superficie ocular

La cifra indica la proporción de individuos con síntomas frecuentes o constantes, según el Dry Eye Questionnaire1

Ninguno de los individuos de control comunicó síntomas constantes

1. Begley CG, et al. IOVS 2003;44(11):4753-61.

Pro

porc

ión

de p

acie

nte

s

(%)

100

80

60

40

20

0Molestias Sequeda

dSensació

n de arenilla/rascado

Escozor/picor

Cansancio ocular

Cambios visuales

Síntomas (frecuentes o constantes)

Controles

Queratoconjuntivitis seca no síndrome de Sjögren Síndrome de Sjögren

7

Diagnóstico de la enfermedad de la superficie ocular El tratamiento de la ESO se basa en una observación clínica cuidadosa y un

diagnóstico preciso de los factores causantes subyacentes1

1. Rolando et al. Br J Ophthalmol 2010;94(Suppl1):i1-9.2. Ozcura F, et al. Ocul Immunol Inflamm 2007;15(5):389-

93.3. Schiffman RM, et al. Arch Ophthalmol 2000;118:615-21.

Método diagnóstico Detalles de valoración

Cuestionario del índice de enfermedad de la superficie ocular (IESO) (OSDI: Ocular Surface Desease Index) 2–5

• Cuestionario estandarizado de 12 ítems; resultados comunicados por el paciente

• Medida del grado de molestia y del impacto de la ESO en las actividades de la vida cotidiana

• Desarrollado como criterio de evaluación de ensayos clínicos para la evaluación de la enfermedad del ojo seco

Prueba de Schirmer5 • Mide el cambio de volumen lagrimal (es decir, la producción) durante un período determinado, mediante la humectación observada en una tira de papel estandarizada que se coloca en el párpado inferior

Graduación de la tinción de la superficie ocular5,6

• Valora los cambios en la superficie ocular asociados con la protección insuficiente de la película lagrimal, mediante tinción de la córnea y/o la conjuntiva con un colorante (verde de lisamina o rosa e Bengala) y los gradúa por comparación con tablas estandarizadas

Tiempo de rotura de la película lagrimal (TBUT)5,6

• Mide la estabilidad lagrimal mediante la instilación del colorante fluoresceína; si la estabilidad está perturbada (como en la deficiencia de lípidos o de mucina), el tiempo hasta la rotura de la película lagrimal después de un parpadeo es más rápido (es decir, menor)

4. Miller KL, et al. Int Soc Qual Life Res 2006;Abstract #1540.

5. Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.6. Sutphin JE. Am Acad Ophthalmol 2006-2007:20-22.

8

Prevalencia de la enfermedad de la superficie ocular en pacientes con glaucoma

Existen pruebas de que una gran proporción (59%) de pacientes con GPAA o hipertensión ocular tienen síntomas de ESO1

1. Leung EW, et al. J Glaucoma 2008;17(5):350-5.

Valoración Observación

Cuestionario para el índice de enfermedad de la superficie ocular (IESO)*

• 59% de los pacientes tenía síntomas en ≥1 ojo• 27% tenía síntomas intensos

Prueba de Schirmer • 61% de los pacientes presentaba disminución de la producción lagrimal en ≥1 ojo

• 35% presentaba deficiencia lagrimal intensa

Tinción corneal y conjuntival con verde de lisamina

• 22% de los pacientes presentaba tinción positiva• Ninguno tuvo tinción intensa• Cada gota adicional con cloruro de benzalconio se asoció con una posibilidad doble de tinción anómala con verde de lisamina (cociente de posibilidades: 2,0; IC 95%: 1,1–3,9; p = 0,034)

Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT)

• 78% de los pacientes tenía una calidad lagrimal anómala• 65% tenía disminución intensa de la calidad lagrimal

*Para medir los síntomas de ojo seco

9

Impacto de la enfermedad de la superficie ocular sobre la agudeza visual y la sensibilidad de contraste La película lagrimal proporciona la máxima potencia óptica de

cualquier superficie ocular y es esencial para una buena calidad de la visión1

La irregularidad de la superficie corneal debida a desecación epitelial puede dar lugar a disminución de la agudeza visual2,3

La disminución de la sensibilidad de contraste espacial varió del 35% al 70% en pacientes con enfermedad de ojo seco, en comparación con los ojos normales3

Existen pruebas que indican que, en pacientes con ojo seco, la disminución de la sensibilidad de contraste espacial presenta correlación con la pérdida de agudeza visual2,4

1. Albarrán C, et al. Cont Lens Anterior Eye 1997;20(4):129-35.

2. Vitale S, et al. Health Qual Life Outcomes 2004;2:44.3. de Paiva CS, et al. Ophthalmol 2003;110(6):1102-9.4. Rolando M, et al. Cornea 1998;17(4):376-9.

10

SECCIÓN 2

Función de los conservantes en los preparados oftálmicos

11

Fundamento para la adición de conservantes en preparados oftálmicos

Los pacientes pueden recibir una variedad de medicamentos tópicos para el tratamiento de la enfermedad ocular, incluido el glaucoma1,2

Las ministerios de salud exigen que los fabricantes incluyan sistemas conservantes en los medicamentos oftálmicos tópicos multidosis,3,4 que: Inhiban el crecimiento de contaminantes microbianos en el

frasco5

Prolonguen el período de validez al evitar la biodegradación y mantener la potencia del fármaco5

Permita un envase multidosis de uso cómodo y seguro por el paciente

1. Freeman PD, Kahook MY. Expert Review of Ophthalmol 2009;4(1):59-64.2. Infeld DA, O'Shea JG. Postgrad Med J 1998;74(878):709-15.3. Horsley MB, Kahook MY. Clin Ophthalmol 2009;3:291-5.4. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Rockville, MD, USA

2008:1-9.5. Noecker R. Adv Ther 2001;18(5):205-15.

12

Tipos de conservantes en los preparados oftálmicos Los conservantes se pueden dividir según su grupo

químico y/o su mecanismo de acción tensioactivos catiónicos (por ej., cloruro de benzalconio

[BAK])1

Policatiónicos (por ej., policuaternio-1 [POLYQUAD® antimicrobiano])1

Mercuriales (por ej., tiomersal)2

Compuestos alcohólicos (por ej., clorobutanol)1,2

Ácido sórbico (por ej., sorbato de potasio)3

Amidinas (por ej., clorhexidina)4

1. Freeman DP, Kahook MY. Expert Rev Ophthalmol 2009. 4(1):59-64.2. Hong J, Bielory L. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9(5):447-53.3. Rahali Y, et al. Int J Cosmet Sci 2009;31(6):451-60.4. Kaur IP, et al. Cutan Ocul Toxicol 2009;28(3):93-103.

13

Genérico (nombre comercial) Fabricante Conservante

Betaxolol (Betoptic S Suspensión)1 Alcon Cloruro de benzalconio 0,01%

Bimatoprost (Lumigan 0,03%)2 Allergan Cloruro de benzalconio 0,005%

Bimatoprost (Lumigan 0,01%)3 Allergan Cloruro de benzalconio 0,02%

Brimonidina (Alphagan)1 Allergan Cloruro de benzalconio 0,005%

Brimonidina con Purite® (Alphagan* P)1 Allergan Complejo estabilizado de cloro y oxígeno 0,005%

Brinzolamida (AZOPT® Suspensión)1 Alcon Cloruro de benzalconio 0,01%

Brinzolamida/Timolol (AZARGA® Suspensión)4 Alcon Cloruro de benzalconio 0,01%

Dorzolamida (Trusopt)1 Merck & Co. Cloruro de benzalconio 0,0075%

Dorzolamida/Timolol (Cosopt)1 Merck & Co. Cloruro de benzalconio 0,0075%

Latanoprost (Xalatan)1 Pfizer Cloruro de benzalconio 0,02%

Levobunolol (Betagan)1 Allergan Cloruro de benzalconio 0,005%

Timolol (Timoptic)1 Merck & Co. Cloruro de benzalconio 0,01%

Timolol (Timoptic-XE)1 Merck & Co. Bromuro de benzododecinio 0,012%

Travoprost (TRAVATAN® Solución)5 Alcon Cloruro de benzalconio 0,015%

Travoprost (TRAVATAN Z® Solución)6 Alcon Sistema conservante SofZia® (contiene múltiples compuestos)*

Unoprostona (Rescula)1 Novartis Cloruro de benzalconio 0,015%

Conservantes utilizados habitualmente en medicamentos

hipotensores oculares

1. Noecker RJ. Review of Ophthalmology 2001.2. Lumigan (bimatoprost 0,3 mg/ml) Ficha técnica 2006.3. Lumigan (bimatoprost 0,1 mg/ml) Resumen de las C.P. 2010.

* Un sistema conservante exclusivo que contiene borato, sorbitol, propilenglicol y zinc4. AZARGA® Suspensión Resumen de las C.P. 2008.5. TRAVATAN® Solución Ficha técnica 2004.6. Travatan Z® Solución Ficha técnica 2007.

14

Resumen: Conservantes en preparados oftálmicos Los pacientes pueden recibir una variedad de

medicamentos tópicos para el tratamiento de la enfermedad ocular, incluido el glaucoma1,2

Casi todos los colirios hipotensores oculares contienen conservantes para minimizar el riesgo de:3

Contaminación microbiana Disminución de la potencia del fármaco

El tensioactivo catiónico BAK (0,004–0,02%) es el conservante más habitual en los colirios hipotensores 4

1. Freeman PD, Kahook MY. Expert Review of Ophthalmol 2009;4(1):59-64.2. Infeld DA, O'Shea JG. Postgrad Med J 1998;74(878):709-15.3. Noecker R. Adv Ther 2001;18(5):205-15.4. Baudouin C. Acta Ophthalmol 2008;86(7):716-26.

15

Efecto del BAK en la película lagrimal: estudios clínicos

• BAK aceleró por dos el tiempo de desecación de la película lagrimal, en comparación con el suero salino:1

1. Wilson WS, et al. Br J Ophthalmol 1975;59(11):667-9.2. Nuzzi R, et al. Int Ophthalmol 1998;22(1):31-5.

Saline (n=13 eyes) BAK (n=2 eyes)0

25

50

75

100

Tiem

po m

edio

de

dese

caci

ón (s

)

p = 0,001 vs. salino

• El uso prolongado de hipotensores oculares con BAK indujo cambios en la función lagrimal al reducir la secreción de la lágrima:2

P<0.05 vs other three groups

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Prue

ba d

e Sc

hirm

er (m

m)

16

Impacto de la terapia hipotensora ocular múltiple en la conjuntiva: estudios clínicos

1. Baudouin C, et al. Ophthalmol 1999;106(3):556-63.

Los efectos tóxicos y/o inmunoinflamatorios sobre la conjuntiva inducidos por los hipotensores oculares presenta correlación con el número y la duración de los medicamentos utilizados:1

Grupo de pacientes Número de pacientes ResultadosSin medicamentos 5 1 (20%) experimentó infiltración de

fibroblastosUn solo medicamento durante >1 año

30 19 (63%) infiltrados anómalos de células inflamatorias o fibroblastos

Múltiples medicamentos durante >1 año

26 24 (92%) infiltrados anómalos de células inflamatorias o fibroblastos

17

Las quejas de los pacientes y la lesión objetiva de la superficie ocular son más frecuentes en los pacientes tratados con hipotensores oculares que contienen conservantes:1

La ESO debida a los conservantes fue parcialmente reversible1

El cambio a un fármaco sin conservante redujo en 3–4 veces la frecuencia de todos los síntomas y signos objetivos (p < 0,001)

Discomfort or pain during instillation

At least 1 symptom of eye irritation*

Sign of conjunctival damage**

Sign of corneal damage***

0

10

20

30

40

50

60

70

80Preservative-containing drugPreservative-free drug

Síntomas clínicos y lesión objetiva

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

(%)

Correlación directa entre lesión ocular y síntomas clínicos

1. Levrat F, et al. J Fr Ophtalmol 1999;22(2):186-91.

p < 0,001p < 0,001 p < 0,001

p = 0,01

*Sensación de picor, escozor, cuerpo extraño o flujo de lágrimas;

**Enrojecimiento conjuntival o folículos conjuntivales;

***Queratitis superficial punteada

18

Resumen: Impacto de los conservantes en la superficie ocular La administración prolongada de hipotensores oculares tópicos con

conservantes, especialmente los que contienen BAK, se asocia con toxicidad ocular y cambios en la superficie ocular1,2

Estudios en animales y en humanos han puesto de manifiesto que el BAK (y/o los hipotensores oculares que contienen BAK) afectan la superficie ocular:

Existe correlación entre los síntomas de ESO y el número y la duración de los tratamientos utilizados3,4

1. Detry-Morel M. Bull Soc Belge Ophtalmol 2006(299):27-40.

2. Pisella PJ, et al. Br J Ophthalmol 2002;86(4):418-23.

Película lagrimal↓ Tiempo de desecación de la película lagrimal

↓ TBUT↓ Secreción lagrimal

Córnea↓ Grosor epitelial↑ Degeneración epitelial

↑ Permeabilidad epitelial

Conjuntiva↓ Producción de mucina↓ Integridad de la membrana

↑ Respuesta inflamatoria↑ Pérdida de células calicif.

↑ Detención del crecimiento celular

↑ Apoptosis

3. Baudouin C, et al. Ophthalmol 1999;106(3):556-63.4. Fechtner R, et al. Cornea 2010; In Press.

POLYQUAD® antimicrobiano es un sistema conservante alternativo

POLYQUAD® (cloruro de polidronio; policuaternio-1) es un conservante policatiónico antimicrobiano1-3

Este sistema conservante alternativo se utiliza desde mediados-finales de la década de 1980 en soluciones para lentes de contacto y en lágrimas artificiales2-4

POLYQUAD® antimicrobiano tiene propiedades moleculares y químicas exclusivas que lo diferencian del BAK5

POLYQUAD tiene grupos cargados positivamente (policatiónico) POLYQUAD® tiene un peso molecular elevado5

POLYQUAD® no contiene dominios hirófobos5

19

1. Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother 2003;51(5):1153-8.

2. Good RM, et al. J Assoc Off Anal Chem 1987;70(6):979-80.3. Gibbs DE, et al. CLAO J 1989;15(1):57-60.4. Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56.5. Datos archivados, Alcon Inc.

POLYQUAD® antimicrobiano es menos tóxico in vitro en las células del epitelio corneal que el BAK

Después de 24 horas de exposición, POLYQUAD® antimicrobiano (0,001%) no tuvo efectos sobre la citocinesis, la morfología ni la actividad mitósica de células del epitelio corneal humano cultivadas1

En cambio, la exposición a BAK (0,01%) causó:1

Retracción celular inmediata y detención de la citocinesis normal, del movimiento celular y de la actividad mitósica

Degeneración de las células epiteliales en 2 h

201. Tripathi BJ, Lens Eye Toxic Res 1992;9(3-4):361-75.

Las células corneales sanas muestran forma epitelioide y núcleos pequeños y ópticamente densos rodeados por citoplasma1

Las células expuestas a BAK (0,01%) durante 40 minutos muestran retracción, bandas citoplasmáticas prolongadas, separación de las células adyacentes, degeneración nuclear y vacuolización citoplasmática1

En conejos, una solución de lágrimas artificiales con POLYQUAD® antimicrobiano (0,001%) como conservante produjo significativamente menos daño en las células del epitelio corneal que las que contenían BAK (0,01%):1

POLYQUAD® antimicrobiano es menos perjudicial in vivo para la superficie ocular que el BAK

211. López Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56. ** p ≤ 0,05 vs. control

**

**

****

**

3 horas de exposición a soluciones que contienen BAK (BAK Nº1–4), POLYQUAD® antimicrobiano (POLYQUAD® Nº1) o control (ojo contralateral)

Control

BAK #1

Control

BAK #2

Control

BAK #3

Control

BAK #4

Control

POLYQUAD® #1

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Capt

ació

n de

car

boxi

fluor

esce

ína

(nm

oles

/gra

mo)

Resumen de hipotensores oculares con POLYQUAD® antimicrobiano y sin BAK

Los hipotensores oculares sin BAK podrían tener ventajas para los pacientes que reciben tratamiento crónico para el glaucoma1

El sistema conservante alternativo POLYQUAD® antimicrobiano proporciona desde hace 25 años un método eficaz de conservación para preparados oftálmicos en frascos multidosis2-5

POLYQUAD® difiere del BAK por su tamaño molecular y su fórmula química:6

La molécula de POLYQUAD® es mucho más larga que la de BAK y no tiene propiedades detergentes gracias a su ausencia de dominios hidrófobos

POLYQUAD® es menos perjudicial que el BAK para la superficie ocular4,7

Están en fase de desarrollo hipotensores oculares sin BAK que contienen 0,001% de POLYQUAD® como conservante

22

1. Henry JC, et al. Clin Ophthalmol 2008;2(3):613-21.2. Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother

2003;51(5):1153-8.3. Good RM, et al. J Assoc Off Anal Chem 1987;70(6):979-80.4. Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56.

5. Gibbs DE, et al. CLAO J 1989;15(1):57-60.6. Datos archivados, Alcon Inc.7. Labbe A, et al. J Ocul Pharmacol Ther 2006;22(4):267-

78.

Estudios clínicos con TRAVATAN® BAK FREE

Objetivo:1

Comparar la eficacia† y la seguridad de TRAVATAN® BAK FREE (travoprost 0,004% con POLYQUAD® antimicrobiano) y de la especialidad comercializada TRAVATAN® Solución (travoprost 0,004% con BAK), en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular

Detalles del estudio:1

Ensayo prospectivo, multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado

Realizado en 30 centros de EE.UU., Europa, Latinoamérica y Asia-Pacífico

231. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN® BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

† Para demostrar la no inferioridad con un margen del 95% del límite superior de confianza <1,5 mm Hg

TRAVATAN® BAK FREE y TRAVATAN® Solución produjeron reducciones de la PIO equivalentes

Las reducciones de la PIO media† respecto al valor basal fueron de 7,6–8,7 mm Hg con TRAVATAN® BAK FREE y de 7,7–9,2 mm Hg con TRAVATAN® Solución, lo que corresponde a reducciones del 31–33% y del 30–34%, respectivamente1

Ambas fórmulas también produjeron reducciones similares de la PIO a las 36 y 60 horas después de la administración

241. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN® BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

Mean IOP (± SE) at all visits and time points

† En todas las visitas y a todos los tiempos a lo largo del tratamiento

0

5

10

15

20

25

30

PIO

med

ia (

mm

H

g)

TRAVATAN® Solución

TRAVATAN® BAK FREE

9 :0011:00 16:00 9 :00 11:00 16:00 9:0011:0016:00 9 :00 9 :00

Basal Semana 6 Mes 3 Mes 3+ 1 día

Mes 3+ 2 días

Conclusiones del estudio clínico con TRAVATAN® BAK FREE TRAVATAN® BAK FREE tuvo una eficacia similar a TRAVATAN®

Solución1

TRAVATAN® BAK FREE proporcionó una reducción de la PIO media, control de la PIO (definido como PIO < 18 mm Hg) y duración del efecto hipotensor ocular similares a TRAVATAN® Solución

TRAVATAN® BAK FREE produjo reducciones de la PIO clínicamente relevantes1

TRAVATAN® BAK FREE es una opción terapéutica eficaz para el control de la PIO, a la vez que elimina la exposición al BAK1

251. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN® BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.