La Narcolessia

Giuseppe PlazziUniversity of Bologna

Narcolepsy phenotypeREM sleep dysfunction in Narcolepsy

A disease characterized by loss of clear boundaries between sleep & wake

Severe sleepiness, frequent unwanted transitions into sleep during wakefulness as well as frequent periods of awakenings during sleep

Patients with narcolepsy can quickly enter REM sleep at anytime of the day

Patients also experience REM sleep-like episodes intruding into wakefulness, such as loss of muscle tone while awake (cataplexy)

Sleep onset REM periods

• Excessive daytimesleepiness• Sleep onset REM periods• Automatic behaviors• Cataplexy• Sleep paralysis• Hypnagogichallucinations• Disturbed nocturnalsleep

Cataplexy: the pathognomonic symptom

• Excessive daytimesleepiness • Sleep onset REM periods • Automatic behaviors• Cataplexy• Sleep paralysis• Hypnagogic hallucinations• Disturbed nocturnal sleep

Hypocretin deficiency in sporadic, HLA positive, narcolepsy cases

Narcoleptic Control

f; fornix1 cm 1 cm

lateral hypothalamic

brain tissuemRNA in situ hybridizationCerebroSpinal Fluid

0

200

400

600

Control

(n=15)

Neurological

Controls

(n=19)

Narcolepsy

(n=38)

(pg/mL)

Adapted from Nishino et al. Ann Neurol 2001;50:381; Peyron et al. Nat Med 2000;6:991.

International Classification of Sleep Disorders 3°ed, 2014

Narcolepsy Type 1

•A) Excessive daytime sleepiness

•B)

1. Cataplexy & MSLT+ (SOREMPs)

and/or

2. CSF Hcrt-1 <110pg/ml

Narcolepsy Type 2

•A) Excessive daytime sleepiness

•B) Cataplexy absent

•C) MSLT + (SOREMPs)

•D) CSF Hcrt-1 >110pg/ml, or unknown

Diagnostic delay in NT1 children and burden of illness / sleepiness

Navelet (1975): ~ 50% of adult patients reported onset before age 15: sleepiness interfered with education (3 cases unable to read/write), but narcolepsy was not diagnosed.

Sleepiness is an obscure symptom in the differential diagnosis of pediatric problems, overlooked, unrecognized, may be masked by/associated with: inattentiveness, poor learning, hyperactivity, irritability, fear of going to bed, social isolation, mental retardation.

0

100

200

300

400

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74

Age

Nu

mb

er

Onset

Diagnosis

Epidemiology:rare disease in Europe and US

underdiagnosedlong time to diagnosis

• generalized hypotonia and prominent facial involvement (“cataplectic facies”)

• abnormal neurologicalexamination: fluctuatinghypotonia, ptosis, wide based gait(ataxia)

• cataplexy can be spontaneous(acute onset movement disorder): while walking or eating

• cataplexy can go unrecognized, though easilyelicited by funny videos

74%

17,00%

36%

0,015%0%

10%20%30%40%50%60%70%80%

Overweight and Obesity

Precocious Puberty

NC

General Italian Population

Plazzi G, et al. Neurology 2006. Narcolepsy-cataplexy associated with precocius puberty.

Poli F, et al. SLEEP 2013. High prevalence of precocious puberty and

obesity in childhood narcolepsy.

Ponziani V, et al. JCSM 2016. Growing up with type 1 narcolepsy: its anthropometric and endocrine features.

BMI z scores:T0 disease onset

T-1, T-2 pre-morbid

NT1 does not impact growth

Narcolepsy confirmed by diagnostic procedures at the Bologna Sleep Center (1983-2017)

startingawarenesscampaigns

red-flagscampaign

Red Flags per il sospetto diagnostico della narcolessia pediatrica

position paper di un panel nazionale multidisciplinare

21.744

Persone con narcolessiaATTESE IN ITALIA

Prevalenza Narcolessia36 / 100,000(Longstreth 2007)

*Persone con narcolessiacensite (al 2014) nel Registro Nazionale Malattie Rare ISS

*

*Ritardo diagnostico medio nei pazienti con narcolessia in Europa

*

Thorpy and Hiller 2017

PROMOTORE COMITATO SCIENTIFICO TECNICO

Società Italiana di Medicina Generale (SIMG)Società Italiana di Neurologia (SIN)Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza (SIMPIA)Società Italiana Neurologia Pediatrica (SINP)Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale (SIPPS)Società Italiana di Pediatria (SIP)

SOCIETA’ SCIENTIFICHE

TARGET

PROMOTORE Icilio Ceretelli AIN, rappresentante pazienti

COMITATOSCIENTIFICO /TECNICO

Giuseppe Plazzi Associazione Italiana Medicina del SonnoRaffaele Ferri Associazione Italiana Medicina del SonnoLuigi Ferini Strambi Associazione Italiana Medicina del SonnoDomenica Taruscio Direttore Centro Nazionale Malattie Rare, ISSClaudio Carta Centro Nazionale Malattie Rare, ISS

Elena Antelmi Esperto sonno, Bologna

Francesca Ingravallo Medicina legale, Bologna

Giovanni Pieroni Direzione operativa, Bologna

Fabio Pizza Esperto sonno, BolognaLuca Vignatelli Metodologo, Bologna

SOCIETA’SCIENTIFICHETARGET

Maurizio Bellini Società Italiana di Medicina Generale (SIMG)Pietro Cortelli Società Italiana di Neurologia (SIN)Renzo Guerrini Società italiana di neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza (SIMPIA)Valentina Marchiani Società Italiana Neurologia Pediatrica (SINP)Carmen Verga Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale (SIPPS)Elisabetta Verillo Società Italiana di Pediatria (SIP)

Obbiettivi

• Red Flags (campanelli d’allarme) per generare il sospetto dagnostico di narcolessia in persone in età pediatrica e adulta

– quadri clinici paradigmatici

– puntualizzazione dei differenti tipi di esordio

• Contesti: pediatria territoriale, medicina generale, neuropsichiatriainfantile, neurologia pediatrica, neurologia generale

• Analisi qualitativa barriere e fattori di facilitazione al sospetto tempestivo della patologia

• Strategie per la diffusione delle Red Flags e il superamento delle barriere diagnostiche

Procedure

SUGGERIMENTIDIFFUSIONE RED FLAGS E SUPERAMENTO BARRIERE

REDAZIONE RED FLAGS

FASE CONOSCITIVA

Definizione quadri clinici paradigmatici Analisi barriere e facilitazioni alla diagnosi

ANALISI DELLE BARRIERESondaggio

- Pazienti e genitori

- Medici delegati delle società scientifiche coinvolte

Risultati

- 3/4 dei pazienti ritengono vi sia un limite di conoscenza della patologia

- Anche i medici ritengono vi sia un limite di conoscenza della patologia

riguardo i sintomi d’esordio (meno in caso di condizione conclamata)

non indagati i sintomi differenti dagli addormentamenti improvvisi e sonnolenza diurna

RED FLAGS PER SOSPETTARE LA NARCOLESSIANEL PAZIENTE PEDIATRICO

Sospettare la narcolessia nel(la) bambino/a che giunga a visita per il manifestarsi di …

1

… eccessiva sonnolenzadiurna e/o cataplessia

In questo caso inviare ad indagine presso centro

specializzato in medicina del sonno

3… segni di pubertàprecoce o incrementoponderale fino alla comparsa di obesità

2… sintomi atipici nel

sonno(allucinazioni, paralisi

del sonno, sonnonotturno disturbato)

In questi caso indagare l’eventuale presenza di eccessivasonnolenza diurna o cataplessia (RF 1), anche se non

spontaneamente riportate.Nel caso uno di questi sintomi sia sospettato, inviare ad

indagine presso centro specializzato in medicina del sonno

RED FLAG 1 - eccessiva sonnolenza diurna

Nel paziente pediatrico l‘eccessiva sonnolenza diurna può manifestarsi in uno dei seguenti modi

• … addormentamenti improvvisi, in situazioni inusuali-non monotone, spesso di breve durata, coneffetto ristoratore e accompagnati da sogni vividi

• ... modificazione (acuta o progressiva) del ritmo sonno veglia con la tendenza a prolungare le ore totalidi sonno notturno, spesso con aumento del numero dei risvegli, oppure con la ripresa dell’abitudine a fare il pisolino pomeridiano (in genere dopo i 5-6 anni di età) o la tendenza ad andare a letto prima alla sera o a svegliarsi più tardi e con più difficoltà al mattino.

• … comparsa durante la giornata di iperattività, disattenzione, irritabilità e comportamenti automatici(tali sintomi sono particolarmente osservabili a scuola, ad esempio scrivere con una grafia grossolana, o con parole improprie fino alla completa interruzione della scrittura).

Ricorda: nei bambini talvolta la narcolessia viene confusa con privazione cronica di sonno, disagio psicologico,crisi epilettiche, eventi infettivi. Pertanto nel caso si sospettasse una di queste condizioni considerare anche la narcolessia tra le diagnosi differenziali.

Evidenzecriteri diagnostici internazionali, una evidence-based clinical summary, tre revisioni, uno studio di coorte, uno studio trasversale di incidenza, un case report.

ATTACCO DI SONNO

RED FLAG 1 - cataplessia

Nel paziente pediatrico la cataplessia può manifestarsi in uno dei seguenti modi

• … episodi di perdita di tono muscolare in assenza di perdita di coscienza, scatenati da emozioni, solitamente brevi (secondi-minuti). La perdita di tono può essere parziale (ptosi palpebrale, spianamento della rima buccale, ptosi della bocca, caduta del capo, modificazione improvvisa e transitoria dell'eloquio, con abbassamento del tono della voce e parolaabburrattata, come da ubriaco) e/o generalizzata (caduta a terra)

• … facies ipotonica con tendenza subcontinua e fluttuante in intensità ad avere la mandibola semi-aperta, la linguaprotrusa, gli occhi semichiusi. La facies ipotonica può essere un fenomeno subcontinuo con esacerbazioniintermittenti, correlate o meno alle emozioni o alle attività della vita quotidiana (mangiare, giocare, fare un compito cherichiede un coinvolgimento emotivo quale un video-game).

• … aspetto generale ipotonico, che può essere diffuso al capo-collo (con episodi di caduta/iperestensione del capo), altronco (con episodi di flessione del tronco) o a tutto il corpo e gli arti inferiori dando l’impressione di una marciainstabile, che a tratti può simulare una marca atassica

• … movimenti attivi intermittenti, che possono o coinvolgere il volto (smorfie facciali, discinesie peribuccali, tics), o parti del corpo (movimenti simil-coreici, stereotipie con arti superiori o anche del tronco).

Evidenzecriteri diagnostici internazionali, una evidence-based clinical summary, una revisione, uno studio di coorte, due serie di casi, due case reports.

Ricorda: tale presentazione entrerà dunque in diagnosi differenziale con malattie neuromuscolari o disturbi del movimento ipercinetici, e tuttavia la presenza di fluttuazioni (non esercizio-indotte) e l’eventuale associazione con eccessiva sonnolenza diurna potranno fungere da supporto anamnestico.

FACIES CATAPLETTICA

CATAPLESSIA PARZIALE

CATAPLESSIA GENERAIZZATA

FACIES CATAPLETTICA E DISTURBO DEL CAMMINO

RED FLAG 2 - sintomi atipici del sonno

Nel paziente pediatrico i sintomi atipici del sonno possono manifestarsi come

• Fenomeni di allucinazioni multimodali (per lo più visive), illusioni percettive, ipnagogiche(all‘addormentamento) o ipnopompiche (al risveglio)

• Sogni vividi, molto spesso a contenuto terrifico

• Paralisi del sonno, cioè risvegli con l’angosciante sensazione di non riuscire a muoversi (fino ad 1-2 minuti di durata), associata o meno ad allucinazioni/illusioni.

• Sonno notturno molto disturbato, con la tendenza ad agitarsi molto nel sonno e/o presenza di disturbo del comportamento in sonno REM (RBD) e cioè la presenza durante il sonno di comportamenti motori congrui con il contenuto del sogno (il paziente mima il sogno che sta esperendo e al risveglio spesso racconta/ricorda un sogno vivido).

Evidenzecriteri diagnostici internazionali, una evidence-based clinical summary, due revisioni, quattro serie di casi

Ricorda: quando la malattia è conclamata, questi sintomi saranno associati alla ipersonnia o alla cataplessia. Tuttavia, per quanto raro, può accadere che tali sintomi siano il sintomo di esordio. In tal caso, possono esseredifficili da indagare per la difficoltà da parte del bambino nel riconoscere e dunque nel raccontare tali sintomi(per scarsa consapevolezza o senso di vergogna).

RED FLAG 3 –pubertà precoce o incremento ponderale

Nel paziente pediatrico la narcolessia può manifestarsi all’esordio anche con segni endocrinologici quali la pubertà precoce o l‘incremento ponderale improvviso e rapido fino alla comparsa di obesità. Quindi il bambino che manifesti tali quadri potrebbe avere la narcolessia e, pertanto, sarà opportuno indagare l’eventuale presenza dei sintomi segnalati nelle Red Flags 1 e 2.

Evidenzecriteri diagnostici internazionali, una evidence-based clinical summary, una revisione, uno studio di coorte con controlli, uno studio di coorte retrospettivo, uno studio trasversale con controlli, una serie di casi.

Olga, 4.5 yo

At diagnosis After 5 months of treatment