Slayt 1Küçük Hücrel DII Akcer Kanser (KHDAK) hastalarInda SURVVN gen polmorfzmnn aratIrIlmasI
1Aynac E., 2Cokunpnar E., 2Eren A., 1Kum O., 2Oltulu Müteri Y., 2Akkaya N., 3Turna A., 1Aynac A., 2Yaylm ., 1Yldz P.
1.Yedikule Göüs Hastalklar ve Göüs Cerrahisi Eitim Aratrma Hastanesi, stanbul
2.stanbul Üniversitesi, DETAE Moleküler Tp AD, stanbul
3.stanbul Üniversitesi, Cerrahpaa Tp Fakültesi, Göüs cerrahisi BD, stanbul
GR
Programlanm hücre ölümü olarak bilinen apoptosis önemli bir hücre büyüme kontrol mekanizmasdr.
Survivin (BIRC5 olarakta bilinir) apoptozisi düzenleyen önemli bir protein ailesi olan apoptozis proteinlerinin inhibitörü (IAPs) olarak ilk bulunan inhibitörlerden biridir.
Ekspresyonu özellikle kanser hücrelerinde gerçekleir.
Çok çeitli kanser türlerinde polimorfizmi incelenmi olan survivinin en yaygn polimorfizminin genin promotör bölgesindeki -31 G>C deiiklii olduu çeitli yaynlarda bildirilmitir.
Survivin hücre döngüsünde G2/M faznda bol miktarda eksprese olur ve G1 faznda hzl regülasyon sergiler.
Bu durum transkripsiyonel basamakta kontrol edilir ve hücre döngüsüne bal elementler (CDE) ve hücre döngüsü homoloji bölgeleri (CHR) survivin promotörünün proksimal bölgesinde lokalize olur.
Çeitli tek-nükleotit polimorfizmleri survivin gen bölgesi promotöründe tespit edilmitir ve bunlardan biri CDE/CHR resöptör balayc bölgede (-31 G/C) lokalizedir.
E2F de, G1/S geçii ve S evresine giri için gerekli siklin A, E ve CDK1, myb, dihidrofolat redüktaz, timidin kinaz gibi genlerin ifade edilmesini salar. E2F, dier döngü düzenleyicileri gibi DNA sentezi, DNA onarm ve apoptozis olaylarnda rol oynamakta ve baz tümörlerde allele bal ifade edilme düzensizliklerine neden olabilmektedir. Hücre döngüsünün dier önemli bir düzenleyicisi, tümör basklayan p53 genidir. DNA hasarna yant olarak p53 gen ürünü aktive olur, hücre döngüsü durur.
3
Survivin geninin promotör bölgesindeki bu mutasyon sonucu hücre döngüsünden bamsz olarak genin transkripsiyonu ve bunun sonucunda da ar ekspresyonu görülür.
Survivin genellikle embriyonik dokularda expresse edilir ve görülen homozigot mutasyonlarn erken embriyonik dönemde ölümle sonuçlanmas bu gen ailesinin
hücre geliimi
Differential regulation of survivin expression in cell-cycle-dependent and -independent pathways
 Transcriptional and post-transcriptional mechanisms that control survivin expression involve CDE/CHR (cell-cycle-dependent element/cell-cycle gene homology region) G1 repressor elements in the survivin promoter and increased protein stability by phosphorylation on Thr34, respectively. b | Cell-cycle-independent mechanisms that influence survivin expression levels have been shown to involve response to haematopoietic and vascular remodelling cytokines, STAT3-dependent signal transduction and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) activity. ANG1, angiopoietin 1; IL-11, interleukin-11; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3.
5
-31 G/C mutasyonunun sadece servikal kanserli hastalarda çalld ve genin promotör bölgesindeki bu polimorfizmin dier kanser türlerinde de rol oynayabilecei düünüldüü halde çok fazla çalma yaplmad bildirilmektedir.
Role of survivin in the execution of apoptosis
Role of survivin in the execution of apoptosis. Interference of survivin with the activated caspases was depicted. Survivin gene is negatively regulated by p53 tumor suppressor protein. Steady-state of survivin protein is controlled by phosphorylation.
7
Mitozda düzenleyici rol oynad da çeitli yaynlarda bildirilmi olan survivin geni:
17q25 kromozomal bölgesinde lokalize
SURVVN GEN YAPISI
Bu çalmada Türk toplumunda Survivin gen polimorfizmi ile KHDAK arasnda, hastaln geliimi ile ilgili olas ilikilerin aratrlmas amaçlanmtr.
Materyal - Metod
PCR
RFLP
BULGULAR
Survivin 644 T/C genotip dalmlar hasta ve kontrol gruplar arasnda istatistiksel olarak anlaml ekilde farkl olarak tespit edilmitir (p:0,031 2:6,9).
Survivin 31G/C GC genotipli bireylerin kontrol grubunda (%37,7) hasta grubuna (%18,5) göre anlaml olarak yükseldii ve yaklak 2 kat koruyuculuk salad gözlenmitir (p:0,009 , 2:6,87; OR: 0,503 %95CI: 0,305-0,831).
Survivin 644 T/C TT genotipli bireylerin kontrol grubunda (%59,2) hasta grubuna (%40,4) göre anlaml olarak yükseldii ve yaklak 2,13 katlk koruyuculuk salad gözlenmitir (p:0,022 , 2:5,22; OR: 0,468 %95CI: 0,242-0,904).
Genotipler ve Allel Dalmlar
TARTIMA
Birçok klinik çalmada survivin geninin çok sayda kanser türünde overexpresse olduu bilinmektedir.
Bu durum survivin genindeki anormal expresyonun transkripsiyonal deregülasyona sebep olduunun açk bir göstergesidir.
TARTIMA
Jang ve ark. Tarafndan yaplan çalmada -31 G allelinin -31 C alleline göre önemli derecede düük transkripsiyonel aktiveye sahip olduu ve bu durumun -31G/C polimorfizminden etkilenerek ortaya çkt ve buna bal olarak -31G/C polimorfizminin akcier kanserine yatknlkta önemli bir rolü olduu belirtilmektedir. (Jang JS, Kim KM, Kang KH et al (2008) Polymorphisms in the survivin gene and the risk of lung cancer. Lung Cancer 60:31–39)
Bizim çalmamzda da Jang ve ark. almasn destekler niteliktedir.
Xu ve ark. Kanser hücre hatlar ile yapm olduklar bir çalmada survivin gen expresyon düzeyindeki artn -31G/C polimorfizmi ile ilikili olduunu ve bu artn hem mRNA düzeyinde ve hem de protein düzeyinde meydana geldiini bildirmilerdir. (Xu Y, Fang F, Ludewig G et al (2004) A mutation found in the promoter region of the human survivin gene is correlated to overexpression of survivin in cancer cells. DNA Cell Biol 23:527–537 )
TARTIMA
Chen ve ark. mide kanserli hastalarda yaptklar bir çalmada survivin geni expresyon düzeyinde art tespit etmelerine ramen -31G/C genotipinde önemli bir farkllk olmadn bildirmilerdir. (Cheng ZJ, Hu LH, Huang SJ (2008) Correlation of -31G/C polymorphisms of surviving promoter to tumorigenesis of gastric carcinoma. Ai Zheng 27:258–263)
TARTIMA
Çalmamzn sonuçlarna göre survivin geni promotöründeki CDE/CHR repressör balanma bölgesinde lokalize -31G/C polimorfizminin varlnda CDE/CHR represörünün ba yapsnda meydana gelen modifikasyonunun özellikle akcier kanserine yatknlkta önemli bir etken olduu söylenebilir.
TEEKKÜRLER
TEEKKÜRLER